引用本文： 段婷, 黃子星, 宋彬. 磁共振評價肝細胞癌微血管侵犯的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(7): 880-884. doi: 10.7507/1007-9424.201706024 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最高發的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤發病率第 6 位，死亡率高居第 2 位[1]。根治性切除是目前 HCC 的首選治療方案，但早期復發（1 年內復發）仍是影響患者預后的重要因素。 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下于微靜脈內有成團的癌細胞且周圍有明確的內皮細胞環繞，MVI 多見于癌旁肝組織內的門靜脈小分支，這與門靜脈為 HCC 主要的出瘤血管有關[2-4]。 MVI 與 HCC 的復發及患者的長期生存率密切相關，Lee 等[5]的研究表明，無 MVI 患者的術后 1、2 及 3 年生存率及無瘤生存率均高于有 MVI 的患者。Sumie 等通過對無 MVI、輕度 MVI（1～5 個）和重度 MVI（>5 個）的不同組的分析表明，MVI 程度越高，患者的生存時間及復發時間越短[6]。因此，術前評估 MVI 程度非常重要。CT 與超聲已經廣泛應用于 HCC 的 MVI 研究[7-10]，然而 MRI 尚未廣泛應用于評價 HCC 的 MVI，在已有的研究中，采用的 MRI 序列也各有不同。現就 MRI 評價 HCC 的 MVI 的研究進展作一綜述，以便更深入地研究。
1 用于評估 MVI 的 MRI 圖像技術
現有的研究中評估 MVI 的基于 MRI 的圖像技術及其優勢和局限性見表 1。
表1
用于評估 MVI 的基于 MRI 的圖像技術
1.1 形態學特征
多種磁共振序列都能顯示 HCC 的形態學特征，例如直徑、結節類型、腫瘤邊緣等。
1.1.1 腫瘤直徑 HCC 直徑越大，微血管侵犯和肝外轉移的可能性越高，患者預后越差[11]。Pomfret 等[12]認為，HCC 直徑小于 3 cm，微血管侵犯的可能性極低；而 Kim 等[13]報道，腫瘤直徑大于 3 cm 時，微血管侵犯發生率顯著增高。
1.1.2 結節類型 日本 HCC 研究組[14]把 HCC 的結節類型分為單結節型、單結節伴結外突出型、多結節融合型、邊界不清浸潤型。有研究表明，HCC 局部結外型和多結節融合型是 MVI 的重要預測因素，相對于單結節光滑型，這兩種類型 MVI 的發生率更高[15-16]，并且 HCC 局部突出的地方，多為發生 MVI 的地方[17]。徐萍等[18]的研究結果表明，邊界越不清楚、越呈結節樣突起的 HCC，越容易出現 MVI。
1.1.3 腫瘤邊緣 將直徑小于 2 cm 的 HCC 分為邊界模糊型（也稱為早期 HCC）、邊界清晰型（也稱為小且進展的 HCC）[19]。研究[20-22]證明，邊界模糊型 HCC 分化相對良好，腫瘤生長較少侵犯周圍血管壁，而邊界清晰型 HCC 更容易侵犯微血管、發生轉移。
1.2 紋理特征
紋理分析是使用數學方法分析磁共振圖像的灰度值及其分布，從而量化組織的異質性。目前已有多個研究[23-27]將其應用于肝臟纖維化和肝臟結節性病變的診斷與鑒別診斷以及肝臟腫瘤的惡性程度的預測。 Huang 等[28]通過研究表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）和動態增強門靜脈期圖像（portal venous phase，PVP）的紋理特征，結果顯示，ADC 圖的均值及第 1%、第 10% 和第 50% 參數值與 PVP 的均值、方差和第 1%、第 10%、第 50% 以及第 90% 參數值在有無 MVI 組比較其差異均有統計學意義，其中 PVP 的第 1% 參數值在預測 MVI 時具有非常高的準確性。然而目前 MRI 的紋理分析在 HCC 方面的研究較少，還需要進一步的研究來證實其可靠性。
1.3 彌散加權 MRI（diffusion weighted imaging，DWI）
DWI 提供了組織的水分子布朗運動的情況。很多惡性腫瘤都表現出彌散受限，ADC 值升高[29]。有研究[30-31]表明，DWI 序列能夠顯著提高 HCC 的檢測率。雖然目前各種彌散加權序列的 b 值尚未標準化，無法得出一個確切的界值來診斷 MVI，但是 DWI 序列在 MVI 的診斷方面有廣泛的應用前景。多個研究[32-34]表明，DWI 及 ADC 值在預測 MVI 方面有較高的準確性。Suh 等[35]的研究表明，ADC 值是 MVI 的獨立預測因素，將 1.11×10–3 mm2/s 作為界值診斷 MVI 時的靈敏度為 93.5%，特異度為 72.2%。晏耀文等[36]的研究結論與此相似，認為將 1.33×10–3 mm2/s 作為界值判斷 HCC 存在 MVI 的敏感度為 75.0%，特異度為 68.2%。而 Yang 等[37]從 DWI 與 T2 圖像的不匹配方面進行研究，證明 DWI 與 T2 的不匹配，是 HCC 發生 MVI 的一個獨立預測因素。
1.4 動態增強 MRI
肝臟動態增強 MRI 能夠評價 HCC 的血供情況，HCC 的典型強化特點是“快進快出”[38]。HCC 及腫瘤周圍的動態增強特點有助于判斷腫瘤的 MVI 情況（圖 1 及圖 2）。徐萍等[18]通過研究 HCC 邊緣的強化特點，得出瘤周強化是預測 MVI 的獨立因素，有瘤周強化組的 MVI 發生率明顯高于無瘤周強化組。Ahn 等[39]的研究也得出了類似的結論。該結論的理論基礎是當 HCC 侵犯周圍的微小血管時，腫瘤周圍肝實質的局部血流動力學情況發生了改變，門靜脈血流減少、動脈血供相應增加，導致腫瘤周圍肝實質動脈期出現異常強化[40]。Witjes 等[41]研究了 HCC 動態增強磁共振門靜脈期廓清的情況，表明門靜脈期廓清程度與 HCC 的 MVI 情況有顯著相關性。Shirabe 等[42]引入“門靜脈期灌注缺損面積比（portal perfusion defect area ratio, PPDAR）”的概念，證明當 PPDAR 大于 1.6 時，PPDAR 是預測 MVI 的一個獨立因素。
圖1
示 50 歲女性患者的平掃及增強 MIR 掃描和腫瘤組織免疫組化染色結果。 a：示平掃，HCC呈 T1 低信號影；b：示增強掃描，HCC 周圍見環狀強化影；c：CD31 染色示腫瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
圖2
示 63 歲男性患者的平掃及增強 MRI 掃描及腫瘤組織免疫組化染色結果。 a：示平掃，HCC 呈 T1 低信號影；b：示增強掃描，未見瘤周強化影；c：CD31 染色未見腫瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
1.5 脂肪半定量/定量
有研究[43-44]已表明，肝癌的發生與脂肪變之間有一定相關性。HCC 中的脂肪變化與缺血有關，可能是由于正常血液供應減少，鑒于 HCC 的侵襲性隨著腫瘤血管分布的增加而增加，腫瘤內脂肪增加表明 HCC 的侵襲性減低[45]。 Min 等[46]通過研究化學位移成像在 HCC 中的應用，得出瘤內出現脂肪的 HCC 發生 MVI 的可能性小于瘤內不含脂肪的 HCC。Witjes 等[41]的結果也顯示出此趨勢，但是有無脂肪組的 MVI 發生率尚無統計學差異。然而，通過 MRI 測定 HCC 瘤內脂肪來預測 MVI 的研究目前較少，需要更多的研究來證實其可靠性。
1.6 肝細胞功能成像
Gd-EOB-DTPA 增強 MRI 檢查可以采集肝膽期圖像，評估肝細胞功能。在肝膽期，正常肝功能的實質因攝取對比劑而表現為高信號，肝功能降低或肝細胞數量減少的區域表現為低信號[47-48]。Kim 等[49]的研究表明，Gd-EOB-DTPA 增強 MRI 肝膽期高信號的 HCC 的 MVI 發生率顯著低于 HBP 低信號的 HCC。然而 Min 等[46]的研究不支持此觀點，他認為 HCC 在肝膽期的低信號是由于腫瘤內正常肝細胞的數量和腫瘤內脂肪含量共同影響的。如前文所述，腫瘤內脂肪含量增加，發生 MVI 的可能性減低，但是瘤內脂肪含量增加會導致肝膽期信號減低。更多的研究關注了肝膽期瘤周低信號影。Kim 等[13]認為，肝膽期瘤周低信號影預測 MVI 有很高的特異性，但是敏感度不高。徐萍等[18]的研究也表明，瘤周低信號是預測 MVI 的危險因素，具備瘤周低信號的 HCC 更傾向發生 MVI。原因是當 HCC 侵犯周圍的微小血管時，門靜脈血流減少，動脈血供增加但尚不足以代償時，局部肝細胞功能將會受損，細胞膜上專門負責轉運 Gd-EOB-DTPA 的有機陰離子轉運多肽 8（organic anion transporting polypeptide 8，OATPs）和多耐藥相關蛋白（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）功能受損，使局部肝組織在肝膽期特異性攝取 Gd-EOB-DTPA 減少，MRI 表現為瘤周低信號[50-51]。Ariizumi 等[52]的研究則表明，HCC 肝膽期腫瘤邊緣不光滑是預測 MVI 的一個指標。
2 多參數綜合評價
除單個序列或特征外，有研究采用綜合多個特征來預測 MVI。 Lei 等[53]將腫瘤直徑、是否為多結節、包膜是否不完整、甲胎蛋白是否大于 20 μg/L、血小板計數是否小于 100×109/L、HBV 病毒載量是否大于 104 U/mL 和動態增強中是否有典型的強化模式 7 個因素納入列線圖分析，陽性和陰性預測值分別達到 57.9% 和 83.2%，認為諾莫圖得分大于 200 的患者具有更高的 MVI 風險。 Zhao 等[54]則將甲胎蛋白大于 400 μg/L、血清 γ-谷氨酰轉移酶大于 130 U/L、腫瘤直徑大于 8 cm、病灶數大于 3 等因素納入評分系統，證明該評分系統能夠準確預測 MVI。
綜上所述，MVI 作為 HCC 侵襲性的特征之一，與患者的預后密切相關，術前評估 HCC 的 MVI 的狀態對于治療方式的選擇有指導意義。判斷 MVI 的金標準是病理檢查，術前行穿刺活檢的準確性低，而且存在針道轉移風險。MRI 作為影像學檢查的一部分，除了能夠對 HCC 的大小、形態、毗鄰、血管侵犯、淋巴結轉移、肝內及肝外轉移情況等進行評價以外，還能通過各種特征預測 MVI。單個影像學特征會受多個因素影響，其準確性、敏感性和特異性也均存在各自的不足；將多個指標綜合起來建立評分系統可能解決上述不足而精準地預測 MVI。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最高發的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤發病率第 6 位，死亡率高居第 2 位[1]。根治性切除是目前 HCC 的首選治療方案，但早期復發（1 年內復發）仍是影響患者預后的重要因素。 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下于微靜脈內有成團的癌細胞且周圍有明確的內皮細胞環繞，MVI 多見于癌旁肝組織內的門靜脈小分支，這與門靜脈為 HCC 主要的出瘤血管有關[2-4]。 MVI 與 HCC 的復發及患者的長期生存率密切相關，Lee 等[5]的研究表明，無 MVI 患者的術后 1、2 及 3 年生存率及無瘤生存率均高于有 MVI 的患者。Sumie 等通過對無 MVI、輕度 MVI（1～5 個）和重度 MVI（>5 個）的不同組的分析表明，MVI 程度越高，患者的生存時間及復發時間越短[6]。因此，術前評估 MVI 程度非常重要。CT 與超聲已經廣泛應用于 HCC 的 MVI 研究[7-10]，然而 MRI 尚未廣泛應用于評價 HCC 的 MVI，在已有的研究中，采用的 MRI 序列也各有不同。現就 MRI 評價 HCC 的 MVI 的研究進展作一綜述，以便更深入地研究。
1 用于評估 MVI 的 MRI 圖像技術
現有的研究中評估 MVI 的基于 MRI 的圖像技術及其優勢和局限性見表 1。
表1
用于評估 MVI 的基于 MRI 的圖像技術
1.1 形態學特征
多種磁共振序列都能顯示 HCC 的形態學特征，例如直徑、結節類型、腫瘤邊緣等。
1.1.1 腫瘤直徑 HCC 直徑越大，微血管侵犯和肝外轉移的可能性越高，患者預后越差[11]。Pomfret 等[12]認為，HCC 直徑小于 3 cm，微血管侵犯的可能性極低；而 Kim 等[13]報道，腫瘤直徑大于 3 cm 時，微血管侵犯發生率顯著增高。
1.1.2 結節類型 日本 HCC 研究組[14]把 HCC 的結節類型分為單結節型、單結節伴結外突出型、多結節融合型、邊界不清浸潤型。有研究表明，HCC 局部結外型和多結節融合型是 MVI 的重要預測因素，相對于單結節光滑型，這兩種類型 MVI 的發生率更高[15-16]，并且 HCC 局部突出的地方，多為發生 MVI 的地方[17]。徐萍等[18]的研究結果表明，邊界越不清楚、越呈結節樣突起的 HCC，越容易出現 MVI。
1.1.3 腫瘤邊緣 將直徑小于 2 cm 的 HCC 分為邊界模糊型（也稱為早期 HCC）、邊界清晰型（也稱為小且進展的 HCC）[19]。研究[20-22]證明，邊界模糊型 HCC 分化相對良好，腫瘤生長較少侵犯周圍血管壁，而邊界清晰型 HCC 更容易侵犯微血管、發生轉移。
1.2 紋理特征
紋理分析是使用數學方法分析磁共振圖像的灰度值及其分布，從而量化組織的異質性。目前已有多個研究[23-27]將其應用于肝臟纖維化和肝臟結節性病變的診斷與鑒別診斷以及肝臟腫瘤的惡性程度的預測。 Huang 等[28]通過研究表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）和動態增強門靜脈期圖像（portal venous phase，PVP）的紋理特征，結果顯示，ADC 圖的均值及第 1%、第 10% 和第 50% 參數值與 PVP 的均值、方差和第 1%、第 10%、第 50% 以及第 90% 參數值在有無 MVI 組比較其差異均有統計學意義，其中 PVP 的第 1% 參數值在預測 MVI 時具有非常高的準確性。然而目前 MRI 的紋理分析在 HCC 方面的研究較少，還需要進一步的研究來證實其可靠性。
1.3 彌散加權 MRI（diffusion weighted imaging，DWI）
DWI 提供了組織的水分子布朗運動的情況。很多惡性腫瘤都表現出彌散受限，ADC 值升高[29]。有研究[30-31]表明，DWI 序列能夠顯著提高 HCC 的檢測率。雖然目前各種彌散加權序列的 b 值尚未標準化，無法得出一個確切的界值來診斷 MVI，但是 DWI 序列在 MVI 的診斷方面有廣泛的應用前景。多個研究[32-34]表明，DWI 及 ADC 值在預測 MVI 方面有較高的準確性。Suh 等[35]的研究表明，ADC 值是 MVI 的獨立預測因素，將 1.11×10–3 mm2/s 作為界值診斷 MVI 時的靈敏度為 93.5%，特異度為 72.2%。晏耀文等[36]的研究結論與此相似，認為將 1.33×10–3 mm2/s 作為界值判斷 HCC 存在 MVI 的敏感度為 75.0%，特異度為 68.2%。而 Yang 等[37]從 DWI 與 T2 圖像的不匹配方面進行研究，證明 DWI 與 T2 的不匹配，是 HCC 發生 MVI 的一個獨立預測因素。
1.4 動態增強 MRI
肝臟動態增強 MRI 能夠評價 HCC 的血供情況，HCC 的典型強化特點是“快進快出”[38]。HCC 及腫瘤周圍的動態增強特點有助于判斷腫瘤的 MVI 情況（圖 1 及圖 2）。徐萍等[18]通過研究 HCC 邊緣的強化特點，得出瘤周強化是預測 MVI 的獨立因素，有瘤周強化組的 MVI 發生率明顯高于無瘤周強化組。Ahn 等[39]的研究也得出了類似的結論。該結論的理論基礎是當 HCC 侵犯周圍的微小血管時，腫瘤周圍肝實質的局部血流動力學情況發生了改變，門靜脈血流減少、動脈血供相應增加，導致腫瘤周圍肝實質動脈期出現異常強化[40]。Witjes 等[41]研究了 HCC 動態增強磁共振門靜脈期廓清的情況，表明門靜脈期廓清程度與 HCC 的 MVI 情況有顯著相關性。Shirabe 等[42]引入“門靜脈期灌注缺損面積比（portal perfusion defect area ratio, PPDAR）”的概念，證明當 PPDAR 大于 1.6 時，PPDAR 是預測 MVI 的一個獨立因素。
圖1
示 50 歲女性患者的平掃及增強 MIR 掃描和腫瘤組織免疫組化染色結果。 a：示平掃，HCC呈 T1 低信號影；b：示增強掃描，HCC 周圍見環狀強化影；c：CD31 染色示腫瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
圖2
示 63 歲男性患者的平掃及增強 MRI 掃描及腫瘤組織免疫組化染色結果。 a：示平掃，HCC 呈 T1 低信號影；b：示增強掃描，未見瘤周強化影；c：CD31 染色未見腫瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
1.5 脂肪半定量/定量
有研究[43-44]已表明，肝癌的發生與脂肪變之間有一定相關性。HCC 中的脂肪變化與缺血有關，可能是由于正常血液供應減少，鑒于 HCC 的侵襲性隨著腫瘤血管分布的增加而增加，腫瘤內脂肪增加表明 HCC 的侵襲性減低[45]。 Min 等[46]通過研究化學位移成像在 HCC 中的應用，得出瘤內出現脂肪的 HCC 發生 MVI 的可能性小于瘤內不含脂肪的 HCC。Witjes 等[41]的結果也顯示出此趨勢，但是有無脂肪組的 MVI 發生率尚無統計學差異。然而，通過 MRI 測定 HCC 瘤內脂肪來預測 MVI 的研究目前較少，需要更多的研究來證實其可靠性。
1.6 肝細胞功能成像
Gd-EOB-DTPA 增強 MRI 檢查可以采集肝膽期圖像，評估肝細胞功能。在肝膽期，正常肝功能的實質因攝取對比劑而表現為高信號，肝功能降低或肝細胞數量減少的區域表現為低信號[47-48]。Kim 等[49]的研究表明，Gd-EOB-DTPA 增強 MRI 肝膽期高信號的 HCC 的 MVI 發生率顯著低于 HBP 低信號的 HCC。然而 Min 等[46]的研究不支持此觀點，他認為 HCC 在肝膽期的低信號是由于腫瘤內正常肝細胞的數量和腫瘤內脂肪含量共同影響的。如前文所述，腫瘤內脂肪含量增加，發生 MVI 的可能性減低，但是瘤內脂肪含量增加會導致肝膽期信號減低。更多的研究關注了肝膽期瘤周低信號影。Kim 等[13]認為，肝膽期瘤周低信號影預測 MVI 有很高的特異性，但是敏感度不高。徐萍等[18]的研究也表明，瘤周低信號是預測 MVI 的危險因素，具備瘤周低信號的 HCC 更傾向發生 MVI。原因是當 HCC 侵犯周圍的微小血管時，門靜脈血流減少，動脈血供增加但尚不足以代償時，局部肝細胞功能將會受損，細胞膜上專門負責轉運 Gd-EOB-DTPA 的有機陰離子轉運多肽 8（organic anion transporting polypeptide 8，OATPs）和多耐藥相關蛋白（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）功能受損，使局部肝組織在肝膽期特異性攝取 Gd-EOB-DTPA 減少，MRI 表現為瘤周低信號[50-51]。Ariizumi 等[52]的研究則表明，HCC 肝膽期腫瘤邊緣不光滑是預測 MVI 的一個指標。
2 多參數綜合評價
除單個序列或特征外，有研究采用綜合多個特征來預測 MVI。 Lei 等[53]將腫瘤直徑、是否為多結節、包膜是否不完整、甲胎蛋白是否大于 20 μg/L、血小板計數是否小于 100×109/L、HBV 病毒載量是否大于 104 U/mL 和動態增強中是否有典型的強化模式 7 個因素納入列線圖分析，陽性和陰性預測值分別達到 57.9% 和 83.2%，認為諾莫圖得分大于 200 的患者具有更高的 MVI 風險。 Zhao 等[54]則將甲胎蛋白大于 400 μg/L、血清 γ-谷氨酰轉移酶大于 130 U/L、腫瘤直徑大于 8 cm、病灶數大于 3 等因素納入評分系統，證明該評分系統能夠準確預測 MVI。
綜上所述，MVI 作為 HCC 侵襲性的特征之一，與患者的預后密切相關，術前評估 HCC 的 MVI 的狀態對于治療方式的選擇有指導意義。判斷 MVI 的金標準是病理檢查，術前行穿刺活檢的準確性低，而且存在針道轉移風險。MRI 作為影像學檢查的一部分，除了能夠對 HCC 的大小、形態、毗鄰、血管侵犯、淋巴結轉移、肝內及肝外轉移情況等進行評價以外，還能通過各種特征預測 MVI。單個影像學特征會受多個因素影響，其準確性、敏感性和特異性也均存在各自的不足；將多個指標綜合起來建立評分系統可能解決上述不足而精準地預測 MVI。
