引用本文： 閻龍, 戴朝六. 上皮-間質轉化與肝細胞癌炎癥微環境的關系研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(7): 885-889. doi: 10.7507/1007-9424.201609094 復制
上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition）是上皮細胞通過特定的程序向間質細胞轉化的過程，近年來其在腫瘤的侵襲與轉移中的作用備受關注。在此過程中，上皮細胞原有的極性、黏附性及穩定性被破壞，細胞的遷移運動能力、侵襲能力及抗凋亡能力增強[1]，在腫瘤的侵襲和轉移中扮演了不可或缺的角色。而今，人們對腫瘤侵襲轉移的研究逐漸從腫瘤本身深入到對腫瘤微環境層面的探討[2]。免疫和炎癥是構成腫瘤微環境的基本特征，其中各種炎癥介質對腫瘤侵襲轉移中上皮-間質轉化過程的作用研究不甚明了。筆者將以肝細胞癌為主要研究目標，對腫瘤炎癥微環境與腫瘤上皮-間質轉化過程的關系進行綜述。
1 上皮-間質轉化的概述
上皮細胞胞間連接緊密，游離面與基底面有顯著極性，且高度有序，形態相對穩定一致；與之相反，間質細胞形態各異，排列松散，缺乏極性，表現出更多的遷移和侵襲能力。上皮-間質轉化，是在特定的條件下，上皮細胞原有胞間緊密連接被打破，失去原有極性、有序性和一致性，轉而表達出間質細胞特性，獲得遷移能力和抗凋亡能力。近年來的研究[3]逐漸確定，其在腫瘤侵襲和轉移中扮演了至關重要的角色。
2 上皮-間質轉化的分子機制
上皮-間質轉化最經典的細胞表面標志物變化是 E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達降低以及 N-鈣黏蛋白（N-cadherin）的表達增加，E-鈣黏蛋白是上皮細胞間的連接結構，粘合力強，性質穩定；而 N-鈣黏蛋白是間質細胞間的連接結構，其連接力僅為前者的 1/4，這也是上皮-間質轉化過程中細胞遷移侵襲能力增加的原因之一。波形蛋白（Vimentin），是構成中間絲的一種蛋白質，其動態性質對細胞的靈活性非常重要，波形蛋白的表達增加也是上皮-間質轉化在腫瘤侵襲轉移中的一個重要標志[4]。
在上皮-間質轉化過程中，Snail、Slug、Twist、ZEB1、ZEB2、FOXC1、FOXC2 等是常見的轉錄因子[5]，他們可依賴細胞內信號傳導途徑如 JAK/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT 等[6-8]，通過下調 E-鈣黏蛋白表達而參與上皮-間質轉化的誘發。此外，許多生長因子如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化因子（transforming growth factor，TGF-β）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等[9-11]，也可通過以上細胞內傳導途徑發揮作用。
3 腫瘤微環境概述
腫瘤微環境（tumor eviornment）是腫瘤所存在的細胞環境，包括腫瘤本身，以及周圍血管、細胞外基質、周圍正常細胞和相關信號分子[12]，它是個動態網絡，對腫瘤的侵襲轉移意義重大。其中非腫瘤細胞包括間質細胞、成纖維細胞、免疫細胞（如 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、NK 細胞、NK-T 細胞、腫瘤相關巨噬細胞等）以及周細胞和脂肪細胞等[13]。炎癥微環境和免疫抑制微環境是腫瘤微環境的兩大重要組成部分，其中免疫細胞的浸潤以及炎癥因子的聚集，可以誘導癌基因的活化，促進腫瘤血管的生成，對腫瘤的侵襲、發展甚至轉移推波助瀾[14]。
至于肝細胞癌，患者多有肝炎病史，肝炎病毒基因編碼蛋白可通過干預細胞因子的表達，調節腫瘤微環境和肝臟的免疫反應，當乙型肝炎病毒（HBV）感染發生時，NK 細胞可通過分泌 γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等殺傷被感染細胞、控制病毒擴散。其中，IFN-γ 可激活巨噬細胞，進一步增加 TNF-α 介導的肝損傷。同時，浸潤的免疫細胞可聚集其他炎癥因子，在殺傷病毒的同時形成局部炎癥浸潤狀態，其中最為突出的有白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、TNF-α、趨化因子（chemokines，CCL2）等炎癥介質，還有病毒本身基因編碼蛋白，均為本文討論的重點。
4 肝細胞癌中相關炎癥介質與上皮-間質轉化的聯系
4.1 IL-6 與上皮-間質轉化
IL-6 是腫瘤微環境中的一個重要炎癥因子，參與腫瘤的發生和發展[15]，其介導上皮-間質轉化主要通過 IL-6/STAT3 途徑，該通路研究相對較為明確，在傳導過程中，IL-6 與其受體 IL-6R 結合，IL-6R 由 2 條多肽鏈組成，1 條為配體結合鏈 GP80，另 1 條為信號傳導鏈 GP130，后者可與 Janus 激酶（janus kinase，JAK）作用并磷酸化，激活 STAT3，形成同源二聚體，使其進入核內調節轉錄，推進上皮-間質轉化過程，在肝癌的上皮-間質轉化過程中亦是如此[16]；而且有研究[17]表明，IL-6/STAT3 軸間包含多種回路，包括 miR-24、miR-629、miR-124、肝細胞核因子 4α（Hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α）等因子的參與，在此回路中，IL-6/STAT3 可激活 miR-24、miR-629 等小 RNA 的轉錄，從而抑制 HNF4α 活性，HNF4α 是維持肝細胞生長及其正常生物學功能的重要因子，當其活性受到抑制時，細胞將進入炎癥狀態，并隨回路反饋不斷放大，類似“滾雪球”效應，形成嚴重的炎癥微環境，促進腫瘤的侵襲轉移，而 miR-124 是該回路的關鍵因素，其可恢復 HNF4α 功能，終止炎癥環境的進一步發展，從而抑制腫瘤的侵襲和轉移。該途徑在肺腺癌、乳腺癌及頭頸部腫瘤研究中也得到證實：IL-6 可通過與 IL-6R 受體結合并介導 JAK/STAT3 通路磷酸化 STAT3，低表達 E-cadherin，高表達 Vimentin，從而誘發上皮-間質轉化[18]，以及上調 Snail、ZEB1、ZEB2、Twist 等轉錄因子的表達促進腫瘤的轉移[19-21]。
4.2 IL-8 與上皮-間質轉化
IL-8 是腫瘤炎癥微環境中的又一個重要炎癥因子，其表達與腫瘤的生長生存相關，并能增加腫瘤的侵襲遷移與血管的新生。其在肝細胞癌中的研究[22]提示，其可通過 PI3K/AKT HIF-1α 激活 FOXC1，再通過反式激活 CXCR 以及 CCL2 等因子共同促進肝細胞癌的浸潤和轉移。于此同時，IL-8 也可通過 JAK2/STAT3/Snail 通路參與上皮-間質轉化過程[23]，并且有研究[24]表明，高水平的 IL-8 伴有門靜脈侵犯的概率會增大。在肝細胞癌發展過程中，神經降壓素（neurotensin，NTS）與 IL-8 的關聯也會被異常激活，形成 NTS/IL-8 通路，提高血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶 9（MMP9）的表達，共同介導腫瘤上皮-間質轉化過程，促進腫瘤的侵襲和轉移，對預后產生更加不良的影響[25]。此外，IL-8 對上皮-間質轉化的作用在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中的研究也都得到了證實[26-28]。
4.3 TNF-α 與上皮-間質轉化
TNF-α 是一種能夠直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性的細胞因子，是迄今為止所發現的直接殺傷腫瘤作用最強的生物活性因子之一，它也是一種非常重要的炎癥因子，且也在腫瘤上皮-間質轉化中發揮著重要的作用。在對肝細胞癌的研究[29]中我們發現，存在轉移的肝癌組織中 TNF-α 和蛋白激酶 D2（PKD2）的表達較正常組織明顯升高，且 TNF-α 可與細胞膜表面的受體 TNFR（主要是 TNFR1）結合，磷酸化胞內的 PKD2，被磷酸化的 PKD2 與 PI3K 形成復合體，通過 PI3K/AKT/GSK-3β 通路穩定表達 Snail 轉錄因子，參與上皮-間質轉化過程，促進腫瘤的侵襲和轉移。在其他組織惡性腫瘤包括舌癌、喉癌、膽管癌、甲狀腺癌以及結直腸癌的上皮-間質轉化過程中，TNF-α 的作用也同樣得到證實[30-34]，但其影響途徑不盡相同，如在舌癌中其通過促進 SDF1 分泌、在膽管癌及結直腸腫瘤高表達 Snail 基因、在喉癌中上調 Twist 轉錄等。
4.4 CCL2 與上皮-間質轉化
趨化因子，是指能夠吸引白細胞移行到感染部位的一類低分子量的蛋白質，在炎癥反應中扮演重要角色，在腫瘤的上皮-間質轉化過程中也發揮相應的作用，其中 CCL2 較為突出。在肝細胞癌的研究[22]中僅發現 CCL2 與 IL-8 相關聯，參與上皮-間質轉化過程，其他深入研究較少；但其對胰腺癌細胞株、黑色素瘤細胞株及結腸癌細胞株的體外研究都表明，CCL2 可與 Snail 因子共同作用，參與上皮-間質轉化過程[35]，CCL2/CCR2 也可與 IL-6 合作激活 STAT3-Twist 通路，參與非小細胞肺癌的上皮-間質轉化過程[19]。
5 肝炎病毒與肝細胞癌上皮-間質轉化
肝細胞癌的患者常伴有肝炎病史，以 HBV 感染居多，HBV 基因組主要包括 S、C、P 和 X 4 個部分重疊的開放閱讀框，S 開放閱讀框又分為 PreS1、PreS2 和 S，其主要翻譯病毒表面抗原或病毒包膜蛋白；C 開放閱讀框包含 2 個框內密碼子，分別編碼核心蛋白（HBc）和 e 抗原（HBe）；P 開放閱讀框編碼 DNA 聚合酶，且 P 蛋白有逆轉錄酶活性，可指導合成 HBV 基因組病毒 DNA；最后的 X 開放閱讀框編碼的就是 X 蛋白，被認為是肝癌發生和進展中的主要角色，其具有廣泛的非特異性的反式激活作用和反式激活功能。在細胞核內，HBx 雖不能直接結合雙鏈 DNA，但其可通過蛋白-蛋白相互作用與轉錄因子和轉錄元件結合，介導轉錄起始復合物的形成，同時參與肝細胞癌的上皮-間質轉化過程[36]。研究表明，HBx 可通過 PI3K/AKT/GSK-3b 途徑穩定 Snail（包括其超家族成員 Snail1）的轉錄[37-38]；也可參與上調 Twist 的表達、同時激活 STAT3 的轉錄，從而參與肝細胞癌的上皮-間質轉化過程[39]。同時，HBx 還可活化非受體酪氨酸激酶（c-Src）或介導胰島素樣生長因子 2（IGF2）表達，并通過小泛素樣修飾因子（SUMO）途徑，降低 E-cadherin 表達，從而誘發上皮-間質轉化過程[40-41]。也有研究[42-43]提示，HBx 可直接上調 bHLH 轉錄因子 E12/E47 的表達，抑制 E-cadherin 的表達，介導上皮-間質轉化過程。然而，也有相關研究[44]提示，在高 HBV 病毒復制量情況下，上皮-間質轉化可被抑制，其機制尚不清楚。這也提示了病毒對肝癌上皮-間質轉化過程的影響也許不只停留于 HBx 層面，有待進一步考究。
6 展望
上皮-間質轉化在腫瘤侵襲和轉移中的重要地位已逐漸明確，但炎癥微環境對上皮-間質轉化的作用仍需更多研究和發現，不同炎癥因子對不同腫瘤上皮-間質轉化的促進之間有無共性可循，以及可否通過改善腫瘤微環境，阻斷炎癥因子的表達或切斷其誘發上皮-間質轉化的傳導通路來起到抑制腫瘤上皮-間質轉化的目的，都是未來研究的方向。
上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition）是上皮細胞通過特定的程序向間質細胞轉化的過程，近年來其在腫瘤的侵襲與轉移中的作用備受關注。在此過程中，上皮細胞原有的極性、黏附性及穩定性被破壞，細胞的遷移運動能力、侵襲能力及抗凋亡能力增強[1]，在腫瘤的侵襲和轉移中扮演了不可或缺的角色。而今，人們對腫瘤侵襲轉移的研究逐漸從腫瘤本身深入到對腫瘤微環境層面的探討[2]。免疫和炎癥是構成腫瘤微環境的基本特征，其中各種炎癥介質對腫瘤侵襲轉移中上皮-間質轉化過程的作用研究不甚明了。筆者將以肝細胞癌為主要研究目標，對腫瘤炎癥微環境與腫瘤上皮-間質轉化過程的關系進行綜述。
1 上皮-間質轉化的概述
上皮細胞胞間連接緊密，游離面與基底面有顯著極性，且高度有序，形態相對穩定一致；與之相反，間質細胞形態各異，排列松散，缺乏極性，表現出更多的遷移和侵襲能力。上皮-間質轉化，是在特定的條件下，上皮細胞原有胞間緊密連接被打破，失去原有極性、有序性和一致性，轉而表達出間質細胞特性，獲得遷移能力和抗凋亡能力。近年來的研究[3]逐漸確定，其在腫瘤侵襲和轉移中扮演了至關重要的角色。
2 上皮-間質轉化的分子機制
上皮-間質轉化最經典的細胞表面標志物變化是 E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達降低以及 N-鈣黏蛋白（N-cadherin）的表達增加，E-鈣黏蛋白是上皮細胞間的連接結構，粘合力強，性質穩定；而 N-鈣黏蛋白是間質細胞間的連接結構，其連接力僅為前者的 1/4，這也是上皮-間質轉化過程中細胞遷移侵襲能力增加的原因之一。波形蛋白（Vimentin），是構成中間絲的一種蛋白質，其動態性質對細胞的靈活性非常重要，波形蛋白的表達增加也是上皮-間質轉化在腫瘤侵襲轉移中的一個重要標志[4]。
在上皮-間質轉化過程中，Snail、Slug、Twist、ZEB1、ZEB2、FOXC1、FOXC2 等是常見的轉錄因子[5]，他們可依賴細胞內信號傳導途徑如 JAK/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT 等[6-8]，通過下調 E-鈣黏蛋白表達而參與上皮-間質轉化的誘發。此外，許多生長因子如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化因子（transforming growth factor，TGF-β）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等[9-11]，也可通過以上細胞內傳導途徑發揮作用。
3 腫瘤微環境概述
腫瘤微環境（tumor eviornment）是腫瘤所存在的細胞環境，包括腫瘤本身，以及周圍血管、細胞外基質、周圍正常細胞和相關信號分子[12]，它是個動態網絡，對腫瘤的侵襲轉移意義重大。其中非腫瘤細胞包括間質細胞、成纖維細胞、免疫細胞（如 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、NK 細胞、NK-T 細胞、腫瘤相關巨噬細胞等）以及周細胞和脂肪細胞等[13]。炎癥微環境和免疫抑制微環境是腫瘤微環境的兩大重要組成部分，其中免疫細胞的浸潤以及炎癥因子的聚集，可以誘導癌基因的活化，促進腫瘤血管的生成，對腫瘤的侵襲、發展甚至轉移推波助瀾[14]。
至于肝細胞癌，患者多有肝炎病史，肝炎病毒基因編碼蛋白可通過干預細胞因子的表達，調節腫瘤微環境和肝臟的免疫反應，當乙型肝炎病毒（HBV）感染發生時，NK 細胞可通過分泌 γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等殺傷被感染細胞、控制病毒擴散。其中，IFN-γ 可激活巨噬細胞，進一步增加 TNF-α 介導的肝損傷。同時，浸潤的免疫細胞可聚集其他炎癥因子，在殺傷病毒的同時形成局部炎癥浸潤狀態，其中最為突出的有白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、TNF-α、趨化因子（chemokines，CCL2）等炎癥介質，還有病毒本身基因編碼蛋白，均為本文討論的重點。
4 肝細胞癌中相關炎癥介質與上皮-間質轉化的聯系
4.1 IL-6 與上皮-間質轉化
IL-6 是腫瘤微環境中的一個重要炎癥因子，參與腫瘤的發生和發展[15]，其介導上皮-間質轉化主要通過 IL-6/STAT3 途徑，該通路研究相對較為明確，在傳導過程中，IL-6 與其受體 IL-6R 結合，IL-6R 由 2 條多肽鏈組成，1 條為配體結合鏈 GP80，另 1 條為信號傳導鏈 GP130，后者可與 Janus 激酶（janus kinase，JAK）作用并磷酸化，激活 STAT3，形成同源二聚體，使其進入核內調節轉錄，推進上皮-間質轉化過程，在肝癌的上皮-間質轉化過程中亦是如此[16]；而且有研究[17]表明，IL-6/STAT3 軸間包含多種回路，包括 miR-24、miR-629、miR-124、肝細胞核因子 4α（Hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α）等因子的參與，在此回路中，IL-6/STAT3 可激活 miR-24、miR-629 等小 RNA 的轉錄，從而抑制 HNF4α 活性，HNF4α 是維持肝細胞生長及其正常生物學功能的重要因子，當其活性受到抑制時，細胞將進入炎癥狀態，并隨回路反饋不斷放大，類似“滾雪球”效應，形成嚴重的炎癥微環境，促進腫瘤的侵襲轉移，而 miR-124 是該回路的關鍵因素，其可恢復 HNF4α 功能，終止炎癥環境的進一步發展，從而抑制腫瘤的侵襲和轉移。該途徑在肺腺癌、乳腺癌及頭頸部腫瘤研究中也得到證實：IL-6 可通過與 IL-6R 受體結合并介導 JAK/STAT3 通路磷酸化 STAT3，低表達 E-cadherin，高表達 Vimentin，從而誘發上皮-間質轉化[18]，以及上調 Snail、ZEB1、ZEB2、Twist 等轉錄因子的表達促進腫瘤的轉移[19-21]。
4.2 IL-8 與上皮-間質轉化
IL-8 是腫瘤炎癥微環境中的又一個重要炎癥因子，其表達與腫瘤的生長生存相關，并能增加腫瘤的侵襲遷移與血管的新生。其在肝細胞癌中的研究[22]提示，其可通過 PI3K/AKT HIF-1α 激活 FOXC1，再通過反式激活 CXCR 以及 CCL2 等因子共同促進肝細胞癌的浸潤和轉移。于此同時，IL-8 也可通過 JAK2/STAT3/Snail 通路參與上皮-間質轉化過程[23]，并且有研究[24]表明，高水平的 IL-8 伴有門靜脈侵犯的概率會增大。在肝細胞癌發展過程中，神經降壓素（neurotensin，NTS）與 IL-8 的關聯也會被異常激活，形成 NTS/IL-8 通路，提高血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶 9（MMP9）的表達，共同介導腫瘤上皮-間質轉化過程，促進腫瘤的侵襲和轉移，對預后產生更加不良的影響[25]。此外，IL-8 對上皮-間質轉化的作用在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌中的研究也都得到了證實[26-28]。
4.3 TNF-α 與上皮-間質轉化
TNF-α 是一種能夠直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性的細胞因子，是迄今為止所發現的直接殺傷腫瘤作用最強的生物活性因子之一，它也是一種非常重要的炎癥因子，且也在腫瘤上皮-間質轉化中發揮著重要的作用。在對肝細胞癌的研究[29]中我們發現，存在轉移的肝癌組織中 TNF-α 和蛋白激酶 D2（PKD2）的表達較正常組織明顯升高，且 TNF-α 可與細胞膜表面的受體 TNFR（主要是 TNFR1）結合，磷酸化胞內的 PKD2，被磷酸化的 PKD2 與 PI3K 形成復合體，通過 PI3K/AKT/GSK-3β 通路穩定表達 Snail 轉錄因子，參與上皮-間質轉化過程，促進腫瘤的侵襲和轉移。在其他組織惡性腫瘤包括舌癌、喉癌、膽管癌、甲狀腺癌以及結直腸癌的上皮-間質轉化過程中，TNF-α 的作用也同樣得到證實[30-34]，但其影響途徑不盡相同，如在舌癌中其通過促進 SDF1 分泌、在膽管癌及結直腸腫瘤高表達 Snail 基因、在喉癌中上調 Twist 轉錄等。
4.4 CCL2 與上皮-間質轉化
趨化因子，是指能夠吸引白細胞移行到感染部位的一類低分子量的蛋白質，在炎癥反應中扮演重要角色，在腫瘤的上皮-間質轉化過程中也發揮相應的作用，其中 CCL2 較為突出。在肝細胞癌的研究[22]中僅發現 CCL2 與 IL-8 相關聯，參與上皮-間質轉化過程，其他深入研究較少；但其對胰腺癌細胞株、黑色素瘤細胞株及結腸癌細胞株的體外研究都表明，CCL2 可與 Snail 因子共同作用，參與上皮-間質轉化過程[35]，CCL2/CCR2 也可與 IL-6 合作激活 STAT3-Twist 通路，參與非小細胞肺癌的上皮-間質轉化過程[19]。
5 肝炎病毒與肝細胞癌上皮-間質轉化
肝細胞癌的患者常伴有肝炎病史，以 HBV 感染居多，HBV 基因組主要包括 S、C、P 和 X 4 個部分重疊的開放閱讀框，S 開放閱讀框又分為 PreS1、PreS2 和 S，其主要翻譯病毒表面抗原或病毒包膜蛋白；C 開放閱讀框包含 2 個框內密碼子，分別編碼核心蛋白（HBc）和 e 抗原（HBe）；P 開放閱讀框編碼 DNA 聚合酶，且 P 蛋白有逆轉錄酶活性，可指導合成 HBV 基因組病毒 DNA；最后的 X 開放閱讀框編碼的就是 X 蛋白，被認為是肝癌發生和進展中的主要角色，其具有廣泛的非特異性的反式激活作用和反式激活功能。在細胞核內，HBx 雖不能直接結合雙鏈 DNA，但其可通過蛋白-蛋白相互作用與轉錄因子和轉錄元件結合，介導轉錄起始復合物的形成，同時參與肝細胞癌的上皮-間質轉化過程[36]。研究表明，HBx 可通過 PI3K/AKT/GSK-3b 途徑穩定 Snail（包括其超家族成員 Snail1）的轉錄[37-38]；也可參與上調 Twist 的表達、同時激活 STAT3 的轉錄，從而參與肝細胞癌的上皮-間質轉化過程[39]。同時，HBx 還可活化非受體酪氨酸激酶（c-Src）或介導胰島素樣生長因子 2（IGF2）表達，并通過小泛素樣修飾因子（SUMO）途徑，降低 E-cadherin 表達，從而誘發上皮-間質轉化過程[40-41]。也有研究[42-43]提示，HBx 可直接上調 bHLH 轉錄因子 E12/E47 的表達，抑制 E-cadherin 的表達，介導上皮-間質轉化過程。然而，也有相關研究[44]提示，在高 HBV 病毒復制量情況下，上皮-間質轉化可被抑制，其機制尚不清楚。這也提示了病毒對肝癌上皮-間質轉化過程的影響也許不只停留于 HBx 層面，有待進一步考究。
6 展望
上皮-間質轉化在腫瘤侵襲和轉移中的重要地位已逐漸明確，但炎癥微環境對上皮-間質轉化的作用仍需更多研究和發現，不同炎癥因子對不同腫瘤上皮-間質轉化的促進之間有無共性可循，以及可否通過改善腫瘤微環境，阻斷炎癥因子的表達或切斷其誘發上皮-間質轉化的傳導通路來起到抑制腫瘤上皮-間質轉化的目的，都是未來研究的方向。