引用本文： 劉滿想, 宋春峰, 張寶營, 姜雷, 關泉林. IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1234-1245. doi: 10.7507/1007-9424.201705030 復制
胃癌具有較高的死亡率和較差的預后[1]。據統計，2012 年全球胃癌新發病例約 95.1 萬例，因胃癌死亡病例約 72.3 萬例，分別位于惡性腫瘤發病率的第 5 位、死亡率的第 3 位；而在中國，2012 年胃癌新發病例約 42.4 萬例，占全球胃癌發病的 44.6%，死亡病例約 29.8 萬例，占全球胃癌死亡病例的 41.2%[2]。胃癌的發病是由生物、環境、宿主等多因素多階段多基因參與的過程，其中遺傳和炎癥因素在胃癌形成中的作用不可忽視[3-4]。在不同個體，一些特殊的基因可能具有多態性或發生突變，這就可能影響細胞因子的表達水平[5]。白介素-6（IL-6）是一種具有多種生物活性的細胞因子，它可調節細胞增殖、細胞分化、免疫防御機制等多種細胞功能。由于 Th2 型免疫反應的關鍵分子中包括 IL-6，因此如果 IL-6 發生了基因變異，就會導致不同的免疫反應，進而影響胃癌的發生[3]。Fishman 等[6]最早發現 IL-6 基因啟動子–174 位點的多態性與 IL-6 基因轉錄有關。隨后的一些研究資料也發現了 IL-6 基因啟動子區域的基因變異及多態性且多種疾病與這種變異及多態性有著密切關系。現在已有許多以探究 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌關系為主題的研究，然而各研究由于人群、樣本量大小、統計方法等因素的差異，導致各研究結果間相互沖突、相互矛盾。因此，本 meta 分析的目的在于對已公開發表的相關性研究進行綜合評價，進一步闡明 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① 研究設計及研究對象：關于 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性且公開發表的病例對照研究。② 病例均經組織病理活檢證實為胃癌，對照組均未發現腫瘤細胞。③ 文獻中提供了充分的信息，能直接或間接提取所需資料。④ 統計方法恰當，數據質量可靠，對于重復發布或資料雷同的研究僅保留方法學質量較好的研究。
1.1.2 排除標準 ① 無法提取原始數據的文獻；② 重復發表或數據描述不清的文獻；③ 會議及摘要類文獻；④ 非中、英文文獻；⑤ 病例診斷不清的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、維普（VIP）中文科技期刊數據庫、CNKI 學術總庫和萬方數據庫，獲取全部符合該 meta 分析納入與排除標準的文獻。檢索均從各數據庫建庫開始至 2017 年 1 月。中文檢索詞：IL-6、白細胞介素-6、變異、基因多態性、胃癌。英文檢索詞：gastric cancer、gastric carcinoma、gastric neoplasm、gastric tumor、gastric adenocarcinoma、stomach cancer、stomach carcinoma、stomach neoplasm、stomach tumor、stomach adenocarcinoma、IL-6、interleukin-6、variant、mutation、polymorphism、genetic polymorphism。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
應用 EndNote X7 去除重復文獻后，由 2 位研究者依據納入與排除標準通過閱讀文章題目及摘要初篩文獻并進一步獲取全文。資料提取內容主要包括：文題、作者、發表時間、國家、人群、兩組樣本量及來源、各組基因型及頻率、基因檢測方法、對照組哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE ）檢驗 P 值及偏倚風險評價。2 位研究者在進行文獻篩選時交換核對，若遇意見無法統一，則向第三方尋求幫助。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由于本研究中納入的文獻均為病例對照研究，故采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表評價納入研究的偏倚風險。該量表是從研究對象的選擇、組間可比性及暴露因素 3 個方面對納入的研究進行評分，總計 9 分，其中 5～9 分被認為是高質量研究，低于 5 分則為低質量研究。
1.5 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行 meta 分析。統計分析是經計算各基因模型〔純合子模型（CC vs. GG）、雜合子模型（GC vs. GG）、顯性模型（CC+CG vs. GG）、隱性模型（CG+GG vs. CC）以及等位基因模型（C vs. G）〕的效應指標（OR 值及 95% CI）來實現的，以此評估 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感的關系并進行亞組分析。納入研究間的異質性是根據卡方檢驗及 I2 進行定量分析。若 I2≤50%、P≥0.10，則認為各研究間同質性好，此時進行合并分析則用固定效應模型；若 I2>50%、P<0.10，則認為各研究間存在明顯異質性，此時進行合并分析則用隨機效應模型。較大的臨床異質性可通過亞組分析或敏感性分析的方法進行處理和分析。對納入研究的對照組基因型進行HWE 檢驗，若 P>0.05，則對照組基因型符合HWE。用 Begg 檢驗評估納入研究的發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
最初檢索出與該研究相關的文獻 568 篇，首先通過 EndNote 軟件去除重復文獻 40 篇，再通過閱讀文章題目和摘要排除明顯不可納入的文獻 502 篇，最后經進一步獲取全文并閱讀后，最終確定納入本研究的文獻共有 13 篇[7-19]，其中中文文獻 5 篇，英文文獻 8 篇，共 2 062 例胃癌患者和 3 152 例對照者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的一般情況及特征
納入的 13 個研究中，其中以亞洲人為研究對象的有 5 個研究，另 8 個研究的對象為歐洲人。該 meta 分析納入的各研究的基本情況及特征見表 1。
表1
納入研究的一般情況及特征
2.3 meta 分析結果
2.3.1 CC vs. GG 與胃癌易感性的關系 11 篇文獻[7-12, 15-19]比較了 CC vs. GG 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=68.0%，P=0.001），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.33，95% CI（0.92，1.94）〕，見圖 2a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=0%，P=0.867，采用固定效應模型分析，OR=1.80，95% CI（1.29，2.50）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無性〔I2=72.9%，P=0.001，采用隨機效應模型分析，OR=1.11，95% CI（0.90，1.39）〕，見圖 2b。
圖2
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（CC vs. GG） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.2 GC vs. GG 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 GC vs. GG 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=77.6%，P=0.000），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.32，95% CI（0.96，1.82）〕，見圖 3a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=59.7%，P=0.042，采用隨機效應模型分析，OR=1.51，95% CI（1.20，1.90）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=82.6%，P=0.000，采用隨機效應模型分析，OR=1.16，95% CI（0.98，1.37）〕，見圖 3b。
圖3
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（GC vs. GG） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.3 CC+CG vs. GG 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 CC+CG vs. GG 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=80.1%，P=0.000），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.32，95% CI（0.97，1.80）〕，見圖 4a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=53.9%，P=0.070，采用隨機效應模型分析，OR=1.60，95% CI（1.30，1.96）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=84.3%，P=0.000，采用隨機效應模型分析，OR=1.12，95% CI（0.96，1.32）〕，見圖 4b。
圖4
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（CC+CG vs. GG） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.4 CG+GG vs. CC 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 CG+GG vs. CC 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=53.4%，P=0.018），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=0.89，95% CI（0.67，1.17）〕，見圖 5a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=0%，P=0.891，采用固定效應模型分析，OR=0.60，95% CI（0.44，0.83）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=46.1%，P=0.072，采用隨機效應模型分析，OR=1.07，95% CI（0.88，1.30）〕，見圖 5b。
圖5
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（CG+GG vs. CC） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.5 C vs. G 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 C vs. G 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=79.7%，P=0.000），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.22，95% CI（0.98，1.54）〕，見圖 6a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性無關〔I2=46.9%，P=0.110，采用固定效應模型分析，OR=1.59，95% CI（1.24，2.03）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=81.3%，P=0.000，采用隨機效應模型分析，OR=1.04，95% CI（0.78，1.41）〕，見圖 6b。
圖6
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（C vs. G） a：總體分析；b：亞組分析
2.4 發表偏倚
以 GC vs. GG 為例，Begg 漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，且 Pr>|z|=1.000（continuity corrected），提示無明顯發表偏倚，見圖 7。
圖7
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 Begg 漏 斗圖（GC vs. GG）
2.5 敏感性分析結果
在各基因模型下分別進行敏感性分析發現，曹春莉[17] 、Pohjanen 等[18]、Sampaio 等[19]研究超出敏感性分析橫軸范圍，明顯偏離合并結果。從總體分析中將該三項研究逐一剔除后再次進行 meta 分析，異質性明顯減小，不過仍然存在，但meta 分析結果的方向并未發生改變，這說明盡管各研究間在合并分析的過程中存在異質性，但統計結果是穩定可靠的，見圖 8～12。
圖8
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性分 析結果（CC vs. GG）
圖9
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性分 析結果（GC vs. GG）
圖10
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性 分析結果（CC+CG vs. GG）
圖11
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性 分析結果（CG+GG vs. CC）
圖12
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性 分析結果（C vs. G）
3 討論
由于胃癌的發病與宿主、微生物、環境、遺傳、炎癥等多種因素有關，這些因素相互作用，共同促進了胃癌的發生和發展，尤其是其中的遺傳和炎癥因素在胃癌形成中的作用不可忽視[3-4,20]。IL-6 是一種相對分子質量為 26×103 的蛋白質，由 184 個氨基酸組成，其編碼基因在第 7 號染色體，共含 5 個外顯子和 4 個內含子；同時它也是一種免疫反應激素，可以刺激參與免疫反應的細胞增殖和分化并提高其功能。IL-6 在炎癥、腫瘤等的形成過程中發揮著不可替代的作用[21]。由于 IL-6 在轉錄起始位點上游的第 174 個堿基啟動子的區域會具有 C/G 的轉變，這就導致 IL-6 –174C/G 多態位點的產生，這種基因多態性的產生會使 DNA 在轉錄、翻譯時產生變化，同時可能會影響血清中炎癥因子的水平，這些變化會使個體發病的易感性不同[21]。有研究[22]發現，IL-6 基因轉錄、翻譯過程可受 IL-6 –174C/G基因多態性的調控，其可能導致不同個體對于同一種疾病的易感性有所差異。由于 IL-6 –174G/C 基因多態性的產生，致使多種惡性腫瘤的易感性增加，如前列腺癌[23]、乳腺癌[24]、肺癌[25]和肝癌[26]；對于胃癌，目前已經有許多以探究 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌關系為主題的研究，然而各研究由于人群、樣本量大小、統計方法等因素的差異，導致各研究結果間相互沖突、相互矛盾，如在 Gatti 等[9]研究中則發現 IL-6 –174C/G 在等位基因模型下會增加胃癌的罹患風險，邢培祥等[13]、趙勇等[14]、李湘楚等[16]、曹春莉[17]的研究結果均表明 IL-6 –174C/G 基因多態性可增加胃癌發病風險；并且 El-Omar 等[7]的研究還得出，在歐洲人群中，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌的易感性有關，在Hwang 等[8]和Kamangar 等[10]進行的相關研究中也得出了類似的結論。
本研究中，共有 13 個病例對照研究納入本 meta 分析，共 2 062 例胃癌患者和 3 152 例對照者。按前述質量評價評分均≥4 分，可基本認為納人研究真實可靠。本 meta 分析結果提示，IL-6 –174C/G基因多態性與胃癌易感性無關。由于胃癌的發生有明顯的地域差異，因此本研究對此進行了亞組分析，結果顯示，在亞洲人群中，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性有關，結果提示，若亞洲人群 IL-6 –174C/G 基因產生了多態性，那么該人群胃癌的發病風險會增高；但是在歐洲人群中，各基因遺傳模型下，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關。
本研究有明顯異質性存在，為了尋找其來源則進行了亞組分析及敏感性分析。根據地域不同進行亞組分析結果發現，在歐洲人群中 IL-6 -174C/G 基因多態性不是胃癌的易感性因素，然而卻是亞洲人群的危險性因素。本研究又做了敏感性分析，將曹春莉[17] 、Pohjanen 等[18]、Sampaio 等[19]的研究剔除后，本 meta 分析的異質性有所減小，但仍未完全消除。異質性通常是由于研究設計的不同、樣本量大小、試驗條件的差異、地域及其他未知的因素造成。本研究異質性的來源亦可能為由于語種限制所致文獻納入的偏倚及各研究樣本量、試驗條件差異所致，如通過卡方檢驗計算分析發現，王昆齡等[15]、李湘楚等[16]、Sampaio 等[19]該 3 項研究（P<0.05）并不完全符合HWE。雖存在異質性，但在敏感性分析時，meta 分析結果的方向未發生改變，進一步證實了原始結果的真實性。
本系統評價尚存許多不足：① 僅納入了中、英文兩種語種的文獻，缺乏其他語種及灰色的文獻，可能存在選擇性偏倚；② 該次 meta 分析是以歷史文獻的數據為基礎，因此不能有效控制相關混雜因素，這點不足也可能影響本 meta 分析結果的信度；③ 部分研究的測量儀器及檢測方法不同，也有可能是由于系統誤差影響測量結果；④ 由于胃癌是一種多基因遺傳性疾病，其發生可能受基因之間、基因與環境之間相互作用的影響，本研究未能闡述基因、環境兩者間的交互作用機制。
現有證據表明，在亞洲人群中，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌的發病風險有關；在歐洲人群中，各基因遺傳模型下，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關。然而上述結論尚需更多設計嚴格的高質量、大樣本、多區域的研究加以證實。
胃癌具有較高的死亡率和較差的預后[1]。據統計，2012 年全球胃癌新發病例約 95.1 萬例，因胃癌死亡病例約 72.3 萬例，分別位于惡性腫瘤發病率的第 5 位、死亡率的第 3 位；而在中國，2012 年胃癌新發病例約 42.4 萬例，占全球胃癌發病的 44.6%，死亡病例約 29.8 萬例，占全球胃癌死亡病例的 41.2%[2]。胃癌的發病是由生物、環境、宿主等多因素多階段多基因參與的過程，其中遺傳和炎癥因素在胃癌形成中的作用不可忽視[3-4]。在不同個體，一些特殊的基因可能具有多態性或發生突變，這就可能影響細胞因子的表達水平[5]。白介素-6（IL-6）是一種具有多種生物活性的細胞因子，它可調節細胞增殖、細胞分化、免疫防御機制等多種細胞功能。由于 Th2 型免疫反應的關鍵分子中包括 IL-6，因此如果 IL-6 發生了基因變異，就會導致不同的免疫反應，進而影響胃癌的發生[3]。Fishman 等[6]最早發現 IL-6 基因啟動子–174 位點的多態性與 IL-6 基因轉錄有關。隨后的一些研究資料也發現了 IL-6 基因啟動子區域的基因變異及多態性且多種疾病與這種變異及多態性有著密切關系。現在已有許多以探究 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌關系為主題的研究，然而各研究由于人群、樣本量大小、統計方法等因素的差異，導致各研究結果間相互沖突、相互矛盾。因此，本 meta 分析的目的在于對已公開發表的相關性研究進行綜合評價，進一步闡明 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的關系。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① 研究設計及研究對象：關于 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性且公開發表的病例對照研究。② 病例均經組織病理活檢證實為胃癌，對照組均未發現腫瘤細胞。③ 文獻中提供了充分的信息，能直接或間接提取所需資料。④ 統計方法恰當，數據質量可靠，對于重復發布或資料雷同的研究僅保留方法學質量較好的研究。
1.1.2 排除標準 ① 無法提取原始數據的文獻；② 重復發表或數據描述不清的文獻；③ 會議及摘要類文獻；④ 非中、英文文獻；⑤ 病例診斷不清的文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、維普（VIP）中文科技期刊數據庫、CNKI 學術總庫和萬方數據庫，獲取全部符合該 meta 分析納入與排除標準的文獻。檢索均從各數據庫建庫開始至 2017 年 1 月。中文檢索詞：IL-6、白細胞介素-6、變異、基因多態性、胃癌。英文檢索詞：gastric cancer、gastric carcinoma、gastric neoplasm、gastric tumor、gastric adenocarcinoma、stomach cancer、stomach carcinoma、stomach neoplasm、stomach tumor、stomach adenocarcinoma、IL-6、interleukin-6、variant、mutation、polymorphism、genetic polymorphism。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
應用 EndNote X7 去除重復文獻后，由 2 位研究者依據納入與排除標準通過閱讀文章題目及摘要初篩文獻并進一步獲取全文。資料提取內容主要包括：文題、作者、發表時間、國家、人群、兩組樣本量及來源、各組基因型及頻率、基因檢測方法、對照組哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE ）檢驗 P 值及偏倚風險評價。2 位研究者在進行文獻篩選時交換核對，若遇意見無法統一，則向第三方尋求幫助。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由于本研究中納入的文獻均為病例對照研究，故采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表評價納入研究的偏倚風險。該量表是從研究對象的選擇、組間可比性及暴露因素 3 個方面對納入的研究進行評分，總計 9 分，其中 5～9 分被認為是高質量研究，低于 5 分則為低質量研究。
1.5 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行 meta 分析。統計分析是經計算各基因模型〔純合子模型（CC vs. GG）、雜合子模型（GC vs. GG）、顯性模型（CC+CG vs. GG）、隱性模型（CG+GG vs. CC）以及等位基因模型（C vs. G）〕的效應指標（OR 值及 95% CI）來實現的，以此評估 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感的關系并進行亞組分析。納入研究間的異質性是根據卡方檢驗及 I2 進行定量分析。若 I2≤50%、P≥0.10，則認為各研究間同質性好，此時進行合并分析則用固定效應模型；若 I2>50%、P<0.10，則認為各研究間存在明顯異質性，此時進行合并分析則用隨機效應模型。較大的臨床異質性可通過亞組分析或敏感性分析的方法進行處理和分析。對納入研究的對照組基因型進行HWE 檢驗，若 P>0.05，則對照組基因型符合HWE。用 Begg 檢驗評估納入研究的發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
最初檢索出與該研究相關的文獻 568 篇，首先通過 EndNote 軟件去除重復文獻 40 篇，再通過閱讀文章題目和摘要排除明顯不可納入的文獻 502 篇，最后經進一步獲取全文并閱讀后，最終確定納入本研究的文獻共有 13 篇[7-19]，其中中文文獻 5 篇，英文文獻 8 篇，共 2 062 例胃癌患者和 3 152 例對照者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的一般情況及特征
納入的 13 個研究中，其中以亞洲人為研究對象的有 5 個研究，另 8 個研究的對象為歐洲人。該 meta 分析納入的各研究的基本情況及特征見表 1。
表1
納入研究的一般情況及特征
2.3 meta 分析結果
2.3.1 CC vs. GG 與胃癌易感性的關系 11 篇文獻[7-12, 15-19]比較了 CC vs. GG 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=68.0%，P=0.001），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.33，95% CI（0.92，1.94）〕，見圖 2a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=0%，P=0.867，采用固定效應模型分析，OR=1.80，95% CI（1.29，2.50）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無性〔I2=72.9%，P=0.001，采用隨機效應模型分析，OR=1.11，95% CI（0.90，1.39）〕，見圖 2b。
圖2
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（CC vs. GG） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.2 GC vs. GG 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 GC vs. GG 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=77.6%，P=0.000），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.32，95% CI（0.96，1.82）〕，見圖 3a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=59.7%，P=0.042，采用隨機效應模型分析，OR=1.51，95% CI（1.20，1.90）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=82.6%，P=0.000，采用隨機效應模型分析，OR=1.16，95% CI（0.98，1.37）〕，見圖 3b。
圖3
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（GC vs. GG） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.3 CC+CG vs. GG 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 CC+CG vs. GG 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=80.1%，P=0.000），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.32，95% CI（0.97，1.80）〕，見圖 4a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=53.9%，P=0.070，采用隨機效應模型分析，OR=1.60，95% CI（1.30，1.96）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=84.3%，P=0.000，采用隨機效應模型分析，OR=1.12，95% CI（0.96，1.32）〕，見圖 4b。
圖4
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（CC+CG vs. GG） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.4 CG+GG vs. CC 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 CG+GG vs. CC 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=53.4%，P=0.018），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=0.89，95% CI（0.67，1.17）〕，見圖 5a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性有關〔I2=0%，P=0.891，采用固定效應模型分析，OR=0.60，95% CI（0.44，0.83）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=46.1%，P=0.072，采用隨機效應模型分析，OR=1.07，95% CI（0.88，1.30）〕，見圖 5b。
圖5
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（CG+GG vs. CC） a：總體分析；b：亞組分析
2.3.5 C vs. G 與胃癌易感性的關系 13 篇文獻[7-19]均比較了 C vs. G 與胃癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間有統計學異質性（I2=79.7%，P=0.000），采用隨機效應模型分析，結果顯示，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關〔OR=1.22，95% CI（0.98，1.54）〕，見圖 6a。鑒于胃癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，于是按照地域進行亞組分析，IL-6 –174C/G 基因多態性與亞洲人群胃癌的易感性無關〔I2=46.9%，P=0.110，采用固定效應模型分析，OR=1.59，95% CI（1.24，2.03）〕，而其與歐洲人群胃癌的易感性無關〔I2=81.3%，P=0.000，采用隨機效應模型分析，OR=1.04，95% CI（0.78，1.41）〕，見圖 6b。
圖6
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 meta 分析結果（C vs. G） a：總體分析；b：亞組分析
2.4 發表偏倚
以 GC vs. GG 為例，Begg 漏斗圖分析結果顯示，各研究在漏斗兩側的分布基本對稱，且 Pr>|z|=1.000（continuity corrected），提示無明顯發表偏倚，見圖 7。
圖7
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的 Begg 漏 斗圖（GC vs. GG）
2.5 敏感性分析結果
在各基因模型下分別進行敏感性分析發現，曹春莉[17] 、Pohjanen 等[18]、Sampaio 等[19]研究超出敏感性分析橫軸范圍，明顯偏離合并結果。從總體分析中將該三項研究逐一剔除后再次進行 meta 分析，異質性明顯減小，不過仍然存在，但meta 分析結果的方向并未發生改變，這說明盡管各研究間在合并分析的過程中存在異質性，但統計結果是穩定可靠的，見圖 8～12。
圖8
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性分 析結果（CC vs. GG）
圖9
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性分 析結果（GC vs. GG）
圖10
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性 分析結果（CC+CG vs. GG）
圖11
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性 分析結果（CG+GG vs. CC）
圖12
IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性的敏感性 分析結果（C vs. G）
3 討論
由于胃癌的發病與宿主、微生物、環境、遺傳、炎癥等多種因素有關，這些因素相互作用，共同促進了胃癌的發生和發展，尤其是其中的遺傳和炎癥因素在胃癌形成中的作用不可忽視[3-4,20]。IL-6 是一種相對分子質量為 26×103 的蛋白質，由 184 個氨基酸組成，其編碼基因在第 7 號染色體，共含 5 個外顯子和 4 個內含子；同時它也是一種免疫反應激素，可以刺激參與免疫反應的細胞增殖和分化并提高其功能。IL-6 在炎癥、腫瘤等的形成過程中發揮著不可替代的作用[21]。由于 IL-6 在轉錄起始位點上游的第 174 個堿基啟動子的區域會具有 C/G 的轉變，這就導致 IL-6 –174C/G 多態位點的產生，這種基因多態性的產生會使 DNA 在轉錄、翻譯時產生變化，同時可能會影響血清中炎癥因子的水平，這些變化會使個體發病的易感性不同[21]。有研究[22]發現，IL-6 基因轉錄、翻譯過程可受 IL-6 –174C/G基因多態性的調控，其可能導致不同個體對于同一種疾病的易感性有所差異。由于 IL-6 –174G/C 基因多態性的產生，致使多種惡性腫瘤的易感性增加，如前列腺癌[23]、乳腺癌[24]、肺癌[25]和肝癌[26]；對于胃癌，目前已經有許多以探究 IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌關系為主題的研究，然而各研究由于人群、樣本量大小、統計方法等因素的差異，導致各研究結果間相互沖突、相互矛盾，如在 Gatti 等[9]研究中則發現 IL-6 –174C/G 在等位基因模型下會增加胃癌的罹患風險，邢培祥等[13]、趙勇等[14]、李湘楚等[16]、曹春莉[17]的研究結果均表明 IL-6 –174C/G 基因多態性可增加胃癌發病風險；并且 El-Omar 等[7]的研究還得出，在歐洲人群中，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌的易感性有關，在Hwang 等[8]和Kamangar 等[10]進行的相關研究中也得出了類似的結論。
本研究中，共有 13 個病例對照研究納入本 meta 分析，共 2 062 例胃癌患者和 3 152 例對照者。按前述質量評價評分均≥4 分，可基本認為納人研究真實可靠。本 meta 分析結果提示，IL-6 –174C/G基因多態性與胃癌易感性無關。由于胃癌的發生有明顯的地域差異，因此本研究對此進行了亞組分析，結果顯示，在亞洲人群中，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性有關，結果提示，若亞洲人群 IL-6 –174C/G 基因產生了多態性，那么該人群胃癌的發病風險會增高；但是在歐洲人群中，各基因遺傳模型下，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關。
本研究有明顯異質性存在，為了尋找其來源則進行了亞組分析及敏感性分析。根據地域不同進行亞組分析結果發現，在歐洲人群中 IL-6 -174C/G 基因多態性不是胃癌的易感性因素，然而卻是亞洲人群的危險性因素。本研究又做了敏感性分析，將曹春莉[17] 、Pohjanen 等[18]、Sampaio 等[19]的研究剔除后，本 meta 分析的異質性有所減小，但仍未完全消除。異質性通常是由于研究設計的不同、樣本量大小、試驗條件的差異、地域及其他未知的因素造成。本研究異質性的來源亦可能為由于語種限制所致文獻納入的偏倚及各研究樣本量、試驗條件差異所致，如通過卡方檢驗計算分析發現，王昆齡等[15]、李湘楚等[16]、Sampaio 等[19]該 3 項研究（P<0.05）并不完全符合HWE。雖存在異質性，但在敏感性分析時，meta 分析結果的方向未發生改變，進一步證實了原始結果的真實性。
本系統評價尚存許多不足：① 僅納入了中、英文兩種語種的文獻，缺乏其他語種及灰色的文獻，可能存在選擇性偏倚；② 該次 meta 分析是以歷史文獻的數據為基礎，因此不能有效控制相關混雜因素，這點不足也可能影響本 meta 分析結果的信度；③ 部分研究的測量儀器及檢測方法不同，也有可能是由于系統誤差影響測量結果；④ 由于胃癌是一種多基因遺傳性疾病，其發生可能受基因之間、基因與環境之間相互作用的影響，本研究未能闡述基因、環境兩者間的交互作用機制。
現有證據表明，在亞洲人群中，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌的發病風險有關；在歐洲人群中，各基因遺傳模型下，IL-6 –174C/G 基因多態性與胃癌易感性無關。然而上述結論尚需更多設計嚴格的高質量、大樣本、多區域的研究加以證實。
