引用本文： 葉彥軍, 郝福軍, 張玲. COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1246-1253. doi: 10.7507/1007-9424.201704047 復制
全球每年新診斷為結直腸癌的患者約為 120 萬，每年約有 60 萬例患者死于結直腸癌，結直腸癌的發病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第 3 位和第 4 位，嚴重威脅著人類健康，且發病年齡越來越趨于年輕化[1]。結直腸癌的病因尚未完全明了，多認為是環境因素和基因因素交互作用的結果[2]。結直腸癌的發病具有明顯的地域差異，這可能與飲食習慣、生活方式及環境暴露因素相關，也可能與人群的遺傳易感性相關[2]。近年研究發現，環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）與腫瘤細胞的增殖、分化、腫瘤新生血管形成以及腫瘤的轉移關系密切[3-4]。有不少研究探討了 COX-2 基因–765G>C 位點基因多態性與結直腸癌易感性的關系，但是各研究結果存在爭議。為此，本研究采用 meta 分析的方法定量評價二者的相關性，以期能為進一步的基礎研究提供高級別的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的病例對照研究。
1.1.2 研究對象 病理學檢查確診為結直腸癌的患者。報道了 COX-2 基因–765G>C 位點基因多態性的分布頻數及 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的比值比（odd ratio，OR）及 95% 置信區間（95% confidence interval，95% CI）。
1.1.3 暴露因素 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性。
1.1.4 結局指標 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性與結直腸癌的易感性。
1.1.5 排除標準 排除綜述、個案報道及研究群體中基因型分布不符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE）的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國生物醫學（CBM）文獻數據庫、CNKI 數據庫、維普（VIP）中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，各數據庫檢索日期均從開始建庫到 2016 年 5 月。全面檢索 COX-2 基因多態性與結直腸癌易感性的病例對照研究。英文檢索詞為 cyclooxygenase-2、COX-2、colorectal cancer 及 CRC，中文檢索詞為 COX-2、環氧化酶-2、大腸癌、結直腸癌。英文檢索策略：“COX-2” or “cyclooxygenase-2”and “colorectal cancer” or “CRC”；中文檢索策略： “環氧化酶-2” 或者“COX-2”并且“大腸癌”或者“結直腸癌”。
1.3 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評估
由兩位研究者獨立進行文獻篩選，排除明顯不符合納入標準的研究，對可能符合納入標準的研究通過閱讀全文來確定，資料提取完畢后兩位研究者再交叉核對，對于難以確定是否納入的試驗，通過小組討論解決分歧。提取的信息包括：發表文獻第一作者、發表年份、國家、研究組和對照組的病例數、HWE 具體數值、對照組的來源、基因分型方法。采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行 meta 分析，以 OR 及 95%CI 作為合并分析的療效分析統計量。運用 Q 檢驗和 I2值來評估研究之間是否存在統計學異質性，當納入文獻間無統計學異質性（I2<50%，P>0.10）時，則采用固定效應模型進行合并分析；當研究間有統計學異質性（I2≥50%，P≤0.10）時，則采用隨機效應模型進行合并分析，采用亞組分析和敏感性分析探討其異質性可能的來源。合并 OR 值的顯著性檢驗采用 Z 檢驗，分別計算雜合子模型（GG vs. GC，GC vs. CC）、純合子模型（GG vs. CC）、顯性模型（GG vs. GC+CC）及隱性模型（GG+GC vs. CC），采用 Begg 檢驗及漏斗圖評估發表偏倚性的可能性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索各數據庫共獲得文獻 883 篇，通過其他資源補充獲得相關文獻 2 篇。然后閱讀題目及摘要排除明顯不符合納入標準的文獻 562 篇，剩余 64 篇文獻通過閱讀全文進一步確定，經過逐層篩選后，最終有 13 篇文獻[5-17]符合納入標準，均報道了 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的OR 和 95%CI，病例組共納入 4 998 例結直腸癌患者，對照組共納入 7 750 位健康對照者。其中 1 篇研究[6,10]來自日本，2 篇研究[6,10]來自西班牙，1 篇研究[7]來自新加坡，2 篇研究[11,16]來自美國，1 篇研究[12]來自荷蘭，1 篇研究[13]來自丹麥，1 篇研究[14]來自葡萄牙，1 篇研究[15]來自伊朗，3 篇研究[8-9, 17]來自中國。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的一般特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的一般特征
2.2 meta 分析結果
2.2.1 雜合子模型（GG vs. GC）與結直腸癌易感性的關系 13 篇文獻[5-17]均比較了 GG vs. GC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間 I2=45.0%、P=0.040，與判斷標準也不一致，采用固定效應模型進行分析，并采用隨機效應模型驗證。結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌的易感性無關OR=0.98，95%CI （0.89，1.07），P=0.590〕。鑒于結直腸癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，遂按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種結直腸癌的易感性有關〔OR=0.70，95%CI（0.58，0.86），P=0.001〕，而其與高加索人種結直腸癌的易感性無關〔OR=1.05，95%CI （0.95，1.16），P=0.321〕，見圖 2。隨機效應模型結果與固定效應模型結果一致。
2.2.2 雜合子模型（GC vs. CC）與結直腸癌易感性的關系 有 9 篇文獻[6,9-16]比較了 GC vs. CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.668），采用固定效應模型分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性無關〔OR=0.85，95%CI （0.65，1.11），P=0.236〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種和高加索人種結直腸癌的易感性均無關〔亞洲人種：OR=1.74，95%CI （0.61，5.00），P=0.301；高加索人種：OR=0.80，95%CI （0.61，1.07），P=0.129〕，見圖 3。
圖2
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GGvs. GC）
2.2.3 純合子模型（GG vs. CC）與結直腸癌易感性的關系 有 9 篇文獻[6,9-16]比較了 GG vs. CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.976），采用固定效應模型分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的差異無統計學意義〔OR=0.86，95%CI（0.66，1.12），P=0.275〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種和高加索人種結直腸癌的易感性均無關〔亞洲人種：OR=1.18，95%CI（0.40，3.45），P=0.762；高加索人種：OR=0.85，95%CI （0.64，1.11），P=0.228〕，見圖 4。
圖3
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GCvs. CC）
2.2.4 隱性模型（GG+GC vs. CC）與結直腸癌易感性的關系 有 9 篇文獻[6,9-16]比較了 GG+GC vs. CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.898），采用固定效應模型分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性無關〔OR=0.87，95%CI（0.67，1.13），P=0.288〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種和高加索人種結直腸癌的易感性均無關〔亞洲人種：OR=1.50，95%CI（0.53，4.23），P=0.440；高加索人種：OR=0.83，95%CI（0.64，1.09），P=0.198〕，見圖 5。
圖4
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GGvs. CC）
2.2.5 顯性模型（GG vs. GC+CC）與結直腸癌易感性的關系 有 13 篇文獻[5-17]比較了 GG vs. GC+CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間的 I2=36.3%、P=0.092，與判斷標準也不一致，分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性無關〔OR=0.97，95%CI（0.89，1.05），P=0.425〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種結直腸癌的易感性相關〔亞洲人種：OR=0.71，95%CI（0.58，0.87），P=0.001；而與高加索人種結直腸癌的易感性無關（高加索人種：OR=1.03，95%CI（0.94，1.13），P=0.526〕，見圖 6。隨機效應模型結果與固定效應模型結果一致。
圖5
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GG+GCvs. CC）
2.3 發表偏倚
為了定量評價納入研究發表偏倚的可能性，本研究采用 Begg 檢驗定量評價發表偏倚，Begg 檢驗，P=0.502，提示納入研究間發表偏倚的可能性小，見圖 7。
圖6
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GGvs. GC+CC）
圖7
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 Begg 圖
3 討論
COX-2 基因位于 1 號染色體 q25.2～q25.3，長 8.3 kb，含有 10 個外顯子和 9 個內含子，編碼 604 個氨基酸，含有 17 個氨基酸殘基的信號肽[18]，是前列腺素合成過程中重要的限速酶，具有環氧化酶和過氧化物酶雙重酶的功能，其生理狀態下絕大部分組織細胞不表達 COX-2，而在炎癥、腫瘤等病理狀態下，可呈現高表達的趨勢，參與多種腫瘤的病理生理過程，即影響癌基因及抑癌基因的表達水平、調控細胞周期及細胞凋亡、細胞增殖、腫瘤的浸潤、轉移、血管生成及介導免疫抑制[19-20]。
有許多研究[21-23]表明，COX-2 表達與結直腸癌有關。如文獻[21]報道，約 85% 的結腸癌患者 COX-2 基因的表達水平上調，結腸腺瘤患者的 COX-2 表達量也升高，提示 COX-2 基因與結腸腫瘤的發生和發展關系密切；還有一項基于人群的研究[22]表明，長期規律服用選擇性 COX-2 抑制劑可以延緩結直腸癌的發生和發展；同時也有臨床研究[23]表明，應用 COX-2 抑制劑可以降低結腸息肉的患病風險，以上結果提示 COX-2 可能參與了結直腸腫瘤的發生和發展。
結直腸癌的發生是遺傳因素與環境因素相互作用的結果，其中環境因素是結直腸發生的啟動因素，而個體的遺傳特征決定了對結直腸癌的易感性。COX-2 基因具有多態性的位點有多個，常見的有 rs20417（–765G>C）、rs689466（–1 195G>A）、rs5275（8 473T>C） 及 rs5273（Val511Ala），有研究[24]表明，單一位點的突變不能完全影響 COX-2 蛋白的表達量。Fujimura 等[25]研究發現，COX-2 基因位點多態性可能會改變個體對結直腸癌的易感性。為此，本研究分析了 COX-2 基因多肽性與結直腸癌易感性的關系。
本研究的 meta 分析的總體結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點的多態性在各種基因模型下均與結直腸癌的易感性無關。進一步按照種族進行亞組分析，結果卻提示 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性與亞洲人種結直腸癌的易感性可能有一定的關系〔GGvs. GC：OR=0.70，95%CI （0.58，0.86），P=0.001；GG vs. GC+CC：OR=0.71，95%CI （0.58，0.87），P=0.001〕。本研究中鑒于雜合子模型（GG vs. GC）和顯性模型（GG vs. GC+CC）下，I2 均<50%，符合固定效應模型，而P 值均<0.10 則符合隨機效應模型，出現這種不一致的情況，為了驗證結果的穩定性，本研究采用了兩種模型進行分析，結果發現兩種模型下 meta 分析結果是一致的，結果提示本研究結論穩定性好，提示 COX-2 可能是亞洲人結直腸癌易感性相關的基因；本研究中沒有發現 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性與高加索人種結直腸癌的易感性有關。以上結果也可以部分解釋不同地區和人種之間結直腸發病率存在的差異。
本研究的局限性：納入研究的語種均為中文和英文，雖然 Begg 檢驗提示發表偏倚的可能性小，但是仍有文獻漏檢的可能；納入研究的對照組來源于醫院就診人群或社區人群，在年齡、性別、基礎疾病、體質量指數等方面不完全匹配，可能會影響研究的內在真實性；由于結直腸癌是環境因素、飲食習慣（如吸煙、飲酒、高脂肪及高熱量食物攝入）、易感基因等多種因素共同作用的結果，因原始數據的缺乏，無法分析 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與其他因素的交互作用對結直腸癌易感性的影響。因此，上述結論仍需高質量的研究進一步去證實。
綜上所述，COX-2 基因–765G>C 位點多態性可能與亞洲人種結直腸癌的易感性有關，而與高加索人種結直腸癌的易感性無關。
全球每年新診斷為結直腸癌的患者約為 120 萬，每年約有 60 萬例患者死于結直腸癌，結直腸癌的發病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第 3 位和第 4 位，嚴重威脅著人類健康，且發病年齡越來越趨于年輕化[1]。結直腸癌的病因尚未完全明了，多認為是環境因素和基因因素交互作用的結果[2]。結直腸癌的發病具有明顯的地域差異，這可能與飲食習慣、生活方式及環境暴露因素相關，也可能與人群的遺傳易感性相關[2]。近年研究發現，環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）與腫瘤細胞的增殖、分化、腫瘤新生血管形成以及腫瘤的轉移關系密切[3-4]。有不少研究探討了 COX-2 基因–765G>C 位點基因多態性與結直腸癌易感性的關系，但是各研究結果存在爭議。為此，本研究采用 meta 分析的方法定量評價二者的相關性，以期能為進一步的基礎研究提供高級別的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的病例對照研究。
1.1.2 研究對象 病理學檢查確診為結直腸癌的患者。報道了 COX-2 基因–765G>C 位點基因多態性的分布頻數及 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的比值比（odd ratio，OR）及 95% 置信區間（95% confidence interval，95% CI）。
1.1.3 暴露因素 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性。
1.1.4 結局指標 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性與結直腸癌的易感性。
1.1.5 排除標準 排除綜述、個案報道及研究群體中基因型分布不符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE）的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國生物醫學（CBM）文獻數據庫、CNKI 數據庫、維普（VIP）中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，各數據庫檢索日期均從開始建庫到 2016 年 5 月。全面檢索 COX-2 基因多態性與結直腸癌易感性的病例對照研究。英文檢索詞為 cyclooxygenase-2、COX-2、colorectal cancer 及 CRC，中文檢索詞為 COX-2、環氧化酶-2、大腸癌、結直腸癌。英文檢索策略：“COX-2” or “cyclooxygenase-2”and “colorectal cancer” or “CRC”；中文檢索策略： “環氧化酶-2” 或者“COX-2”并且“大腸癌”或者“結直腸癌”。
1.3 文獻篩選、資料提取及偏倚風險評估
由兩位研究者獨立進行文獻篩選，排除明顯不符合納入標準的研究，對可能符合納入標準的研究通過閱讀全文來確定，資料提取完畢后兩位研究者再交叉核對，對于難以確定是否納入的試驗，通過小組討論解決分歧。提取的信息包括：發表文獻第一作者、發表年份、國家、研究組和對照組的病例數、HWE 具體數值、對照組的來源、基因分型方法。采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表評價納入研究的偏倚風險。
1.4 統計學方法
采用 Stata 12.0 軟件進行 meta 分析，以 OR 及 95%CI 作為合并分析的療效分析統計量。運用 Q 檢驗和 I2值來評估研究之間是否存在統計學異質性，當納入文獻間無統計學異質性（I2<50%，P>0.10）時，則采用固定效應模型進行合并分析；當研究間有統計學異質性（I2≥50%，P≤0.10）時，則采用隨機效應模型進行合并分析，采用亞組分析和敏感性分析探討其異質性可能的來源。合并 OR 值的顯著性檢驗采用 Z 檢驗，分別計算雜合子模型（GG vs. GC，GC vs. CC）、純合子模型（GG vs. CC）、顯性模型（GG vs. GC+CC）及隱性模型（GG+GC vs. CC），采用 Begg 檢驗及漏斗圖評估發表偏倚性的可能性。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索各數據庫共獲得文獻 883 篇，通過其他資源補充獲得相關文獻 2 篇。然后閱讀題目及摘要排除明顯不符合納入標準的文獻 562 篇，剩余 64 篇文獻通過閱讀全文進一步確定，經過逐層篩選后，最終有 13 篇文獻[5-17]符合納入標準，均報道了 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的OR 和 95%CI，病例組共納入 4 998 例結直腸癌患者，對照組共納入 7 750 位健康對照者。其中 1 篇研究[6,10]來自日本，2 篇研究[6,10]來自西班牙，1 篇研究[7]來自新加坡，2 篇研究[11,16]來自美國，1 篇研究[12]來自荷蘭，1 篇研究[13]來自丹麥，1 篇研究[14]來自葡萄牙，1 篇研究[15]來自伊朗，3 篇研究[8-9, 17]來自中國。文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的一般特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的一般特征
2.2 meta 分析結果
2.2.1 雜合子模型（GG vs. GC）與結直腸癌易感性的關系 13 篇文獻[5-17]均比較了 GG vs. GC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間 I2=45.0%、P=0.040，與判斷標準也不一致，采用固定效應模型進行分析，并采用隨機效應模型驗證。結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌的易感性無關OR=0.98，95%CI （0.89，1.07），P=0.590〕。鑒于結直腸癌的發病率具有明顯的地域差異，為了驗證結果的穩定性，遂按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種結直腸癌的易感性有關〔OR=0.70，95%CI（0.58，0.86），P=0.001〕，而其與高加索人種結直腸癌的易感性無關〔OR=1.05，95%CI （0.95，1.16），P=0.321〕，見圖 2。隨機效應模型結果與固定效應模型結果一致。
2.2.2 雜合子模型（GC vs. CC）與結直腸癌易感性的關系 有 9 篇文獻[6,9-16]比較了 GC vs. CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.668），采用固定效應模型分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性無關〔OR=0.85，95%CI （0.65，1.11），P=0.236〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種和高加索人種結直腸癌的易感性均無關〔亞洲人種：OR=1.74，95%CI （0.61，5.00），P=0.301；高加索人種：OR=0.80，95%CI （0.61，1.07），P=0.129〕，見圖 3。
圖2
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GGvs. GC）
2.2.3 純合子模型（GG vs. CC）與結直腸癌易感性的關系 有 9 篇文獻[6,9-16]比較了 GG vs. CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.976），采用固定效應模型分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性的差異無統計學意義〔OR=0.86，95%CI（0.66，1.12），P=0.275〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種和高加索人種結直腸癌的易感性均無關〔亞洲人種：OR=1.18，95%CI（0.40，3.45），P=0.762；高加索人種：OR=0.85，95%CI （0.64，1.11），P=0.228〕，見圖 4。
圖3
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GCvs. CC）
2.2.4 隱性模型（GG+GC vs. CC）與結直腸癌易感性的關系 有 9 篇文獻[6,9-16]比較了 GG+GC vs. CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.898），采用固定效應模型分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性無關〔OR=0.87，95%CI（0.67，1.13），P=0.288〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種和高加索人種結直腸癌的易感性均無關〔亞洲人種：OR=1.50，95%CI（0.53，4.23），P=0.440；高加索人種：OR=0.83，95%CI（0.64，1.09），P=0.198〕，見圖 5。
圖4
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GGvs. CC）
2.2.5 顯性模型（GG vs. GC+CC）與結直腸癌易感性的關系 有 13 篇文獻[5-17]比較了 GG vs. GC+CC 與結直腸癌易感性的關系。異質性檢驗結果表明，納入研究間的 I2=36.3%、P=0.092，與判斷標準也不一致，分別采用隨機效應模型和固定效應模型進行分析，結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與結直腸癌易感性無關〔OR=0.97，95%CI（0.89，1.05），P=0.425〕。按照種族進行亞組分析，COX-2 基因–765G>C 位點多態性與亞洲人種結直腸癌的易感性相關〔亞洲人種：OR=0.71，95%CI（0.58，0.87），P=0.001；而與高加索人種結直腸癌的易感性無關（高加索人種：OR=1.03，95%CI（0.94，1.13），P=0.526〕，見圖 6。隨機效應模型結果與固定效應模型結果一致。
圖5
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GG+GCvs. CC）
2.3 發表偏倚
為了定量評價納入研究發表偏倚的可能性，本研究采用 Begg 檢驗定量評價發表偏倚，Begg 檢驗，P=0.502，提示納入研究間發表偏倚的可能性小，見圖 7。
圖6
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 meta 分析結果（GGvs. GC+CC）
圖7
COX-2 基因–765G>C 多態性與結直腸癌易感性的 Begg 圖
3 討論
COX-2 基因位于 1 號染色體 q25.2～q25.3，長 8.3 kb，含有 10 個外顯子和 9 個內含子，編碼 604 個氨基酸，含有 17 個氨基酸殘基的信號肽[18]，是前列腺素合成過程中重要的限速酶，具有環氧化酶和過氧化物酶雙重酶的功能，其生理狀態下絕大部分組織細胞不表達 COX-2，而在炎癥、腫瘤等病理狀態下，可呈現高表達的趨勢，參與多種腫瘤的病理生理過程，即影響癌基因及抑癌基因的表達水平、調控細胞周期及細胞凋亡、細胞增殖、腫瘤的浸潤、轉移、血管生成及介導免疫抑制[19-20]。
有許多研究[21-23]表明，COX-2 表達與結直腸癌有關。如文獻[21]報道，約 85% 的結腸癌患者 COX-2 基因的表達水平上調，結腸腺瘤患者的 COX-2 表達量也升高，提示 COX-2 基因與結腸腫瘤的發生和發展關系密切；還有一項基于人群的研究[22]表明，長期規律服用選擇性 COX-2 抑制劑可以延緩結直腸癌的發生和發展；同時也有臨床研究[23]表明，應用 COX-2 抑制劑可以降低結腸息肉的患病風險，以上結果提示 COX-2 可能參與了結直腸腫瘤的發生和發展。
結直腸癌的發生是遺傳因素與環境因素相互作用的結果，其中環境因素是結直腸發生的啟動因素，而個體的遺傳特征決定了對結直腸癌的易感性。COX-2 基因具有多態性的位點有多個，常見的有 rs20417（–765G>C）、rs689466（–1 195G>A）、rs5275（8 473T>C） 及 rs5273（Val511Ala），有研究[24]表明，單一位點的突變不能完全影響 COX-2 蛋白的表達量。Fujimura 等[25]研究發現，COX-2 基因位點多態性可能會改變個體對結直腸癌的易感性。為此，本研究分析了 COX-2 基因多肽性與結直腸癌易感性的關系。
本研究的 meta 分析的總體結果顯示，COX-2 基因–765G>C 位點的多態性在各種基因模型下均與結直腸癌的易感性無關。進一步按照種族進行亞組分析，結果卻提示 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性與亞洲人種結直腸癌的易感性可能有一定的關系〔GGvs. GC：OR=0.70，95%CI （0.58，0.86），P=0.001；GG vs. GC+CC：OR=0.71，95%CI （0.58，0.87），P=0.001〕。本研究中鑒于雜合子模型（GG vs. GC）和顯性模型（GG vs. GC+CC）下，I2 均<50%，符合固定效應模型，而P 值均<0.10 則符合隨機效應模型，出現這種不一致的情況，為了驗證結果的穩定性，本研究采用了兩種模型進行分析，結果發現兩種模型下 meta 分析結果是一致的，結果提示本研究結論穩定性好，提示 COX-2 可能是亞洲人結直腸癌易感性相關的基因；本研究中沒有發現 COX-2 基因–765G>C 位點的多態性與高加索人種結直腸癌的易感性有關。以上結果也可以部分解釋不同地區和人種之間結直腸發病率存在的差異。
本研究的局限性：納入研究的語種均為中文和英文，雖然 Begg 檢驗提示發表偏倚的可能性小，但是仍有文獻漏檢的可能；納入研究的對照組來源于醫院就診人群或社區人群，在年齡、性別、基礎疾病、體質量指數等方面不完全匹配，可能會影響研究的內在真實性；由于結直腸癌是環境因素、飲食習慣（如吸煙、飲酒、高脂肪及高熱量食物攝入）、易感基因等多種因素共同作用的結果，因原始數據的缺乏，無法分析 COX-2 基因–765G>C 位點多態性與其他因素的交互作用對結直腸癌易感性的影響。因此，上述結論仍需高質量的研究進一步去證實。
綜上所述，COX-2 基因–765G>C 位點多態性可能與亞洲人種結直腸癌的易感性有關，而與高加索人種結直腸癌的易感性無關。
