引用本文： 陳淘江, 陸玫竹, 張中偉, 康焰. 靜脈胰島素泵聯合持續血糖監測系統對肝移植術后患者血糖控制的有效性及安全性：附 1 例報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1254-1257. doi: 10.7507/1007-9424.201702034 復制
由于受手術應激、糖皮質激素、含糖溶液輸注、輸血、兒茶酚胺類升壓藥等各種外源性因素的影響，肝硬變患者血糖紊亂的發生率極高[1]。據統計，有 30%～60% 的肝硬變患者患有與代謝性疾病有關的高血糖癥狀，稱為“肝源性糖尿病”[2-3]。胰島素可快速調節患者血糖，但傳統的通過測定指尖血糖進行胰島素調節的缺陷較多。胰島素泵是一項人工智能的連續胰島素泵入系統，它可結合患者的血糖值及當前營養輸注情況自動進行胰島素泵入速度的調整，以及時對血糖進行目標范圍的控制，但胰島素泵目前還不能自動檢測患者的血糖值。持續血糖監測系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）是一種通過傳感器監測皮下組織間液中葡萄糖濃度變化的設備[4]，它可間接反映血糖水平。該設備每 3 min 給出 1 個血糖值，因此可對患者的血糖水平進行持續監測，從而解決了上述問題。胰島素泵+CGMS 這種模式已在糖尿病患者中廣泛應用并取得了一定的效果，但對于重癥患者，該種模式的應用尚較少。筆者所在醫院科室于 2015 年 11 月對 1 例肝移植患者術后使用胰島素泵聯合 CGMS 進行血糖控制，現對其有效性及安全性報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者，男，53 歲，因“腹脹腹痛 1 年余、體檢發現右肝占位 2 個月余”入院。入院查體：腹部外形正常，可見陳舊性瘢痕，全腹柔軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未捫及，移動性濁音陰性，腸鳴音 3～5 次/min。既往史：慢性乙型病毒性肝炎 20 年余，慢性乙型病毒性肝硬變 6 年余，14 個月前行開腹原發性肝細胞肝癌射頻消融術，8 個月前行介入肝動脈栓塞術，確診 2 型糖尿病 6 個月余。介入肝動脈栓塞術后行 MRI 檢查示肝臟整體縮小，右肝多發小結節，最大結節直徑約 3 cm（圖 1）。入院診斷：原發性肝細胞肝癌術后復發、門靜脈高壓、肝硬變失代償期、2 型糖尿病。經評估和完善術前準備后在全麻下行“同種異體原位肝移植”，供體系器官捐獻者。術后送入 ICU 監護治療。入 ICU 時檢測指尖血糖值為 13.4 mmol/L，糖化血紅蛋白為 5.7%，同時行 CGMS 安置。因動態血糖需行 12 h 校準，故在校準監測過程中監測指尖血糖 1 次/2 h，指尖血糖值依次為 19.1、13.7、10.4、10.5、8.6、10.5 及 11.1 mmol/L。次日開始進行胰島素泵（Space Glucose Control，貝朗公司）聯合 CGMS（圣美迪諾公司）血糖控制。前期校準后，后期每 6 小時測定指尖血糖用以校正 CGMS，患者目標血糖控制范圍為 5.6～8.9 mmol/L[5-6]。
圖1
示介入肝動脈栓塞術后的 MRI 檢查結果，提示右 肝多發結節（a和b）
1.2 相關定義
血糖不穩定指數：為2 次相鄰血糖差值（mmol/L）的平方除以間隔時間（h）的總和，再除以天數（d）。平均血糖波動幅度：以受試者血糖波動幅度大于 1 個 標準差（SD ）的血糖波動為有效波動，根據第 1 個有效波動的方向統計血糖波動幅度，然后計算所有血糖波動幅度的平均值。平均日內血糖改變：為每日血糖的最大值與最小值之差值的平均值。
1.3 控制結果
本例患者的血糖控制時間為 4 127 min。控制結束后，從胰島素泵中導出數據進行計算并分析。血糖控制參數：最大值 9.8 mmol/L，最小值 4.7 mmol/L，平均 6.9 mmol/L；目標血糖不達標時間 97 min（占 2%），達標時間為 4 030 min（占 98%），見圖 2。血糖變異參數：SD 為 1.1 mmol/L，血糖不穩定指數為 7.32 （mmol/L）2/（h·d），平均血糖波動幅度為 0，平均日內血糖改變值為 3.4 mmol/L。控制期間營養情況：腸內營養（EN）的碳水化合物用量為 115 g，全胃腸外營養（TPN）的碳水化合物用量為 516 g（圖 3），胰島素用量為 139 U，其用量均值為2 U/h，平均采樣時間為 109 min。血糖控制期間，患者最低血糖為 4.7 mmol/L，自覺無頭暈、乏力等低血糖癥狀。肝移植術后 3 周患者痊愈出院，術后 1 個月隨訪患者無不適，復查糖化血紅蛋白為 4.9%。
圖2
示總體血糖及胰島素圖譜，紅色條帶表示目標血糖區間
圖3
示 EN 及 TPN 圖譜
2 討論
血糖紊亂可致危重病患者的死亡率增高，術后并發癥增多[7-9]，故進行目標血糖控制對患者的臨床結局有益。目前大多數醫院的 ICU 都具備以護理人員為主要實施者的胰島素方案，但其作用有限：頻繁測定指尖血糖非常耗時且難以發現漏測的高/低血糖，同時也很難將血糖長期維持在穩定范圍。
胰島素泵由 3 個輸液泵〔EN 泵、腸外營養（PN）泵及胰島素泵）〕組成，通過輸液站和 1 個血糖控制面板連接。EN 泵和 PN 泵需要提前存儲常用的營養液（以含糖濃度分類）；血糖控制面板內含一種特殊的計算方法，可自動進行胰島素劑量的計算[10]。初次啟動胰島素泵時，需輸入患者相關的參數，包括體質量和年齡，以及目前使用的營養方式、濃度、速度和首次血糖值。需進行下一次血糖值的測定時，胰島素泵會自動報警，提醒床旁護士測定血糖并在控制面板上進行輸入，以獲取推薦的胰島素劑量和下一次的測定時間（30～240 min 不等），點擊確定之后會自動調整胰島素劑量。血糖控制期間如果對靜脈營養的輸注速度進行了調整，胰島素泵也會自動重新計算需要的胰島素劑量[6]。但胰島素泵不能自動測定患者的血糖值，因此筆者所在團隊將其與 CGMS 配合使用，將 CGMS 測定的血糖值輸入胰島素泵，從而提高了患者的舒適度并降低了床旁護理的工作量。
本例患者僅 2% 的時間血糖不在控制范圍內。在 Leuven 研究[11]中，強化血糖控制組的血糖水平在制定的目標血糖范圍內的時間占比大約為 70%，而 NICE-SUGAR 研究[12]不足 50%。Omar 等[13]將進行血糖控制的心臟外科術后患者按目標范圍時間（time in range，TIR）分為>80% 組和<80% 組，發現無論患者是否合并糖尿病，TIR<80% 的患者，其傷口感染發生率更高，機械通氣時間和住 ICU 時間更長，說明高的 TIR 與患者良好的預后有關。本例結果遠遠高于多數的研究，提示胰島素泵聯合 CGMS 的模式可以明顯提高血糖控制的效果。
實際上，血糖長期穩定在目標范圍內不僅可以避免高血糖和低血糖，同時也可以降低血糖變異率（glucose variability，GV）。隨著血糖研究的深入，人們逐漸認識到，除了絕對的血糖水平，降低 GV 也是血糖控制的重要方面，甚至 GV 可能對患者預后的影響更大。GV 的代表參數有很多[14]，筆者對常用的幾項參數進行了計算，結果證實胰島素泵聯合 CGMS 模式可以有效降低血糖的波動。
強化血糖控制可能會導致低血糖的發生。本例患者胰島素泵本身的原始設置（本例患者的血糖控制范圍為 5.6～8.9 mmol/L）比指南推薦的 8.0～10.0 mmol/L[5-6]的范圍稍低，但在整個控制過程中，患者最低的血糖值為 4.7 mmol/L，并且患者自身并沒有相應的低血糖癥狀，因此，該模式的安全性也非常高。
通過本例患者可以發現，胰島素泵聯合 CGMS 能夠提供有效以及安全的血糖控制，但該例患者僅進行了接近 3 d 的聯合控制模式，該種模式長時間的血糖控制效果如何尚屬未知。另外，本組僅 1 例患者，結論仍需要大樣本、多中心及前瞻性的隨機對照試驗給予證實。實際上，已有研究者[15]開展了“閉合回路（closed-loop）”式血糖調控，并取得了不錯的結果，該種模式從本質上來講與胰島素泵聯合 CGMS 的方式并無差別。在今后，通過該種血糖控制方法，不僅可以提高臨床操作的規范性和一致性，也能提高同類研究的可比性，從而為解決血糖控制中具有爭議的話題，例如重癥患者血糖控制的最佳范圍等提供理論依據。
由于受手術應激、糖皮質激素、含糖溶液輸注、輸血、兒茶酚胺類升壓藥等各種外源性因素的影響，肝硬變患者血糖紊亂的發生率極高[1]。據統計，有 30%～60% 的肝硬變患者患有與代謝性疾病有關的高血糖癥狀，稱為“肝源性糖尿病”[2-3]。胰島素可快速調節患者血糖，但傳統的通過測定指尖血糖進行胰島素調節的缺陷較多。胰島素泵是一項人工智能的連續胰島素泵入系統，它可結合患者的血糖值及當前營養輸注情況自動進行胰島素泵入速度的調整，以及時對血糖進行目標范圍的控制，但胰島素泵目前還不能自動檢測患者的血糖值。持續血糖監測系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）是一種通過傳感器監測皮下組織間液中葡萄糖濃度變化的設備[4]，它可間接反映血糖水平。該設備每 3 min 給出 1 個血糖值，因此可對患者的血糖水平進行持續監測，從而解決了上述問題。胰島素泵+CGMS 這種模式已在糖尿病患者中廣泛應用并取得了一定的效果，但對于重癥患者，該種模式的應用尚較少。筆者所在醫院科室于 2015 年 11 月對 1 例肝移植患者術后使用胰島素泵聯合 CGMS 進行血糖控制，現對其有效性及安全性報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者，男，53 歲，因“腹脹腹痛 1 年余、體檢發現右肝占位 2 個月余”入院。入院查體：腹部外形正常，可見陳舊性瘢痕，全腹柔軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未捫及，移動性濁音陰性，腸鳴音 3～5 次/min。既往史：慢性乙型病毒性肝炎 20 年余，慢性乙型病毒性肝硬變 6 年余，14 個月前行開腹原發性肝細胞肝癌射頻消融術，8 個月前行介入肝動脈栓塞術，確診 2 型糖尿病 6 個月余。介入肝動脈栓塞術后行 MRI 檢查示肝臟整體縮小，右肝多發小結節，最大結節直徑約 3 cm（圖 1）。入院診斷：原發性肝細胞肝癌術后復發、門靜脈高壓、肝硬變失代償期、2 型糖尿病。經評估和完善術前準備后在全麻下行“同種異體原位肝移植”，供體系器官捐獻者。術后送入 ICU 監護治療。入 ICU 時檢測指尖血糖值為 13.4 mmol/L，糖化血紅蛋白為 5.7%，同時行 CGMS 安置。因動態血糖需行 12 h 校準，故在校準監測過程中監測指尖血糖 1 次/2 h，指尖血糖值依次為 19.1、13.7、10.4、10.5、8.6、10.5 及 11.1 mmol/L。次日開始進行胰島素泵（Space Glucose Control，貝朗公司）聯合 CGMS（圣美迪諾公司）血糖控制。前期校準后，后期每 6 小時測定指尖血糖用以校正 CGMS，患者目標血糖控制范圍為 5.6～8.9 mmol/L[5-6]。
圖1
示介入肝動脈栓塞術后的 MRI 檢查結果，提示右 肝多發結節（a和b）
1.2 相關定義
血糖不穩定指數：為2 次相鄰血糖差值（mmol/L）的平方除以間隔時間（h）的總和，再除以天數（d）。平均血糖波動幅度：以受試者血糖波動幅度大于 1 個 標準差（SD ）的血糖波動為有效波動，根據第 1 個有效波動的方向統計血糖波動幅度，然后計算所有血糖波動幅度的平均值。平均日內血糖改變：為每日血糖的最大值與最小值之差值的平均值。
1.3 控制結果
本例患者的血糖控制時間為 4 127 min。控制結束后，從胰島素泵中導出數據進行計算并分析。血糖控制參數：最大值 9.8 mmol/L，最小值 4.7 mmol/L，平均 6.9 mmol/L；目標血糖不達標時間 97 min（占 2%），達標時間為 4 030 min（占 98%），見圖 2。血糖變異參數：SD 為 1.1 mmol/L，血糖不穩定指數為 7.32 （mmol/L）2/（h·d），平均血糖波動幅度為 0，平均日內血糖改變值為 3.4 mmol/L。控制期間營養情況：腸內營養（EN）的碳水化合物用量為 115 g，全胃腸外營養（TPN）的碳水化合物用量為 516 g（圖 3），胰島素用量為 139 U，其用量均值為2 U/h，平均采樣時間為 109 min。血糖控制期間，患者最低血糖為 4.7 mmol/L，自覺無頭暈、乏力等低血糖癥狀。肝移植術后 3 周患者痊愈出院，術后 1 個月隨訪患者無不適，復查糖化血紅蛋白為 4.9%。
圖2
示總體血糖及胰島素圖譜，紅色條帶表示目標血糖區間
圖3
示 EN 及 TPN 圖譜
2 討論
血糖紊亂可致危重病患者的死亡率增高，術后并發癥增多[7-9]，故進行目標血糖控制對患者的臨床結局有益。目前大多數醫院的 ICU 都具備以護理人員為主要實施者的胰島素方案，但其作用有限：頻繁測定指尖血糖非常耗時且難以發現漏測的高/低血糖，同時也很難將血糖長期維持在穩定范圍。
胰島素泵由 3 個輸液泵〔EN 泵、腸外營養（PN）泵及胰島素泵）〕組成，通過輸液站和 1 個血糖控制面板連接。EN 泵和 PN 泵需要提前存儲常用的營養液（以含糖濃度分類）；血糖控制面板內含一種特殊的計算方法，可自動進行胰島素劑量的計算[10]。初次啟動胰島素泵時，需輸入患者相關的參數，包括體質量和年齡，以及目前使用的營養方式、濃度、速度和首次血糖值。需進行下一次血糖值的測定時，胰島素泵會自動報警，提醒床旁護士測定血糖并在控制面板上進行輸入，以獲取推薦的胰島素劑量和下一次的測定時間（30～240 min 不等），點擊確定之后會自動調整胰島素劑量。血糖控制期間如果對靜脈營養的輸注速度進行了調整，胰島素泵也會自動重新計算需要的胰島素劑量[6]。但胰島素泵不能自動測定患者的血糖值，因此筆者所在團隊將其與 CGMS 配合使用，將 CGMS 測定的血糖值輸入胰島素泵，從而提高了患者的舒適度并降低了床旁護理的工作量。
本例患者僅 2% 的時間血糖不在控制范圍內。在 Leuven 研究[11]中，強化血糖控制組的血糖水平在制定的目標血糖范圍內的時間占比大約為 70%，而 NICE-SUGAR 研究[12]不足 50%。Omar 等[13]將進行血糖控制的心臟外科術后患者按目標范圍時間（time in range，TIR）分為>80% 組和<80% 組，發現無論患者是否合并糖尿病，TIR<80% 的患者，其傷口感染發生率更高，機械通氣時間和住 ICU 時間更長，說明高的 TIR 與患者良好的預后有關。本例結果遠遠高于多數的研究，提示胰島素泵聯合 CGMS 的模式可以明顯提高血糖控制的效果。
實際上，血糖長期穩定在目標范圍內不僅可以避免高血糖和低血糖，同時也可以降低血糖變異率（glucose variability，GV）。隨著血糖研究的深入，人們逐漸認識到，除了絕對的血糖水平，降低 GV 也是血糖控制的重要方面，甚至 GV 可能對患者預后的影響更大。GV 的代表參數有很多[14]，筆者對常用的幾項參數進行了計算，結果證實胰島素泵聯合 CGMS 模式可以有效降低血糖的波動。
強化血糖控制可能會導致低血糖的發生。本例患者胰島素泵本身的原始設置（本例患者的血糖控制范圍為 5.6～8.9 mmol/L）比指南推薦的 8.0～10.0 mmol/L[5-6]的范圍稍低，但在整個控制過程中，患者最低的血糖值為 4.7 mmol/L，并且患者自身并沒有相應的低血糖癥狀，因此，該模式的安全性也非常高。
通過本例患者可以發現，胰島素泵聯合 CGMS 能夠提供有效以及安全的血糖控制，但該例患者僅進行了接近 3 d 的聯合控制模式，該種模式長時間的血糖控制效果如何尚屬未知。另外，本組僅 1 例患者，結論仍需要大樣本、多中心及前瞻性的隨機對照試驗給予證實。實際上，已有研究者[15]開展了“閉合回路（closed-loop）”式血糖調控，并取得了不錯的結果，該種模式從本質上來講與胰島素泵聯合 CGMS 的方式并無差別。在今后，通過該種血糖控制方法，不僅可以提高臨床操作的規范性和一致性，也能提高同類研究的可比性，從而為解決血糖控制中具有爭議的話題，例如重癥患者血糖控制的最佳范圍等提供理論依據。
