引用本文： 鄧鋒, 阿迪力江·買買提明, 欒哲堯, 地力木拉提·艾斯木吐拉. 雄激素受體在新疆地區三陰性乳腺癌中的 表達及意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1353-1356. doi: 10.7507/1007-9424.201705027 復制
三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均為陰性的乳腺癌，是乳腺癌分子分型的一個特殊亞型，其占所有乳腺癌的 10%～20%[1-5]。目前細胞毒性化療仍然是 TNBC 最有效的治療策略[6]，且 TNBC 患者的預后較非 TNBC 患者差，其預后與眾多因素有關，如年齡、核級、有絲分裂活動程度等[7]，故需尋找其他有效治療方法如靶向治療。雄激素受體（androgen receptor，AR）及其配體雄激素在乳腺癌的發生及發展中具有重要作用，其在 TNBC 患者中具有一定的表達率[8-9]。文獻[10-11]報道，采用 AR 抑制劑可阻斷信號傳導通路，減弱乳腺癌細胞的侵襲能力，從而減緩腫瘤細胞的轉移速度，提高患者的生活質量；雄激素還可用于對雌激素治療失敗的乳腺癌患者，因而雄激素的作用不單純是針對垂體促性腺激素的分泌，少部分也可以直接抑制腫瘤細胞的生長，因此，AR 有希望成為內分泌治療的新途徑。TNBC 在不同地區或同一地區不同種族間的人群發病率并不相同，這種差異可能與種族遺傳、環境因素、生活習慣、社會因素等有一定的關系[12-13]。在我國新疆地區的維吾爾族與漢族人群，有著明顯不同的遺傳背景，因而本研究意在探討 AR 表達與新疆地區的維吾爾族與漢族 TNBC 患者的臨床病理特征的關系，同時分析二者的臨床病理特征是否有差別，以期為 TNBC 患者的個體化治療提供一些依據。
1 資料與方法
1.1 病例來源
選擇 2012 年 12 月至 2016 年 12 月期間就診于新疆醫科大學第一附屬醫院的漢族與維吾爾族女性 TNBC 患者，所有病例均經穿刺病理學檢查確診或手術病理學檢查確診，確診之前均未行化學治療、放射治療及內分泌治療，且檢測了 AR 表達情況者。收集 TNBC 患者的民族、診斷時的年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結狀態及增殖細胞核抗原（Ki-67）的表達情況。
1.2 方法
采用免疫組織化學方法檢測 AR 表達情況，嚴格按試劑盒提供的方法常規操作，采用 Envision 二步法。鼠抗人單克隆抗體，產品編號 MAB-007。試劑盒來源為福州邁新生物技術開發有限公司。結果判斷：免疫組織化學檢測的結果根據全片的染色陽性細胞數及染色程度綜合判讀：在高倍鏡下取 4 個不同視野，按照陽性細胞所占的百分比計分，陽性細胞率≤1% 計為 1 分，陽性細胞率>10% 且≤50% 計為 2 分，陽性細胞率>50% 且≤75% 計為 3 分，陽性細胞率>75% 計為 4 分；同時根據染色的強弱程度計分：陰性染色計為 1 分，弱染色計為 2 分，中等強度染色計為 3 分，強染色計為 4 分。最終結果根據兩者的乘積判讀：≤4 分判為陰性表達，>4 分判為陽性表達。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析，計數資料采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 AR 表達情況及其與 TNBC 患者臨床病理特征的關系
本組共收集到 178 例 TNBC 患者的臨床病理資料，其中漢族 127 例，維吾爾族 51 例。在 178 例 TNBC 患者中，AR 表達陽性率為 21.3%（38/178）。分析 AR 表達狀態與 TNBC 患者臨床病理特征的關系發現，AR 表達狀態與 Ki-67 表達（χ2=15.196，P<0.001）有關，而與 TNBC 患者的民族（χ2=0.203，P=0.688）、年齡（χ2=0.221，P=0.715）、腫瘤大小（χ2=0.047，P=0.855）、淋巴結狀態（χ2=0.874，P=0.354）及組織學分級（χ2=0.001，P=1.000）均無關。見表 1。
表1
AR 表達與 TNBC 患者臨床病理特征的關系（例）
2.2 民族與 TNBC 患者臨床病理特征的關系
民族（漢族和維吾爾族）與 TNBC 患者的年齡（χ2=0.854，P=0.408）、腫瘤大小（χ2=0.134，P=0.738）、組織學分級（χ2=0.948，P=0.405）、淋巴結狀態（χ2=0.027，P=1.000）、 Ki-67 表達（χ2=3.384，P=0.065）及 AR 表達狀態（χ2=0.203，P=0.688）均沒有明顯的關系，該結果提示，在新疆地區漢族和維吾爾族 TNBC 患者的臨床病理特征并沒有表現出明顯的不同，見表 2。
表2
民族與 TNBC 患者臨床病理特征的關系（例）
3 討論
目前 TNBC 患者無法從內分泌治療及抗 HER2 靶向治療中受益，且預后較差[7]。而人類 AR 作為一種轉錄因子，屬于核受體超家族中的類固醇受體，有 3 個功能區：DNA 結合區、N-端的轉錄調節區及配體結合區，以高親和性和低能量結合活化的雄激素。AR 及其配體雄激素在乳腺癌的發生和發展中具有重要作用[8,14]。有文獻[9,15-16]報道，AR 在 TNBC 患者中的表達陽性率為 13.7%～64.3%，其差異還是較大的。本研究結果發現，在我國新疆地區的 TNBC 患者中 AR 表達陽性率為 21.3%，在大多數研究報道的范圍之內，提示本研究數據在 AR 表達陽性率方面有一定可靠性。
臨床上有大量研究[14,17-19]分析了 AR 的表達狀況與 TNBC 患者臨床病理特征的關系，結論均有一定的差異。如楊君等[17]、李中琦等[18]及 Asano 等[19]均發現，AR 表達狀態與 TNBC 患者的年齡大小和腫瘤大小均無關；但是與組織學分級和淋巴結轉移的關系結論不一致，如Wang 等[9]的 meta 分析結果顯示，AR 表達狀態與 TNBC 患者的組織學分級有關（P<0.001），即 AR 表達陽性患者傾向于具有較低的腫瘤組織學分級，而其他研究者并未發現其與組織學分級有關。關于 TNBC 患者的 AR 表達狀態與淋巴結轉移的關系文獻報道也不一致，楊君等[17]的臨床研究結果和 Wang 等[9]的 meta 分析結果發現，AR 表達狀態與 TNBC 患者的淋巴結轉移有關，而李中琦等[18]和 Asano 等[19]均未發現其與淋巴結狀態有關。本研究均未發現 AR 表達狀態與 TNBC 患者的民族、發病時的年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態及組織學分級有關（P>0.05）。可見，同樣國內以及國外關于 AR 表達狀態與 TNBC 患者的臨床病理特征關系的結論均不同，可能與研究樣本量差異以及其他一些未知因素有關，有待進一步進行深入的研究去探索這種差異。
關于 AR 表達狀態與 TNBC 患者 Ki-67 表達的關系，大量研究[17,20-21]報道，AR 表達狀態與 TNBC 患者的 Ki-67 表達有關，提示腫瘤細胞增殖活性的 Ki-67 與促進乳腺癌細胞增生的 AR 在 TNBC 的發生和發展中可能具有協同作用。本研究也發現， AR 的表達狀態與 TNBC 患者的 Ki-67 表達有關。Ki-67 抗原是一種與增殖相關的蛋白，位于人類第 10 號染色體上，其作為細胞增殖指數，僅在增殖細胞核中表達，主要功能與細胞合成代謝有關，在增殖的腫瘤細胞中高表達，是公認的腫瘤細胞增殖活性標志物。Ki-67 的表達被認為是腫瘤預后的不良因素，與乳腺癌的浸潤、轉移以及預后密切相關，Ki-67 的高表達可早期識別具有浸潤和轉移潛能的乳腺癌，可判斷腫瘤的惡性程度及預后；高表達的 Ki-67 意味 AR 低陽性或陰性表達，而缺乏 AR 表達是一個不良預后的標志物，因為低 AR 表達與更積極的腫瘤行為和較差的預后相關[22-24]。本研究未分析 AR 表達狀態與 TNBC 患者預后的關系，有待今后進一步研究。
本研究結果提示，在新疆地區的維吾爾族與漢族 TNBC 患者的臨床病理特征間比較其差異并無統計學意義，與文獻[25]報道不太一致，是否與樣本量有一定的關系有待進一步去研究、論證。
三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均為陰性的乳腺癌，是乳腺癌分子分型的一個特殊亞型，其占所有乳腺癌的 10%～20%[1-5]。目前細胞毒性化療仍然是 TNBC 最有效的治療策略[6]，且 TNBC 患者的預后較非 TNBC 患者差，其預后與眾多因素有關，如年齡、核級、有絲分裂活動程度等[7]，故需尋找其他有效治療方法如靶向治療。雄激素受體（androgen receptor，AR）及其配體雄激素在乳腺癌的發生及發展中具有重要作用，其在 TNBC 患者中具有一定的表達率[8-9]。文獻[10-11]報道，采用 AR 抑制劑可阻斷信號傳導通路，減弱乳腺癌細胞的侵襲能力，從而減緩腫瘤細胞的轉移速度，提高患者的生活質量；雄激素還可用于對雌激素治療失敗的乳腺癌患者，因而雄激素的作用不單純是針對垂體促性腺激素的分泌，少部分也可以直接抑制腫瘤細胞的生長，因此，AR 有希望成為內分泌治療的新途徑。TNBC 在不同地區或同一地區不同種族間的人群發病率并不相同，這種差異可能與種族遺傳、環境因素、生活習慣、社會因素等有一定的關系[12-13]。在我國新疆地區的維吾爾族與漢族人群，有著明顯不同的遺傳背景，因而本研究意在探討 AR 表達與新疆地區的維吾爾族與漢族 TNBC 患者的臨床病理特征的關系，同時分析二者的臨床病理特征是否有差別，以期為 TNBC 患者的個體化治療提供一些依據。
1 資料與方法
1.1 病例來源
選擇 2012 年 12 月至 2016 年 12 月期間就診于新疆醫科大學第一附屬醫院的漢族與維吾爾族女性 TNBC 患者，所有病例均經穿刺病理學檢查確診或手術病理學檢查確診，確診之前均未行化學治療、放射治療及內分泌治療，且檢測了 AR 表達情況者。收集 TNBC 患者的民族、診斷時的年齡、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結狀態及增殖細胞核抗原（Ki-67）的表達情況。
1.2 方法
采用免疫組織化學方法檢測 AR 表達情況，嚴格按試劑盒提供的方法常規操作，采用 Envision 二步法。鼠抗人單克隆抗體，產品編號 MAB-007。試劑盒來源為福州邁新生物技術開發有限公司。結果判斷：免疫組織化學檢測的結果根據全片的染色陽性細胞數及染色程度綜合判讀：在高倍鏡下取 4 個不同視野，按照陽性細胞所占的百分比計分，陽性細胞率≤1% 計為 1 分，陽性細胞率>10% 且≤50% 計為 2 分，陽性細胞率>50% 且≤75% 計為 3 分，陽性細胞率>75% 計為 4 分；同時根據染色的強弱程度計分：陰性染色計為 1 分，弱染色計為 2 分，中等強度染色計為 3 分，強染色計為 4 分。最終結果根據兩者的乘積判讀：≤4 分判為陰性表達，>4 分判為陽性表達。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析，計數資料采用 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 AR 表達情況及其與 TNBC 患者臨床病理特征的關系
本組共收集到 178 例 TNBC 患者的臨床病理資料，其中漢族 127 例，維吾爾族 51 例。在 178 例 TNBC 患者中，AR 表達陽性率為 21.3%（38/178）。分析 AR 表達狀態與 TNBC 患者臨床病理特征的關系發現，AR 表達狀態與 Ki-67 表達（χ2=15.196，P<0.001）有關，而與 TNBC 患者的民族（χ2=0.203，P=0.688）、年齡（χ2=0.221，P=0.715）、腫瘤大小（χ2=0.047，P=0.855）、淋巴結狀態（χ2=0.874，P=0.354）及組織學分級（χ2=0.001，P=1.000）均無關。見表 1。
表1
AR 表達與 TNBC 患者臨床病理特征的關系（例）
2.2 民族與 TNBC 患者臨床病理特征的關系
民族（漢族和維吾爾族）與 TNBC 患者的年齡（χ2=0.854，P=0.408）、腫瘤大小（χ2=0.134，P=0.738）、組織學分級（χ2=0.948，P=0.405）、淋巴結狀態（χ2=0.027，P=1.000）、 Ki-67 表達（χ2=3.384，P=0.065）及 AR 表達狀態（χ2=0.203，P=0.688）均沒有明顯的關系，該結果提示，在新疆地區漢族和維吾爾族 TNBC 患者的臨床病理特征并沒有表現出明顯的不同，見表 2。
表2
民族與 TNBC 患者臨床病理特征的關系（例）
3 討論
目前 TNBC 患者無法從內分泌治療及抗 HER2 靶向治療中受益，且預后較差[7]。而人類 AR 作為一種轉錄因子，屬于核受體超家族中的類固醇受體，有 3 個功能區：DNA 結合區、N-端的轉錄調節區及配體結合區，以高親和性和低能量結合活化的雄激素。AR 及其配體雄激素在乳腺癌的發生和發展中具有重要作用[8,14]。有文獻[9,15-16]報道，AR 在 TNBC 患者中的表達陽性率為 13.7%～64.3%，其差異還是較大的。本研究結果發現，在我國新疆地區的 TNBC 患者中 AR 表達陽性率為 21.3%，在大多數研究報道的范圍之內，提示本研究數據在 AR 表達陽性率方面有一定可靠性。
臨床上有大量研究[14,17-19]分析了 AR 的表達狀況與 TNBC 患者臨床病理特征的關系，結論均有一定的差異。如楊君等[17]、李中琦等[18]及 Asano 等[19]均發現，AR 表達狀態與 TNBC 患者的年齡大小和腫瘤大小均無關；但是與組織學分級和淋巴結轉移的關系結論不一致，如Wang 等[9]的 meta 分析結果顯示，AR 表達狀態與 TNBC 患者的組織學分級有關（P<0.001），即 AR 表達陽性患者傾向于具有較低的腫瘤組織學分級，而其他研究者并未發現其與組織學分級有關。關于 TNBC 患者的 AR 表達狀態與淋巴結轉移的關系文獻報道也不一致，楊君等[17]的臨床研究結果和 Wang 等[9]的 meta 分析結果發現，AR 表達狀態與 TNBC 患者的淋巴結轉移有關，而李中琦等[18]和 Asano 等[19]均未發現其與淋巴結狀態有關。本研究均未發現 AR 表達狀態與 TNBC 患者的民族、發病時的年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態及組織學分級有關（P>0.05）。可見，同樣國內以及國外關于 AR 表達狀態與 TNBC 患者的臨床病理特征關系的結論均不同，可能與研究樣本量差異以及其他一些未知因素有關，有待進一步進行深入的研究去探索這種差異。
關于 AR 表達狀態與 TNBC 患者 Ki-67 表達的關系，大量研究[17,20-21]報道，AR 表達狀態與 TNBC 患者的 Ki-67 表達有關，提示腫瘤細胞增殖活性的 Ki-67 與促進乳腺癌細胞增生的 AR 在 TNBC 的發生和發展中可能具有協同作用。本研究也發現， AR 的表達狀態與 TNBC 患者的 Ki-67 表達有關。Ki-67 抗原是一種與增殖相關的蛋白，位于人類第 10 號染色體上，其作為細胞增殖指數，僅在增殖細胞核中表達，主要功能與細胞合成代謝有關，在增殖的腫瘤細胞中高表達，是公認的腫瘤細胞增殖活性標志物。Ki-67 的表達被認為是腫瘤預后的不良因素，與乳腺癌的浸潤、轉移以及預后密切相關，Ki-67 的高表達可早期識別具有浸潤和轉移潛能的乳腺癌，可判斷腫瘤的惡性程度及預后；高表達的 Ki-67 意味 AR 低陽性或陰性表達，而缺乏 AR 表達是一個不良預后的標志物，因為低 AR 表達與更積極的腫瘤行為和較差的預后相關[22-24]。本研究未分析 AR 表達狀態與 TNBC 患者預后的關系，有待今后進一步研究。
本研究結果提示，在新疆地區的維吾爾族與漢族 TNBC 患者的臨床病理特征間比較其差異并無統計學意義，與文獻[25]報道不太一致，是否與樣本量有一定的關系有待進一步去研究、論證。
