引用本文： 沙索友, 時林森, 邵永, 朱孝成. FoxP3 和 A2aR 在胃癌組織中的表達及其臨床意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1347-1352. doi: 10.7507/1007-9424.201706118 復制
叉頭蛋白 3（forkhead box protein 3，FoxP3）是 CD4+CD25+ 調節性 T 細胞（regulatory T cells，Terg）上的一類特異性轉錄因子，是維持 Treg 生理功能的重要因素。研究[1]表明，FoxP3 在癌組織中呈異常表達，且與腫瘤的進展和預后相關，是腫瘤免疫抑制的重要機制之一。腺苷 2a 受體（adenosine 2a receptor，A2aR）屬于 G 蛋白偶聯受體超家族，A2aR 的生理功能是通過與腺苷（adenosine，ADO）特異性結合而得以實現的[2]。在腫瘤微環境中，ADO 通過與效應 T 細胞和自然殺傷細胞（NK 細胞）表面的 A2aR 結合，激活細胞內的腺苷酸環化酶生成環磷酸腺苷（cAMP），或者通過結合 Treg 表面的 A2aR 生成 cAMP[3]。cAMP 可以抑制免疫殺傷細胞的抗腫瘤免疫應答，使免疫抑制細胞發生極化和增殖，有利于腫瘤的營養支持，從而促進腫瘤的生長[4-6]。此外，FoxP3 可通過介導 CD39－CD73－ADO 通路調節組織中 ADO 的水平[7]，從而實現 FoxP3 和 A2aR 之間的相互作用，促進腫瘤的發生和發展。本研究通過檢測胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達情況，進一步探討了胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達與患者臨床病理學特征的關系，以及 FoxP3 表達和 A2aR 表達的關系。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：術前未接受放療或者化療，術后常規病理學檢查確診為胃癌，且患者既往身體健康，無胃腸道疾病史。回顧性收集 2015 年 7 月至 2016 年 11 月期間于徐州醫科大學附屬醫院接受手術治療的 52 例胃癌患者的癌組織及其癌旁組織（距離腫瘤邊緣以遠 5 cm）標本。52 例患者中，男 39 例，女 13 例；年齡 32～82 歲、（60±11）歲，其中<60 歲 21 例，≥60 歲 31 例；腫瘤位置：賁門及胃底 13 例，胃體 12 例，胃竇 27 例；腫瘤直徑：<5 cm 24 例，≥5 cm 28 例；分化程度：低分化 26 例，中低分化 15 例，中分化 11 例；TNM 分期依據 2010 年版國際抗癌聯盟（UICC）分期標準[8]：Ⅰ期 6 例，Ⅱ期 12 例，Ⅲ期 20 例，Ⅳ期 14 例；原發腫瘤的 T 分期：T1 期 2 例，T2 期 5 例，T3 期 24 例，T4 期 21 例；淋巴結轉移數量：無轉移 16 例（N0 期），1～2 枚 5 例（N1 期），3～6 枚 11 例（N2 期），7～15 枚9 例（N3a 期），≥16 枚 11 例（N3b 期）；存在遠處轉移 14 例，無遠處轉移 38 例；大體分型：早期胃癌 2 例，晚期胃癌 50 例；組織學分型：腺癌 39 例，黏液腺癌 4 例，印戒細胞癌 9 例。
1.2 主要試劑
兔多克隆抗體包括 Anti-Adenosine Receptor A2a 抗體和 Anti-FoxP3 抗體，均購自艾博抗（上海）貿易有限公司；生物素-鏈霉卵白素免疫組織化學試劑盒購自北京中杉金橋生物公司。
1.3 免疫組織化學染色
采用免疫組織化學 SP 三步法對胃癌組織及其癌旁組織進行染色，操作按試劑盒說明書進行（陰性對照和陽性對照由試劑盒提供）。染色陽性判斷標準：以細胞核出現黃染顆粒定義為陽性表達。根據陽性細胞所占比例，采用半定量積分法判斷結果：≤25%，1 分；26%～50%，2 分；51%～75%，3 分；>75% 為 4 分。根據細胞顯色強度，采用半定量積分法判斷結果：無顯色，0 分；淡黃色，1 分；棕黃色，2 分；棕褐色，3 分。將兩項積分相乘（總分 0～12 分），其中 0 分為（–），1～4 分為（±）；5～9 分為（＋）；>9 分為（＋＋），（–）和（±）定義為低表達，（＋）和（＋＋）定義為高表達[9]。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件包分析數據。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用配對 t 檢驗；計數資料以百分比（%）表示，統計方法根據設計類型和資料類型相應采用配對 χ2 檢驗、Fisher 確切概率法和趨勢 χ2 檢驗；相關性分析采用分類變量的關聯性分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 胃癌組織和癌旁組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達
免疫組織化學染色結果示，FoxP3 和 A2aR 主要表達于腫瘤浸潤性 T 細胞及癌細胞的細胞核內（圖 1）。胃癌組織中 FoxP3 的高表達率為 69.2%（36/52），高于癌旁組織的 11.5%（6/52），差異有統計學意義（P<0.001），見表 1；胃癌組織中 A2aR 的高表達率為 69.2%（36/52），高于癌旁組織的 25.0%（13/52），差異有統計學意義（P<0.001），具體見表 2。
圖1
示胃癌組織及其癌旁組織中 FoxP3 及 A2aR 的表達（SP ×400），黑箭所指示細胞核內的陽性表達顆粒 a：胃癌組織中 FoxP3 呈高表達；b：胃癌組織中 FoxP3 呈低表達；c：癌旁組織中 FoxP3 呈高表達；d：癌旁組織中 FoxP3 呈低表達；e：胃癌組織中 A2aR 呈高表達；f：胃癌組織中 A2aR 呈低表達；g：癌旁組織中 A2aR 呈高表達；h：癌旁組織中 A2aR 呈低表達
表1
胃癌組織和癌旁組織中 FoxP3 的表達（例）
表2
胃癌組織和癌旁組織中 A2aR 的表達（例）
2.2 胃癌組織中 FoxP3 與 A2aR 表達之間的相關性
分類變量的關聯性分析結果表明，在胃癌組織中，FoxP3 與 A2aR 的表達之間存在正相關關系（r=0.76，P<0.05），具體見表 3。
表3
胃癌組織中 FoxP3 與 A2aR 的表達
2.3 胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的高表達與其臨床病理學特征的關系
在胃癌組織中，FoxP3 和 A2aR 的高表達均與患者的性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、分化程度、大體分型及組織學分型無關（P>0.05），而均與 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目及遠處轉移有關（P<0.05），Ⅲ期＋Ⅳ期患者的高表達率高于Ⅰ期＋Ⅱ期患者，T3 期＋T4 期患者的高表達率高于 T1 期＋T2 期患者，有遠處轉移患者的高表達率高于無遠處轉移患者，且隨淋巴結轉移數目的增多，高表達率逐漸增高。具體見表 4。
表4
胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達與患者臨床病理學特征的關系（例）
3 討論
胃癌作為我國常見的消化道惡性腫瘤之一，其過高的死亡率受到外界廣泛的關注[10]，且胃癌的發生和發展與機體的免疫功能失調相關。深入地研究腫瘤微環境中復雜的免疫機制，是一切免疫治療研究的基礎[11]。近年來，針對關鍵節點受體的抑制劑、嵌合抗原的 T 細胞受體療法等免疫治療方法在腫瘤的臨床治療中已經取得了一定療效[12-14]，但大都存在反應率低、療效不確切等缺點。因此，探索胃癌進展中的相關免疫因素，對預測胃癌的進展及尋求有效的抗腫瘤免疫治療策略均具有重要意義。
FoxP3 基因首次由 Brunkow 等[15]在 scurfy 小鼠（一種缺少 FoxP3 轉錄因子的基因突變小鼠）體內發現，是 Treg 發育和發揮功能的關鍵分子[16]。將小鼠的 FoxP3 基因敲除后，其體內產生的 Treg 不具備調節功能，而轉染了 FoxP3 基因的 CD4+CD25－T 細胞不僅可產生 Treg，同時具有降低原態Ｔ淋巴細胞增殖能力的效能[17]。研究[18]表明，FoxP3 在調節 CD4+CD25+Treg 免疫功能的作用可能是通過 CD39－CD73－ADO 通路實現的。在炎癥及腫瘤組織缺氧的條件下，外核苷酸酶 CD39 酶可以水解細胞外的 ATP 和二磷酸腺苷（ADP），生成一磷酸腺苷（AMP）。AMP 繼而被外核苷酸酶 CD73 酶分解，產生具有免疫抑制作用的 ADO[19]。此外，Schuler 等[20]發現，FoxP3 對 CD73 的表達起決定性作用。在 CD4+T 細胞中，FoxP3+T 細胞和 FoxP3－T 細胞均表達 CD39，然而 FoxP3－CD39+Treg 卻無 CD73 表達，因而僅具有記憶表型但無免疫抑制功能。現階段 FoxP3 已被普遍認為是腫瘤發生和發展的關鍵因子。本研究結果表明，FoxP3 在胃癌組織及其癌旁組織中均有陽性表達，且在胃癌組織（69.2%）中的高表達率高于癌旁組織（11.5%），提示 FoxP3 在胃癌的發生和發展過程中可能發揮著重要的作用。此外，本研究結果還顯示，FoxP3 高表達與胃癌的 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目及遠處轉移均相關（P<0.05），Ⅲ期＋Ⅳ期患者的高表達率高于Ⅰ期＋Ⅱ期患者，T3 期＋T4 期患者的高表達率高于 T1 期＋T2 期患者，有遠處轉移患者的高表達率高于無遠處轉移患者，且隨淋巴結轉移數目的增多，高表達率逐漸增高。因此，通過檢測胃癌組織中 FoxP3 的表達有助于判斷胃癌的進展情況。
腺苷受體（adenosine receptors，ARs）有腺苷 1 受體（adenosine 1 receptor，A1R）、A2aR、腺苷 2b 受體（adenosine 2b receptor，A2bR）及 腺苷 3 受體（adenosine 3 receptor，A3R）4 個亞型[21]，其中 A2aR 與 ADO 的親和力最強。在腫瘤微環境中，ADO 與細胞表面的 A2aR 結合，生成 cAMP。cAMP 作為細胞內的第二信使，通過 cAMP 蛋白激酶-A（PKA）/淋巴細胞特異性絡氨酸激酶（Lck）/肉瘤基因蛋白激酶（Src）途徑來抑制機體的免疫應答[22]。有研究[23]表明，阻斷或敲除 A2aR 基因可明顯降低 T 細胞內的 cAMP 濃度，小鼠體內的淋巴瘤和黑色素瘤的生長明顯受到抑制。此外，在乳腺癌等腫瘤的臨床前期實驗中，針對 CD73 和 A2aR 的免疫治療已取得了良好的成果[24-26]。本研究結果表明，癌旁組織（25.0%）中 A2aR 的高表達率低于胃癌組織（69.2%），且胃癌組織中 A2aR 的高表達與 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目及遠處轉移均相關（P<0.05），提示 A2aR 高表達與胃癌的侵襲、轉移等生物學行為密切關聯，通過測定胃癌組織中 A2aR 的表達有助于判斷胃癌的侵襲性及轉移性。提示 A2aR 有可能對胃癌的發生和發展產生一定的影響，可能是預測胃癌療效的一個新的腫瘤標志物。
在胃癌組織中，FoxP3 及 A2aR 的表達具有正相關關系，且二者的高表達均與 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目以及遠處轉移密不可分。FoxP3 可能通過對 ADO 水平的調控來影響 A2aR 的生理功能，參與腫瘤細胞的免疫逃逸過程，促進腫瘤的生成。
綜上所述，胃癌組織中存在 FoxP3 和 A2aR 的異常表達，它們有可能是胃腫瘤免疫治療的新靶點，這為胃癌的免疫治療提供了一個研究方向。此外，鑒于胃癌的免疫逃逸方面仍有大量未知領域和探索空間，FoxP3、A2aR 及 ADO 在胃癌的免疫調控中雖處于重要位置，但它們的具體作用機制還有待于更深層次的研究。
叉頭蛋白 3（forkhead box protein 3，FoxP3）是 CD4+CD25+ 調節性 T 細胞（regulatory T cells，Terg）上的一類特異性轉錄因子，是維持 Treg 生理功能的重要因素。研究[1]表明，FoxP3 在癌組織中呈異常表達，且與腫瘤的進展和預后相關，是腫瘤免疫抑制的重要機制之一。腺苷 2a 受體（adenosine 2a receptor，A2aR）屬于 G 蛋白偶聯受體超家族，A2aR 的生理功能是通過與腺苷（adenosine，ADO）特異性結合而得以實現的[2]。在腫瘤微環境中，ADO 通過與效應 T 細胞和自然殺傷細胞（NK 細胞）表面的 A2aR 結合，激活細胞內的腺苷酸環化酶生成環磷酸腺苷（cAMP），或者通過結合 Treg 表面的 A2aR 生成 cAMP[3]。cAMP 可以抑制免疫殺傷細胞的抗腫瘤免疫應答，使免疫抑制細胞發生極化和增殖，有利于腫瘤的營養支持，從而促進腫瘤的生長[4-6]。此外，FoxP3 可通過介導 CD39－CD73－ADO 通路調節組織中 ADO 的水平[7]，從而實現 FoxP3 和 A2aR 之間的相互作用，促進腫瘤的發生和發展。本研究通過檢測胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達情況，進一步探討了胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達與患者臨床病理學特征的關系，以及 FoxP3 表達和 A2aR 表達的關系。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：術前未接受放療或者化療，術后常規病理學檢查確診為胃癌，且患者既往身體健康，無胃腸道疾病史。回顧性收集 2015 年 7 月至 2016 年 11 月期間于徐州醫科大學附屬醫院接受手術治療的 52 例胃癌患者的癌組織及其癌旁組織（距離腫瘤邊緣以遠 5 cm）標本。52 例患者中，男 39 例，女 13 例；年齡 32～82 歲、（60±11）歲，其中<60 歲 21 例，≥60 歲 31 例；腫瘤位置：賁門及胃底 13 例，胃體 12 例，胃竇 27 例；腫瘤直徑：<5 cm 24 例，≥5 cm 28 例；分化程度：低分化 26 例，中低分化 15 例，中分化 11 例；TNM 分期依據 2010 年版國際抗癌聯盟（UICC）分期標準[8]：Ⅰ期 6 例，Ⅱ期 12 例，Ⅲ期 20 例，Ⅳ期 14 例；原發腫瘤的 T 分期：T1 期 2 例，T2 期 5 例，T3 期 24 例，T4 期 21 例；淋巴結轉移數量：無轉移 16 例（N0 期），1～2 枚 5 例（N1 期），3～6 枚 11 例（N2 期），7～15 枚9 例（N3a 期），≥16 枚 11 例（N3b 期）；存在遠處轉移 14 例，無遠處轉移 38 例；大體分型：早期胃癌 2 例，晚期胃癌 50 例；組織學分型：腺癌 39 例，黏液腺癌 4 例，印戒細胞癌 9 例。
1.2 主要試劑
兔多克隆抗體包括 Anti-Adenosine Receptor A2a 抗體和 Anti-FoxP3 抗體，均購自艾博抗（上海）貿易有限公司；生物素-鏈霉卵白素免疫組織化學試劑盒購自北京中杉金橋生物公司。
1.3 免疫組織化學染色
采用免疫組織化學 SP 三步法對胃癌組織及其癌旁組織進行染色，操作按試劑盒說明書進行（陰性對照和陽性對照由試劑盒提供）。染色陽性判斷標準：以細胞核出現黃染顆粒定義為陽性表達。根據陽性細胞所占比例，采用半定量積分法判斷結果：≤25%，1 分；26%～50%，2 分；51%～75%，3 分；>75% 為 4 分。根據細胞顯色強度，采用半定量積分法判斷結果：無顯色，0 分；淡黃色，1 分；棕黃色，2 分；棕褐色，3 分。將兩項積分相乘（總分 0～12 分），其中 0 分為（–），1～4 分為（±）；5～9 分為（＋）；>9 分為（＋＋），（–）和（±）定義為低表達，（＋）和（＋＋）定義為高表達[9]。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 19.0 軟件包分析數據。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用配對 t 檢驗；計數資料以百分比（%）表示，統計方法根據設計類型和資料類型相應采用配對 χ2 檢驗、Fisher 確切概率法和趨勢 χ2 檢驗；相關性分析采用分類變量的關聯性分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 胃癌組織和癌旁組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達
免疫組織化學染色結果示，FoxP3 和 A2aR 主要表達于腫瘤浸潤性 T 細胞及癌細胞的細胞核內（圖 1）。胃癌組織中 FoxP3 的高表達率為 69.2%（36/52），高于癌旁組織的 11.5%（6/52），差異有統計學意義（P<0.001），見表 1；胃癌組織中 A2aR 的高表達率為 69.2%（36/52），高于癌旁組織的 25.0%（13/52），差異有統計學意義（P<0.001），具體見表 2。
圖1
示胃癌組織及其癌旁組織中 FoxP3 及 A2aR 的表達（SP ×400），黑箭所指示細胞核內的陽性表達顆粒 a：胃癌組織中 FoxP3 呈高表達；b：胃癌組織中 FoxP3 呈低表達；c：癌旁組織中 FoxP3 呈高表達；d：癌旁組織中 FoxP3 呈低表達；e：胃癌組織中 A2aR 呈高表達；f：胃癌組織中 A2aR 呈低表達；g：癌旁組織中 A2aR 呈高表達；h：癌旁組織中 A2aR 呈低表達
表1
胃癌組織和癌旁組織中 FoxP3 的表達（例）
表2
胃癌組織和癌旁組織中 A2aR 的表達（例）
2.2 胃癌組織中 FoxP3 與 A2aR 表達之間的相關性
分類變量的關聯性分析結果表明，在胃癌組織中，FoxP3 與 A2aR 的表達之間存在正相關關系（r=0.76，P<0.05），具體見表 3。
表3
胃癌組織中 FoxP3 與 A2aR 的表達
2.3 胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的高表達與其臨床病理學特征的關系
在胃癌組織中，FoxP3 和 A2aR 的高表達均與患者的性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、分化程度、大體分型及組織學分型無關（P>0.05），而均與 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目及遠處轉移有關（P<0.05），Ⅲ期＋Ⅳ期患者的高表達率高于Ⅰ期＋Ⅱ期患者，T3 期＋T4 期患者的高表達率高于 T1 期＋T2 期患者，有遠處轉移患者的高表達率高于無遠處轉移患者，且隨淋巴結轉移數目的增多，高表達率逐漸增高。具體見表 4。
表4
胃癌組織中 FoxP3 和 A2aR 的表達與患者臨床病理學特征的關系（例）
3 討論
胃癌作為我國常見的消化道惡性腫瘤之一，其過高的死亡率受到外界廣泛的關注[10]，且胃癌的發生和發展與機體的免疫功能失調相關。深入地研究腫瘤微環境中復雜的免疫機制，是一切免疫治療研究的基礎[11]。近年來，針對關鍵節點受體的抑制劑、嵌合抗原的 T 細胞受體療法等免疫治療方法在腫瘤的臨床治療中已經取得了一定療效[12-14]，但大都存在反應率低、療效不確切等缺點。因此，探索胃癌進展中的相關免疫因素，對預測胃癌的進展及尋求有效的抗腫瘤免疫治療策略均具有重要意義。
FoxP3 基因首次由 Brunkow 等[15]在 scurfy 小鼠（一種缺少 FoxP3 轉錄因子的基因突變小鼠）體內發現，是 Treg 發育和發揮功能的關鍵分子[16]。將小鼠的 FoxP3 基因敲除后，其體內產生的 Treg 不具備調節功能，而轉染了 FoxP3 基因的 CD4+CD25－T 細胞不僅可產生 Treg，同時具有降低原態Ｔ淋巴細胞增殖能力的效能[17]。研究[18]表明，FoxP3 在調節 CD4+CD25+Treg 免疫功能的作用可能是通過 CD39－CD73－ADO 通路實現的。在炎癥及腫瘤組織缺氧的條件下，外核苷酸酶 CD39 酶可以水解細胞外的 ATP 和二磷酸腺苷（ADP），生成一磷酸腺苷（AMP）。AMP 繼而被外核苷酸酶 CD73 酶分解，產生具有免疫抑制作用的 ADO[19]。此外，Schuler 等[20]發現，FoxP3 對 CD73 的表達起決定性作用。在 CD4+T 細胞中，FoxP3+T 細胞和 FoxP3－T 細胞均表達 CD39，然而 FoxP3－CD39+Treg 卻無 CD73 表達，因而僅具有記憶表型但無免疫抑制功能。現階段 FoxP3 已被普遍認為是腫瘤發生和發展的關鍵因子。本研究結果表明，FoxP3 在胃癌組織及其癌旁組織中均有陽性表達，且在胃癌組織（69.2%）中的高表達率高于癌旁組織（11.5%），提示 FoxP3 在胃癌的發生和發展過程中可能發揮著重要的作用。此外，本研究結果還顯示，FoxP3 高表達與胃癌的 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目及遠處轉移均相關（P<0.05），Ⅲ期＋Ⅳ期患者的高表達率高于Ⅰ期＋Ⅱ期患者，T3 期＋T4 期患者的高表達率高于 T1 期＋T2 期患者，有遠處轉移患者的高表達率高于無遠處轉移患者，且隨淋巴結轉移數目的增多，高表達率逐漸增高。因此，通過檢測胃癌組織中 FoxP3 的表達有助于判斷胃癌的進展情況。
腺苷受體（adenosine receptors，ARs）有腺苷 1 受體（adenosine 1 receptor，A1R）、A2aR、腺苷 2b 受體（adenosine 2b receptor，A2bR）及 腺苷 3 受體（adenosine 3 receptor，A3R）4 個亞型[21]，其中 A2aR 與 ADO 的親和力最強。在腫瘤微環境中，ADO 與細胞表面的 A2aR 結合，生成 cAMP。cAMP 作為細胞內的第二信使，通過 cAMP 蛋白激酶-A（PKA）/淋巴細胞特異性絡氨酸激酶（Lck）/肉瘤基因蛋白激酶（Src）途徑來抑制機體的免疫應答[22]。有研究[23]表明，阻斷或敲除 A2aR 基因可明顯降低 T 細胞內的 cAMP 濃度，小鼠體內的淋巴瘤和黑色素瘤的生長明顯受到抑制。此外，在乳腺癌等腫瘤的臨床前期實驗中，針對 CD73 和 A2aR 的免疫治療已取得了良好的成果[24-26]。本研究結果表明，癌旁組織（25.0%）中 A2aR 的高表達率低于胃癌組織（69.2%），且胃癌組織中 A2aR 的高表達與 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目及遠處轉移均相關（P<0.05），提示 A2aR 高表達與胃癌的侵襲、轉移等生物學行為密切關聯，通過測定胃癌組織中 A2aR 的表達有助于判斷胃癌的侵襲性及轉移性。提示 A2aR 有可能對胃癌的發生和發展產生一定的影響，可能是預測胃癌療效的一個新的腫瘤標志物。
在胃癌組織中，FoxP3 及 A2aR 的表達具有正相關關系，且二者的高表達均與 TNM 分期、T 分期、淋巴結轉移數目以及遠處轉移密不可分。FoxP3 可能通過對 ADO 水平的調控來影響 A2aR 的生理功能，參與腫瘤細胞的免疫逃逸過程，促進腫瘤的生成。
綜上所述，胃癌組織中存在 FoxP3 和 A2aR 的異常表達，它們有可能是胃腫瘤免疫治療的新靶點，這為胃癌的免疫治療提供了一個研究方向。此外，鑒于胃癌的免疫逃逸方面仍有大量未知領域和探索空間，FoxP3、A2aR 及 ADO 在胃癌的免疫調控中雖處于重要位置，但它們的具體作用機制還有待于更深層次的研究。
