引用本文： 徐近, 吉順榮, 虞先濬. 胰腺癌精準醫學治療模式的實踐與探索. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(6): 668-670. doi: 10.7507/1007-9424.201704051 復制
精準醫學的概念最早由美國國家科學院于 2011 年 11 月提出，并進行了系統闡述。美國國立衛生研究院主席 Francis Collins 提出，癌癥研究是精準醫學的近期目標。此外，2015 年 1 月 20 日，時任美國總統的奧巴馬在國情咨文中，宣布美國將啟動“精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative）”。隨著腫瘤生物信息學的迅猛發展，精準醫學治療模式將使腫瘤的治療進入一個新的時代。胰腺癌是消化系統中惡性程度最高的實體腫瘤，近年來在我國其發病率不斷上升。在上海地區，胰腺癌的發病率已接近發達國家水平。盡管手術技術和化療方案不斷進步與更新，但胰腺癌的總體 5 年生存率仍然沒有顯著改觀。因此，亟需深入探尋其發病因素、生物學特性、高侵襲轉移機制等基礎理論問題，從而對其進行分子分型，以期取得臨床治療療效的突破。胰腺癌的惡性程度極高，傳統的手術、化療和放療效果均不理想，精準醫學治療模式的實踐與探索值得關注。
1 胰腺外科手術精準化的歷程
1898 年，Codivilla 完成了第 1 例壺腹部癌的局部切除術，開創了胰腺外科治療的先河，但該患者于術后 7 個月死于腫瘤復發。1935 年 Whipple 進行了改進，對壺腹部癌進行了分階段手術，使得腫瘤的根治程度得到提高，患者術后生存了 25 個月，最后死于肝轉移。1941 年，Whipple 報道了經典的胰十二指腸切除術，開創了胰腺外科治療的新時代，該術式被命名為 Whipple 術。到了 20 世紀 50 年代，中國首次跟上了這一世界潮流，也能夠開展胰腺手術。國內曾憲九教授于 1951 年成功施行了胰十二指腸切除術，余文光于 1954 年進行了首次報道[1]。20 世紀 90 年代以后，外科手術技術迅猛發展，加上超聲內鏡、CT、MRI、PET/CT 等多種影像學檢查手段的綜合應用，術前就可以精確評估病變范圍，同時能準確了解胰管、膽管和周圍血管的分布、走行、變異及與周圍臟器的毗鄰關系，為可切除性的判斷和手術方案的設計提供了精確信息。各大醫院紛紛成立了胰腺腫瘤外科，向專業化、專科化及專病化發展，胰腺腫瘤外科進入全盛時期。然而，盡管手術時間縮短——越來越快，手術安全性提高——越來越安全，手術根治性提高——越來越干凈，微創技術逐步提高——越來越微創，但胰腺癌的總體 5 年生存率并沒有顯著改變。人們開始理性反思胰腺外科術式變化對患者預后的真正價值，所謂的胰腺癌外科精準治療仍停留在“解剖學”層面，患者并不能真正獲益。
2 胰腺癌的分子靶向治療
分子靶向治療指利用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等特異性地阻斷腫瘤細胞生物學行為的特定信號通路，從而抑制腫瘤發展。藥物進入人體內會特異地靶向到致癌位點，與之相結合并發生作用，可最大程度地保護腫瘤周圍的正常組織或細胞。因此，分子靶向治療又被稱為“生物導彈”，已成為精準醫學的重要組成部分。分子靶向藥物是近年來研究的熱點，在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和白血病中已取得了很大的進展。在胰腺癌方面，科研工作者也進行了長期的潛行探索。到目前（2017 年）為止，在眾多披露和未披露的臨床試驗中，僅靶向表皮生長因子受體（EGFR）的小分子絡氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼）顯示出一定的臨床意義。加拿大國家癌癥研究所臨床研究協作組（NCIC-CTG）的一項隨機對照臨床研究[2]比較了吉西他濱+厄洛替尼和吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效，該研究入組了 569 例進展期或發生遠處轉移的胰腺癌患者，結果顯示，吉西他濱+厄洛替尼組和吉西他濱單藥組的有效率分別為 8.6% 和 8.0%，總生存期分別為 6.24 個月和 5.91 個月（P=0.038），因此厄洛替尼已經被美國 FDA 批準用于轉移性胰腺癌的一線治療。但該方案也只延長了胰腺癌患者不到兩周的生存時間，臨床實際應用價值甚微。因此目前胰腺癌尚缺少有效的分子靶向藥物，大部分的研究還處于初期或臨床試驗階段，且分子靶向藥物的臨床試驗效果也均不理想。不同個體的胰腺癌，以及同一個體胰腺癌的不同發展階段、不同病灶均存在很大異質性，這可能是造成胰腺癌分子靶向治療效果不佳的原因。因此，胰腺癌分子靶向治療要想撥云見霧，取得突破，還需建立在胰腺癌精準的分子分型基礎上。
3 胰腺癌的分子分型
隨著基因組測序技術的革新、生物醫學分析技術的進步以及大數據分析工具的出現，腫瘤精準醫療的時代已經到來。對于乳腺癌以及肺癌患者而言，基因檢測已經成為診療常規，其對于治療方案的制定和生存預后的判斷都有著非常重要的指導意義。同時，胰腺癌的分子分型研究也逐步受到大家的重視。
2015 年，來自澳大利亞的科學家[3]發表了最新研究進展，他們通過對 100 例胰腺癌患者進行全基因組測序以及 copy number variation（CNV）分析后，發現染色體重排導致的基因破壞在胰腺癌中普遍存在。胰腺癌發生發展過程中的關鍵基因，如 TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A 和 ROBO2 也會受到影響。研究人員最終根據染色體結構的改變類型重新定義了胰腺癌的突變圖譜，將胰腺癌分為穩定型、局部重排型、分散型和不穩定型。同時新發現在少部分患者中存在相當比例的焦點擴增區，擴增區中多含有可以靶向治療的癌基因，比如 ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3 和 PIK3CA[3]。該項研究對推動胰腺癌的個體化治療具有重要意義。
2016 年，該研究團隊[4]再次發表了他們的研究新進展，他們通過分析 456 例胰腺癌患者的基因組，從 10 條關鍵遺傳信號通路中鑒別出了 32 個重要的循環突變基因。進一步對基因活性進行深入分析后發現，胰腺癌可分為 4 種獨立的亞型：鱗狀上皮型（squamous）、胰腺來源型（pancreatic progenitor）、免疫原性型（immunogenic）及異常分化的內外分泌型（aberrantly differentiated endocrine exocrine，ADEX），該研究團隊同時對這 4 型的基因表達差異、發生發展與臨床預后特征進行了具體描述[4]。每一種亞型都有著不同的生存率、療法及背后潛在的遺傳特性。因此如能確定患者的胰腺癌亞型，勢必可以開展更加精準的治療。
然而，盡管上述研究耗資巨大，精準治療也曙光微現，用于目前的臨床實際價值甚微。對于目前胰腺癌治療的窘境，亟需將“高大上”的研究轉化為“接地氣”的臨床應用。
4 血清學腫瘤標志物指導個體化治療
對于胰腺癌的診斷，我們往往僅局限于影像學結果，且對腫瘤指標的認識也很局限，常光憑數值的高低來決定施行手術與否，以至于許多患者在術后往往預后不良。若能準確通過術前影像學檢查結果和血清學腫瘤標志物評估篩選患者，就能有效甄別手術獲益人群，給予綜合治療，從而提高手術療效。
CA19-9 是胰腺癌主要的血清學腫瘤標志物，并與胰腺癌的預后密切相關。筆者所在中心的前期研究表明，在 CA19-9 從 0 到無窮大的范圍中，有兩個區間尤其值得關注，分別為 CA19-9 正常值區間（0～37 U/mL）以及 CA19-9≥1 000 U/mL 區間。若僅按照腫瘤標志物的高低值來判斷胰腺癌的預后，則針對這兩個區間的判斷就會出現兩個問題。CA19-9 值在正常值區間內的患者一定預后良好嗎？其實并不。因為 Lewis 陰性胰腺癌患者并不分泌 CA19-9，從而導致假陰性。反之，CA19-9 值超過 1 000 U/mL 者的預后一定差嗎？這亦不可一概而論。臨床研究[5]表明，只有術后 CA19-9 不下降才真正表示預后差。在 CA19-9 無法獨攬全局的情況下，臨床上發現了能夠鼎力相助的指標，如 CA125 和癌胚抗原（CEA）。CA125 與胰腺癌的微小轉移相關，且它的升高與遠處轉移范圍和程度也密切相關[6-7]。于是，我們聯合 CEA、CA125 及 CA19-9 三種腫瘤標志物得出：針對 CEA（+）、CA125（+）且 CA19-9≥1 000 U/mL 的“三陽性”人群，無論腫瘤大小，其中位生存期僅有 5.4 個月，術后半年腫瘤復發率大于 90%[8]。因此，這類人群是無法通過手術獲益的。且通過 FUT-3 測序準確鑒定出的 CEA（+）、CA125（+）且 CA19-9（–）的“假陰性”人群，其預后同樣不良[9]。因此，《外科學年鑒》主編 Keith D. Lillemoe 曾評論，此項研究解決了目前臨床上面對 CA19-9 正常卻無法判斷其病情變化的窘境。研究[10]還發現了一群 Lewis 陽性且 CA19-9 正常的胰腺癌患者，該亞群對手術和以 5 氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的化療的反應好，而對吉西他濱為基礎的化療反應差[10]。這一系列研究對指導臨床胰腺癌治療從原先的直接手術切除，轉向基于亞群篩選的個體化綜合治療，從而提高胰腺癌的整體療效，具有深遠的意義。
5 大專科、小綜合、協作共贏是未來的診治方向
1988 年，美國國家癌癥中心首先開展多學科治療胰腺癌，開創了胰腺癌多學科綜合治療模式（MDT）的先河，MDT 指導下的胰腺癌患者的生存率明顯提高。然而，多學科的協作共贏并不像想象中的那么簡單，各學科之間也仍然存在爭議與隔閡。學科之間的許多觀點本身就有爭議性與交叉性，傳統學科各有其壁壘與界限，這是不可避免的。專科化發展在帶來醫學技術的進步與診治水平提高的同時，也加深了各個學科的隔閡。為緩解這一隔閡，臨床研究者們提出了“大專科、小綜合”的概念。以胰腺癌作為“大專科”，內部由專門診治胰腺癌的內科及外科組合成為“小綜合”，這樣的全新診治模式將會實現胰腺癌臨床診治的真正的精準化與個體化。MDT 是將不同患者分類為不同病種來看待，從而實現多學科合作。胰腺癌的診治問題絕不是僅依靠單個學科就能完全解決的。外科手術與化療的緊密配合能更大程度地提升療效、更精準地篩選患者，因此外科不能離開內科閉門造車。反之，內科若離開了手術，想要單憑化療使大量患者長存的可能性也是很小的。胰腺癌多學科的綜合治療是未來胰腺癌診治的主要方向，也是未來胰腺癌精準治療的基石。
6 小結
胰腺癌的個體化精準治療還處于研究的萌芽階段，所謂的精準仍停留在解剖學層面，未來還有很長的一段路，需要一代代醫學工作者的不懈探索和實踐。胰腺癌的精準醫學治療模式之路是曲折的，但前景將會是光明的。
精準醫學的概念最早由美國國家科學院于 2011 年 11 月提出，并進行了系統闡述。美國國立衛生研究院主席 Francis Collins 提出，癌癥研究是精準醫學的近期目標。此外，2015 年 1 月 20 日，時任美國總統的奧巴馬在國情咨文中，宣布美國將啟動“精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative）”。隨著腫瘤生物信息學的迅猛發展，精準醫學治療模式將使腫瘤的治療進入一個新的時代。胰腺癌是消化系統中惡性程度最高的實體腫瘤，近年來在我國其發病率不斷上升。在上海地區，胰腺癌的發病率已接近發達國家水平。盡管手術技術和化療方案不斷進步與更新，但胰腺癌的總體 5 年生存率仍然沒有顯著改觀。因此，亟需深入探尋其發病因素、生物學特性、高侵襲轉移機制等基礎理論問題，從而對其進行分子分型，以期取得臨床治療療效的突破。胰腺癌的惡性程度極高，傳統的手術、化療和放療效果均不理想，精準醫學治療模式的實踐與探索值得關注。
1 胰腺外科手術精準化的歷程
1898 年，Codivilla 完成了第 1 例壺腹部癌的局部切除術，開創了胰腺外科治療的先河，但該患者于術后 7 個月死于腫瘤復發。1935 年 Whipple 進行了改進，對壺腹部癌進行了分階段手術，使得腫瘤的根治程度得到提高，患者術后生存了 25 個月，最后死于肝轉移。1941 年，Whipple 報道了經典的胰十二指腸切除術，開創了胰腺外科治療的新時代，該術式被命名為 Whipple 術。到了 20 世紀 50 年代，中國首次跟上了這一世界潮流，也能夠開展胰腺手術。國內曾憲九教授于 1951 年成功施行了胰十二指腸切除術，余文光于 1954 年進行了首次報道[1]。20 世紀 90 年代以后，外科手術技術迅猛發展，加上超聲內鏡、CT、MRI、PET/CT 等多種影像學檢查手段的綜合應用，術前就可以精確評估病變范圍，同時能準確了解胰管、膽管和周圍血管的分布、走行、變異及與周圍臟器的毗鄰關系，為可切除性的判斷和手術方案的設計提供了精確信息。各大醫院紛紛成立了胰腺腫瘤外科，向專業化、專科化及專病化發展，胰腺腫瘤外科進入全盛時期。然而，盡管手術時間縮短——越來越快，手術安全性提高——越來越安全，手術根治性提高——越來越干凈，微創技術逐步提高——越來越微創，但胰腺癌的總體 5 年生存率并沒有顯著改變。人們開始理性反思胰腺外科術式變化對患者預后的真正價值，所謂的胰腺癌外科精準治療仍停留在“解剖學”層面，患者并不能真正獲益。
2 胰腺癌的分子靶向治療
分子靶向治療指利用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等特異性地阻斷腫瘤細胞生物學行為的特定信號通路，從而抑制腫瘤發展。藥物進入人體內會特異地靶向到致癌位點，與之相結合并發生作用，可最大程度地保護腫瘤周圍的正常組織或細胞。因此，分子靶向治療又被稱為“生物導彈”，已成為精準醫學的重要組成部分。分子靶向藥物是近年來研究的熱點，在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和白血病中已取得了很大的進展。在胰腺癌方面，科研工作者也進行了長期的潛行探索。到目前（2017 年）為止，在眾多披露和未披露的臨床試驗中，僅靶向表皮生長因子受體（EGFR）的小分子絡氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼）顯示出一定的臨床意義。加拿大國家癌癥研究所臨床研究協作組（NCIC-CTG）的一項隨機對照臨床研究[2]比較了吉西他濱+厄洛替尼和吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效，該研究入組了 569 例進展期或發生遠處轉移的胰腺癌患者，結果顯示，吉西他濱+厄洛替尼組和吉西他濱單藥組的有效率分別為 8.6% 和 8.0%，總生存期分別為 6.24 個月和 5.91 個月（P=0.038），因此厄洛替尼已經被美國 FDA 批準用于轉移性胰腺癌的一線治療。但該方案也只延長了胰腺癌患者不到兩周的生存時間，臨床實際應用價值甚微。因此目前胰腺癌尚缺少有效的分子靶向藥物，大部分的研究還處于初期或臨床試驗階段，且分子靶向藥物的臨床試驗效果也均不理想。不同個體的胰腺癌，以及同一個體胰腺癌的不同發展階段、不同病灶均存在很大異質性，這可能是造成胰腺癌分子靶向治療效果不佳的原因。因此，胰腺癌分子靶向治療要想撥云見霧，取得突破，還需建立在胰腺癌精準的分子分型基礎上。
3 胰腺癌的分子分型
隨著基因組測序技術的革新、生物醫學分析技術的進步以及大數據分析工具的出現，腫瘤精準醫療的時代已經到來。對于乳腺癌以及肺癌患者而言，基因檢測已經成為診療常規，其對于治療方案的制定和生存預后的判斷都有著非常重要的指導意義。同時，胰腺癌的分子分型研究也逐步受到大家的重視。
2015 年，來自澳大利亞的科學家[3]發表了最新研究進展，他們通過對 100 例胰腺癌患者進行全基因組測序以及 copy number variation（CNV）分析后，發現染色體重排導致的基因破壞在胰腺癌中普遍存在。胰腺癌發生發展過程中的關鍵基因，如 TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1A 和 ROBO2 也會受到影響。研究人員最終根據染色體結構的改變類型重新定義了胰腺癌的突變圖譜，將胰腺癌分為穩定型、局部重排型、分散型和不穩定型。同時新發現在少部分患者中存在相當比例的焦點擴增區，擴增區中多含有可以靶向治療的癌基因，比如 ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3 和 PIK3CA[3]。該項研究對推動胰腺癌的個體化治療具有重要意義。
2016 年，該研究團隊[4]再次發表了他們的研究新進展，他們通過分析 456 例胰腺癌患者的基因組，從 10 條關鍵遺傳信號通路中鑒別出了 32 個重要的循環突變基因。進一步對基因活性進行深入分析后發現，胰腺癌可分為 4 種獨立的亞型：鱗狀上皮型（squamous）、胰腺來源型（pancreatic progenitor）、免疫原性型（immunogenic）及異常分化的內外分泌型（aberrantly differentiated endocrine exocrine，ADEX），該研究團隊同時對這 4 型的基因表達差異、發生發展與臨床預后特征進行了具體描述[4]。每一種亞型都有著不同的生存率、療法及背后潛在的遺傳特性。因此如能確定患者的胰腺癌亞型，勢必可以開展更加精準的治療。
然而，盡管上述研究耗資巨大，精準治療也曙光微現，用于目前的臨床實際價值甚微。對于目前胰腺癌治療的窘境，亟需將“高大上”的研究轉化為“接地氣”的臨床應用。
4 血清學腫瘤標志物指導個體化治療
對于胰腺癌的診斷，我們往往僅局限于影像學結果，且對腫瘤指標的認識也很局限，常光憑數值的高低來決定施行手術與否，以至于許多患者在術后往往預后不良。若能準確通過術前影像學檢查結果和血清學腫瘤標志物評估篩選患者，就能有效甄別手術獲益人群，給予綜合治療，從而提高手術療效。
CA19-9 是胰腺癌主要的血清學腫瘤標志物，并與胰腺癌的預后密切相關。筆者所在中心的前期研究表明，在 CA19-9 從 0 到無窮大的范圍中，有兩個區間尤其值得關注，分別為 CA19-9 正常值區間（0～37 U/mL）以及 CA19-9≥1 000 U/mL 區間。若僅按照腫瘤標志物的高低值來判斷胰腺癌的預后，則針對這兩個區間的判斷就會出現兩個問題。CA19-9 值在正常值區間內的患者一定預后良好嗎？其實并不。因為 Lewis 陰性胰腺癌患者并不分泌 CA19-9，從而導致假陰性。反之，CA19-9 值超過 1 000 U/mL 者的預后一定差嗎？這亦不可一概而論。臨床研究[5]表明，只有術后 CA19-9 不下降才真正表示預后差。在 CA19-9 無法獨攬全局的情況下，臨床上發現了能夠鼎力相助的指標，如 CA125 和癌胚抗原（CEA）。CA125 與胰腺癌的微小轉移相關，且它的升高與遠處轉移范圍和程度也密切相關[6-7]。于是，我們聯合 CEA、CA125 及 CA19-9 三種腫瘤標志物得出：針對 CEA（+）、CA125（+）且 CA19-9≥1 000 U/mL 的“三陽性”人群，無論腫瘤大小，其中位生存期僅有 5.4 個月，術后半年腫瘤復發率大于 90%[8]。因此，這類人群是無法通過手術獲益的。且通過 FUT-3 測序準確鑒定出的 CEA（+）、CA125（+）且 CA19-9（–）的“假陰性”人群，其預后同樣不良[9]。因此，《外科學年鑒》主編 Keith D. Lillemoe 曾評論，此項研究解決了目前臨床上面對 CA19-9 正常卻無法判斷其病情變化的窘境。研究[10]還發現了一群 Lewis 陽性且 CA19-9 正常的胰腺癌患者，該亞群對手術和以 5 氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的化療的反應好，而對吉西他濱為基礎的化療反應差[10]。這一系列研究對指導臨床胰腺癌治療從原先的直接手術切除，轉向基于亞群篩選的個體化綜合治療，從而提高胰腺癌的整體療效，具有深遠的意義。
5 大專科、小綜合、協作共贏是未來的診治方向
1988 年，美國國家癌癥中心首先開展多學科治療胰腺癌，開創了胰腺癌多學科綜合治療模式（MDT）的先河，MDT 指導下的胰腺癌患者的生存率明顯提高。然而，多學科的協作共贏并不像想象中的那么簡單，各學科之間也仍然存在爭議與隔閡。學科之間的許多觀點本身就有爭議性與交叉性，傳統學科各有其壁壘與界限，這是不可避免的。專科化發展在帶來醫學技術的進步與診治水平提高的同時，也加深了各個學科的隔閡。為緩解這一隔閡，臨床研究者們提出了“大專科、小綜合”的概念。以胰腺癌作為“大專科”，內部由專門診治胰腺癌的內科及外科組合成為“小綜合”，這樣的全新診治模式將會實現胰腺癌臨床診治的真正的精準化與個體化。MDT 是將不同患者分類為不同病種來看待，從而實現多學科合作。胰腺癌的診治問題絕不是僅依靠單個學科就能完全解決的。外科手術與化療的緊密配合能更大程度地提升療效、更精準地篩選患者，因此外科不能離開內科閉門造車。反之，內科若離開了手術，想要單憑化療使大量患者長存的可能性也是很小的。胰腺癌多學科的綜合治療是未來胰腺癌診治的主要方向，也是未來胰腺癌精準治療的基石。
6 小結
胰腺癌的個體化精準治療還處于研究的萌芽階段，所謂的精準仍停留在解剖學層面，未來還有很長的一段路，需要一代代醫學工作者的不懈探索和實踐。胰腺癌的精準醫學治療模式之路是曲折的，但前景將會是光明的。