引用本文： 王萬祥, 楊帆. 肝臟局灶性結節增生的診斷和治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(5): 538-540. doi: 10.7507/1007-9424.201703083 復制
肝臟局灶性結節增生是一種肝臟良性腫瘤樣占位性病變，在臨床上比較少見，約占肝臟原發良性結節性病變的 8%[1]，其發病率僅次于肝血管瘤[2]。該病變并非真性腫瘤，一般不發生惡變，以女性多見，僅 15% 左右的患者會出現上腹部疼痛、包塊等癥狀，而絕大多數患者無明顯癥狀，多于體檢時發現[3]。此外，肝臟局灶性結節增生的影像學特征也不具有典型性，有時很難與高分化肝細胞癌及肝腺瘤相鑒別，并且是否需要外科治療及何時治療也存在爭議[4]。因此，現主要從肝臟局灶性結節增生的病因、病理及影像學特征方面來進行分析，希望能為提高其診斷準確率提供一些幫助，并且對其采用的治療方式及預后情況進行初步介紹。
1 肝臟局灶性結節增生的病因學
肝臟局灶性結節增生的確切病因目前尚無定論，以往曾有多種命名，如局灶性肝硬化、肝臟炎性假瘤、肝臟錯構瘤等，直到 1958 年 Edmondson[5]才正式將其命名為“肝臟局灶性結節增生”，該命名于 1975 年被世界衛生組織及國際肝臟研究協會采納。
肝臟局灶性結節增生是肝細胞源性的腫瘤樣病變，由正常或成熟的肝細胞增殖形成，是對血管畸形的反應性腫瘤樣增生，屬于多克隆起源[6]。
有學者[7-8]通過對肝臟局灶性結節增生的研究認為，其發生與性激素水平和代謝有直接關系，如男女發病比例不同，男性患者的病灶小于女性患者，也有在口服避孕藥、妊娠期間及女性庫欣綜合征患者中發生肝臟局灶性結節增生的例子。但目前也有研究[9]表明，肝臟局灶性結節增生可出現于任何性別和年齡的患者，也出現于并未長期口服避孕藥的女性中，排卵抑制對于肝臟局灶性結節增生的發生并無直接關系，但對于已有肝臟病變的發展可能有促進作用。
還有文獻[2]報道，肝臟局灶性結節增生與肝血管瘤、Rendu-Osler 病、Budd-Chiari 綜合征、門靜脈發育不全等肝內血管異常疾病有關。對于合并有先天性門靜脈缺如的肝臟局灶性結節增生最為特殊，此病為罕見的人體內臟血流異常疾病，患者入肝血流未通過門靜脈而是由旁路直接回流循環，常合并骨骼異常、肝臟腫瘤等多種疾病。曾有文獻[10]報道 1 例先天性門靜脈缺如的肝臟局灶性結節增生患者，隨訪 2 年發現，肝臟局灶性結節增生體積逐漸增大并形成肝細胞癌，先后接受了腫瘤切除及肝移植手術，對該例病例進行分析，由于先天性門靜脈缺如，肝臟血液循環異常持續存在，導致肝臟局灶性結節增生病灶最終惡變。
肝臟局灶性結節增生的發生還可能與炎癥、創傷、血管畸形及局限性血供減少所導致的肝細胞萎縮和肝組織代償性增生有關，是肝細胞對于血液循環異常的局部增生性反應，是肝臟局限性的再生性變性的一種表現。
2 肝臟局灶性結節增生的病理學
肝臟局灶性結節增生是邊界清晰、無包膜、病灶中央有星形瘢痕伴放射狀纖維分割的實質性腫塊，由排列紊亂的正常肝細胞增生結節及纖維間隔所組成。中央纖維瘢痕組織包含滋養動脈，呈離心性供血，病灶中心無中央靜脈及門靜脈分支，病灶周圍可見回流靜脈或血竇；而在纖維間隔組織內有增生的小膽管，常伴有白細胞及淋巴細胞浸潤，常可見不同程度的膽汁淤積，在病灶中很少發現壞死與出血。
肝臟局灶性結節增生病理上主要分為經典型和非經典型兩型，以前者較為多見，其具有肝細胞結構異常、中央星狀瘢痕及不同程度的小膽管增生這三種典型特征；而非經典型較為少見，其主要包括血管擴張型、腺瘤樣增生型和非典型大細胞型。
有學者[11]針對肝臟局灶性結節增生的典型特征即病灶中央星形瘢痕形成過程進行了研究，認為其形成與肝臟星狀細胞的活化有關，此過程通過動脈的高灌注產生氧化應激而誘導反應性氧化物生成，促進血管內皮生長因子表達，活化了肝臟星狀細胞進一步形成瘢痕組織。
之前提到過肝臟局灶性結節增生是多克隆形態病灶，極少發生惡變，然而從對其組織病理學角度的研究來看，觀點并不統一。Cai 等[12]從遺傳學角度通過 X 染色體失活的分析研究證實肝臟局灶性結節增生病灶中亦有非典型性的毛細血管擴張型的單克隆病灶。而 Gong 等[13]通過 X 染色體失活、激光微切割技術等證實了肝臟局灶性結節增生的起源絕大多數為多克隆性，通過與肝臟腫瘤的多種病理學比較證實了肝臟局灶性結節增生的多克隆性比例高達 60% 以上。
Shchyogolev 等[14]通過肝穿刺活檢進行的免疫組織化學研究報道，CD34 陽性在肝臟局灶性結節增生的診斷中極具價值，將來可作為肝臟局灶性結節增生診斷的病理學診斷的有力依據。此外，也有文獻[15]報道，CD105 通過活化和激活血管內皮細胞，從而促進了血管再生，其也在肝臟局灶性結節增生的形成過程中發揮了一定作用。
3 肝臟局灶性結節增生的影像學表現
目前，CT 和 MRI 是公認的肝臟局灶性結節增生尤其是經典型肝臟局灶性結節增生的影像學檢查手段，經典型肝臟局灶性結節增生的影像學特征主要表現為腫塊質地均勻，無包膜，富含血管，有中央瘢痕。CT 常表現為病灶實質呈等密度或低密度，中心伴更低密度，動脈期病灶均勻強化，邊界不光滑，病灶中央瘢痕區呈放射狀低密度區，門靜脈期及延遲期病灶強化明顯減退，但中央瘢痕組織延遲強化。MRI 常表現為 T1W1 呈低信號或稍低信號，T2W1 呈均勻的等信號或稍高信號，門靜脈期及延遲期病灶強化明顯減退。
對于非典型的肝臟局灶性結節增生，由于缺少中央瘢痕區，依靠 CT 及 MRI 較難做出明確診斷，此時 B 超下穿刺活檢更為準確，其結果分為 4 個主要標準和 2 個次要標準，主要標準為厚壁血管、纖維條索、膽小管增生和肝細胞結節狀增生，次要標準為肝竇擴張和肝竇周圍纖維化，符合 3 個主要標準者即可診斷肝臟局灶性結節增生，符合 2 個主要標準和 1 個或 2 個次要標準者為肝臟局灶性結節增生可能，僅符合少于 2 個主要標準者為陰性肝臟局灶性結節增生。
近年來也有文獻[16]報道采用超聲造影對肝臟局灶性結節增生的診斷研究，其動脈期呈高增強表現，可以顯示肝臟局灶性結節增生特征性的“輪輻狀”動脈血流；在門脈期及實質期較周邊正常肝組織增強程度高，符合良性病變的超聲造影表現，但是其對動脈期均勻強化的肝細胞癌與無中央瘢痕的肝臟局灶性結節增生鑒別困難，仍需要密切結合臨床及其他檢查結果，從而提供準確的診斷，指導下一步治療。
結合目前我國現狀，肝臟局灶性結節增生的主要影像學檢查仍為 B 超及 CT，不到一半的患者可以接受基本的 MRI 檢查。多項研究[17-18]已證實 MRI 診斷肝臟局灶性結節增生的敏感性最高，其靈敏度和特異性均高達 90% 以上，以釓作為造影劑的 MRI 檢查可以提高肝臟局灶性結節增生的確診率，并且可以鑒別其與肝臟惡性腫瘤的不同。
4 肝臟局灶性結節增生的治療與預后
肝臟局灶性結節增生屬于良性疾病，并非是真正意義上的腫瘤，其生長速度緩慢，較少出現惡變、破裂出血等并發癥，部分患者甚至出現病灶自發縮小或癥狀消失的情況。因此，目前臨床多建議，對于已經確診但無癥狀且病灶較小的肝臟局灶性結節增生患者可以密切隨訪觀察，暫不做處理[19]。
我們認為，若出現以下情況時應考慮采用手術治療：① 診斷不明確且病灶進行性增大，也無法排除惡性腫瘤者；② 有壓迫膽管及血管可能以及有可能引起腹腔出血者；③ 有典型的影像學特征改變或其結果提示不能排除惡性腫瘤或腺瘤者；④ 雖然明確診斷為肝臟局灶性結節增生，但其病灶增大且大于 5 cm 者。
目前，對于確診后采用外科手段治療者的效果良好，包括 B 超引導下經皮射頻消融、腹腔鏡下射頻消融、腹腔鏡肝切除等治療對患者的預后均較好，其創傷小，并且隨訪也少有復發。
對于口服避孕藥的患者可以先停藥，待患者的病灶可以縮小后再切除。對于較大的難以切除的腫瘤可以先行肝動脈結扎或栓塞控制癥狀，若腫瘤縮小后再行“二期切除”。
5 小結
隨著現代影像學、分子生物學等學科的發展，對肝臟局灶性結節增生的本質及臨床特點已有了較深刻的認識。隨著微創外科及加速康復外科的快速發展及深入研究，其外科治療的預后及轉歸方面均有了較大的提升。對于肝臟局灶性結節增生這種多克隆起源的良性病變，其關鍵點是仍需與肝臟其他良惡性腫瘤如肝血管瘤、腺瘤、肝細胞癌等鑒別，避免誤診、漏診，應以患者為中心，使患者獲益最大化。
肝臟局灶性結節增生是一種肝臟良性腫瘤樣占位性病變，在臨床上比較少見，約占肝臟原發良性結節性病變的 8%[1]，其發病率僅次于肝血管瘤[2]。該病變并非真性腫瘤，一般不發生惡變，以女性多見，僅 15% 左右的患者會出現上腹部疼痛、包塊等癥狀，而絕大多數患者無明顯癥狀，多于體檢時發現[3]。此外，肝臟局灶性結節增生的影像學特征也不具有典型性，有時很難與高分化肝細胞癌及肝腺瘤相鑒別，并且是否需要外科治療及何時治療也存在爭議[4]。因此，現主要從肝臟局灶性結節增生的病因、病理及影像學特征方面來進行分析，希望能為提高其診斷準確率提供一些幫助，并且對其采用的治療方式及預后情況進行初步介紹。
1 肝臟局灶性結節增生的病因學
肝臟局灶性結節增生的確切病因目前尚無定論，以往曾有多種命名，如局灶性肝硬化、肝臟炎性假瘤、肝臟錯構瘤等，直到 1958 年 Edmondson[5]才正式將其命名為“肝臟局灶性結節增生”，該命名于 1975 年被世界衛生組織及國際肝臟研究協會采納。
肝臟局灶性結節增生是肝細胞源性的腫瘤樣病變，由正常或成熟的肝細胞增殖形成，是對血管畸形的反應性腫瘤樣增生，屬于多克隆起源[6]。
有學者[7-8]通過對肝臟局灶性結節增生的研究認為，其發生與性激素水平和代謝有直接關系，如男女發病比例不同，男性患者的病灶小于女性患者，也有在口服避孕藥、妊娠期間及女性庫欣綜合征患者中發生肝臟局灶性結節增生的例子。但目前也有研究[9]表明，肝臟局灶性結節增生可出現于任何性別和年齡的患者，也出現于并未長期口服避孕藥的女性中，排卵抑制對于肝臟局灶性結節增生的發生并無直接關系，但對于已有肝臟病變的發展可能有促進作用。
還有文獻[2]報道，肝臟局灶性結節增生與肝血管瘤、Rendu-Osler 病、Budd-Chiari 綜合征、門靜脈發育不全等肝內血管異常疾病有關。對于合并有先天性門靜脈缺如的肝臟局灶性結節增生最為特殊，此病為罕見的人體內臟血流異常疾病，患者入肝血流未通過門靜脈而是由旁路直接回流循環，常合并骨骼異常、肝臟腫瘤等多種疾病。曾有文獻[10]報道 1 例先天性門靜脈缺如的肝臟局灶性結節增生患者，隨訪 2 年發現，肝臟局灶性結節增生體積逐漸增大并形成肝細胞癌，先后接受了腫瘤切除及肝移植手術，對該例病例進行分析，由于先天性門靜脈缺如，肝臟血液循環異常持續存在，導致肝臟局灶性結節增生病灶最終惡變。
肝臟局灶性結節增生的發生還可能與炎癥、創傷、血管畸形及局限性血供減少所導致的肝細胞萎縮和肝組織代償性增生有關，是肝細胞對于血液循環異常的局部增生性反應，是肝臟局限性的再生性變性的一種表現。
2 肝臟局灶性結節增生的病理學
肝臟局灶性結節增生是邊界清晰、無包膜、病灶中央有星形瘢痕伴放射狀纖維分割的實質性腫塊，由排列紊亂的正常肝細胞增生結節及纖維間隔所組成。中央纖維瘢痕組織包含滋養動脈，呈離心性供血，病灶中心無中央靜脈及門靜脈分支，病灶周圍可見回流靜脈或血竇；而在纖維間隔組織內有增生的小膽管，常伴有白細胞及淋巴細胞浸潤，常可見不同程度的膽汁淤積，在病灶中很少發現壞死與出血。
肝臟局灶性結節增生病理上主要分為經典型和非經典型兩型，以前者較為多見，其具有肝細胞結構異常、中央星狀瘢痕及不同程度的小膽管增生這三種典型特征；而非經典型較為少見，其主要包括血管擴張型、腺瘤樣增生型和非典型大細胞型。
有學者[11]針對肝臟局灶性結節增生的典型特征即病灶中央星形瘢痕形成過程進行了研究，認為其形成與肝臟星狀細胞的活化有關，此過程通過動脈的高灌注產生氧化應激而誘導反應性氧化物生成，促進血管內皮生長因子表達，活化了肝臟星狀細胞進一步形成瘢痕組織。
之前提到過肝臟局灶性結節增生是多克隆形態病灶，極少發生惡變，然而從對其組織病理學角度的研究來看，觀點并不統一。Cai 等[12]從遺傳學角度通過 X 染色體失活的分析研究證實肝臟局灶性結節增生病灶中亦有非典型性的毛細血管擴張型的單克隆病灶。而 Gong 等[13]通過 X 染色體失活、激光微切割技術等證實了肝臟局灶性結節增生的起源絕大多數為多克隆性，通過與肝臟腫瘤的多種病理學比較證實了肝臟局灶性結節增生的多克隆性比例高達 60% 以上。
Shchyogolev 等[14]通過肝穿刺活檢進行的免疫組織化學研究報道，CD34 陽性在肝臟局灶性結節增生的診斷中極具價值，將來可作為肝臟局灶性結節增生診斷的病理學診斷的有力依據。此外，也有文獻[15]報道，CD105 通過活化和激活血管內皮細胞，從而促進了血管再生，其也在肝臟局灶性結節增生的形成過程中發揮了一定作用。
3 肝臟局灶性結節增生的影像學表現
目前，CT 和 MRI 是公認的肝臟局灶性結節增生尤其是經典型肝臟局灶性結節增生的影像學檢查手段，經典型肝臟局灶性結節增生的影像學特征主要表現為腫塊質地均勻，無包膜，富含血管，有中央瘢痕。CT 常表現為病灶實質呈等密度或低密度，中心伴更低密度，動脈期病灶均勻強化，邊界不光滑，病灶中央瘢痕區呈放射狀低密度區，門靜脈期及延遲期病灶強化明顯減退，但中央瘢痕組織延遲強化。MRI 常表現為 T1W1 呈低信號或稍低信號，T2W1 呈均勻的等信號或稍高信號，門靜脈期及延遲期病灶強化明顯減退。
對于非典型的肝臟局灶性結節增生，由于缺少中央瘢痕區，依靠 CT 及 MRI 較難做出明確診斷，此時 B 超下穿刺活檢更為準確，其結果分為 4 個主要標準和 2 個次要標準，主要標準為厚壁血管、纖維條索、膽小管增生和肝細胞結節狀增生，次要標準為肝竇擴張和肝竇周圍纖維化，符合 3 個主要標準者即可診斷肝臟局灶性結節增生，符合 2 個主要標準和 1 個或 2 個次要標準者為肝臟局灶性結節增生可能，僅符合少于 2 個主要標準者為陰性肝臟局灶性結節增生。
近年來也有文獻[16]報道采用超聲造影對肝臟局灶性結節增生的診斷研究，其動脈期呈高增強表現，可以顯示肝臟局灶性結節增生特征性的“輪輻狀”動脈血流；在門脈期及實質期較周邊正常肝組織增強程度高，符合良性病變的超聲造影表現，但是其對動脈期均勻強化的肝細胞癌與無中央瘢痕的肝臟局灶性結節增生鑒別困難，仍需要密切結合臨床及其他檢查結果，從而提供準確的診斷，指導下一步治療。
結合目前我國現狀，肝臟局灶性結節增生的主要影像學檢查仍為 B 超及 CT，不到一半的患者可以接受基本的 MRI 檢查。多項研究[17-18]已證實 MRI 診斷肝臟局灶性結節增生的敏感性最高，其靈敏度和特異性均高達 90% 以上，以釓作為造影劑的 MRI 檢查可以提高肝臟局灶性結節增生的確診率，并且可以鑒別其與肝臟惡性腫瘤的不同。
4 肝臟局灶性結節增生的治療與預后
肝臟局灶性結節增生屬于良性疾病，并非是真正意義上的腫瘤，其生長速度緩慢，較少出現惡變、破裂出血等并發癥，部分患者甚至出現病灶自發縮小或癥狀消失的情況。因此，目前臨床多建議，對于已經確診但無癥狀且病灶較小的肝臟局灶性結節增生患者可以密切隨訪觀察，暫不做處理[19]。
我們認為，若出現以下情況時應考慮采用手術治療：① 診斷不明確且病灶進行性增大，也無法排除惡性腫瘤者；② 有壓迫膽管及血管可能以及有可能引起腹腔出血者；③ 有典型的影像學特征改變或其結果提示不能排除惡性腫瘤或腺瘤者；④ 雖然明確診斷為肝臟局灶性結節增生，但其病灶增大且大于 5 cm 者。
目前，對于確診后采用外科手段治療者的效果良好，包括 B 超引導下經皮射頻消融、腹腔鏡下射頻消融、腹腔鏡肝切除等治療對患者的預后均較好，其創傷小，并且隨訪也少有復發。
對于口服避孕藥的患者可以先停藥，待患者的病灶可以縮小后再切除。對于較大的難以切除的腫瘤可以先行肝動脈結扎或栓塞控制癥狀，若腫瘤縮小后再行“二期切除”。
5 小結
隨著現代影像學、分子生物學等學科的發展，對肝臟局灶性結節增生的本質及臨床特點已有了較深刻的認識。隨著微創外科及加速康復外科的快速發展及深入研究，其外科治療的預后及轉歸方面均有了較大的提升。對于肝臟局灶性結節增生這種多克隆起源的良性病變，其關鍵點是仍需與肝臟其他良惡性腫瘤如肝血管瘤、腺瘤、肝細胞癌等鑒別，避免誤診、漏診，應以患者為中心，使患者獲益最大化。