引用本文： 張彤, 黃子星, 宋彬. 胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(3): 376-380. doi: 10.7507/1007-9424.201702074 復制
胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs）是起源于胰腺導管系統的乳頭狀黏液分泌腫瘤。近年來隨著人們對疾病認識的深入以及影像技術的迅速發展，該病的發現率和診斷率呈逐漸上升趨勢。基于過去多年的經驗和臨床證據，2012 年國際胰腺學協會（the International Association of Pancreatology，IAP）根據 IPMNs 的特性及其惡變風險發布了共識指南[1]。筆者現就其分類、病理特點、臨床表現、影像學表現、分子生物學進展等方面做一綜述。
1 IPMNs 的病理特點及分型
IPMNs 的基本病理改變是胰腺導管上皮乳頭狀增生伴不同程度的黏液分泌和胰管擴張。這些病變可沿胰管表面分布，也可以形成乳頭的形式突入胰管腔，乳頭表面覆以柱狀上皮，而上皮的分化程度差異較大，表現出不同程度的異型性。根據上皮的異型性及生物學進展特性，IPMNs 可分為低度異型性（腺瘤或良性）、中度異型性（交界性）及重度異型性（惡性）。惡性 IPMNs 又表現為非浸潤性（原位癌）或浸潤性（乳頭狀腺癌）。近年來，根據組織學特點，IPMNs 又被進一步分為四種類型：腸型、胰膽管上皮型、胃型及嗜酸細胞型。研究[2-4]表明，當 IPMNs 表現為浸潤性癌時，多屬于胰膽管上皮型或腸型，嗜酸細胞型較罕見。這些亞型從某種程度上表明 IPMNs 屬于一種異質性疾病。分支胰管型 IPMNs（branch ductal-IPMNs，BD-IPMNs）通常表現為胃型，在所有亞型中，其惡性發生率和腫瘤復發率最低，分別為 10% 和 9%[2]。當 BD-IPMNs 表現為浸潤性癌時，多轉化為胰腺導管腺癌中的管狀亞型，此種類型與腫瘤的血管侵犯、周圍神經累及和淋巴結轉移密切相關[2,4]。與之相反的是，主胰管型 IPMNs（main ductal-IPMNs，MD-IPMNs）多數表現為腸型，其浸潤性癌的發生率較高，偶爾也可轉化為生物侵襲度較低的胰腺導管腺癌中的膠樣型[4]。胰膽管上皮型和嗜酸細胞型比較少見，這兩種亞型的生物學行為差異較大。表現為胰膽管上皮型的 IPMNs，其腫瘤侵襲性較強，導管腺癌轉化率較高，而嗜酸細胞型 IPMNs 的生物學行為一般比較惰性[2,4]。
從形態學上根據腫瘤發生于胰管的位置和累及范圍將 IPMNs 分為：MD-IPMNs、BD-IPMNs 和混合胰管型（Mix-IPMNs）[1]。① MD-IPMNs：腫瘤常見于胰頭，偶可見于胰尾。主要存在于主胰管內，伴有主胰管彌漫性或節段性擴張。② BD-IPMNs：腫瘤常見于胰頭或鉤突，可累及一處或多處分支胰管，伴相應胰管囊狀擴張。③ Mix-IPMNs：腫瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管。此分類方法具有重要的生物學意義：MD-IPMNs 發展為浸潤性及非浸潤性腺癌的發生率為 57%～92%；BD-IPMNs 的生物學行為較為惰性，惡性發生率為 6%～46%[5-6]。然而，上述惡性率僅僅是單一地根據手術切除后的病灶所進行的分析，提示 MD-IPMNs 及 BD-IPMNs 的實際惡性風險度要低于此參考值。對于 Mix-IPMNs，目前認為其惡性風險度類似于 MD-IPMNs。
2 IPMNs 的臨床表現
IPMNs 患者以 60～70 歲年齡段多見，男女比例為 2.2∶1[7]。大多數患者在確診前 1 年及以上時間內可無任何癥狀。當患者出現較明顯癥狀時，癥狀常包括上腹部不適或疼痛、惡心嘔吐、背部疼痛、黃疸等表現，其中上腹部疼痛最為常見（70%～80%）[8]。胰管的慢性阻塞可引起胰腺外分泌和（或）內分泌功能的不足，致使患者體內代謝紊亂，導致血淀粉酶過多。然而，某些黏液分泌不足或者腫瘤發生在胰體/尾的 IPMNs 患者，可無明顯臨床癥狀[8]。此外，大約有 20% 的 IPMNs 患者可表現為輕到中度的急性胰腺炎或慢性胰腺炎癥狀，通常可根據 IPMNs 的發病年齡普遍偏大、患者一般沒有持續性的胰腺病病史等特點來做鑒別[9]。
3 IPMNs 的影像學進展
3.1 影像學表現
IPMNs 的影像學檢查手段包括內鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancrea-tography，ERCP）、超聲內鏡（endoscopic ultrasono-graphy，EUS）、CT、MRI 聯合磁共振膽胰管水成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）等。過去 ERCP 是診斷 MD-IPMNs 的金標準，其特征性表現包括肝胰壺腹部開口擴大、黏蛋白分泌及主胰管擴張。由于在整個主胰管和分支胰管上的可視化不足以及檢查的有創性，ERCP 近年來逐漸被取代。EUS 作為另一種有創性檢查手段，能有效評價主胰管及分支胰管不同程度的擴張、壁結節發生情況、胰腺實質萎縮程度及腫瘤與主胰管間的交通情況。另外，在 EUS 引導下可行細針穿刺活檢，對黏液、實體組織樣本進行細胞學及生化檢查，這對 IPMNs 異型性的評估具有重要意義[10]。CT、MRI 及 MRCP 作為無創性檢查手段，在 IPMNs 的定位及形態學評估上具有獨特優勢。MD-IPMNs 的 CT 及 MRI 典型表現為主胰管彌漫性或節段性擴張伴胰腺實質萎縮，乳頭狀腫瘤增強掃描時可見強化；BD-IPMNs 表現為多個直徑為 1～2 cm 的小囊聚合成分葉狀或葡萄狀，少數融合成較大單一的囊性變，可伴有條索狀分隔。此外，CT 及 MRI 增強掃描能很好地評估腫瘤與局部血管及鄰近器官的關系。MRCP 尤其適用于觀察分支胰管的單個或多灶性腫瘤，能顯示囊性病變與主胰管的相通情況。Waters 等[11]研究發現，MRCP 在探測導管之間的相通、評估主胰管受累情況和識別分支導管小囊性病變上明顯優于 CT。
3.2 惡性風險度的影像學預測
一般情況下，IPMNs 患者無明顯臨床癥狀，大多數于影像學檢查中偶然發現[1]。腫瘤的這種潛伏特性往往直接延誤了患者病情的及時診斷以及最佳治療方案的選擇。因此，能否在發現腫瘤后對其進行惡性風險度的評估就顯得尤為重要。目前，影像學作為重要預測手段之一，可以將其與患者病史結合，從病變類型、病灶大小、局灶性囊性病變、主胰管擴張程度等方面進行綜合分析。
3.2.1 病變類型 IPMNs 為起源于主胰管和（或）分支胰管的囊性病變，根據腫瘤累及的位置和范圍可以將 IPMNs 分為 MD-IPMNs、BD-IPMNs 及 Mix-IPMNs。有研究[12-13]表明：無明顯原因引起的主胰管擴張直徑≥10 mm 提示 MD-IPMNs 可能，主胰管擴張直徑為 5～6 mm 將作為診斷 MD-IPMNs 的可疑征象。此外，相比 BD-IPMNs，MD-IPMNs 的惡變風險度更高，這種特性可為臨床治療方案的抉擇提供有效信息。Kawamoto 等[14]亦通過研究發現，IPMNs 的導管受累類型與其良惡性具有一定的相關性，惡性病變多見于 MD-IPMNs 和 Mix-IPMNs。BD-IPMNs 的特點是分支胰管的囊狀擴張，在 MRCP 上通常表現為葡萄狀或管狀的囊性腫瘤位于分支胰管處并與主胰管相通。Mix-IPMNs 則同時具備 MD-IPMNs 和 BD-IPMNs 的特點。一般來說，通過 MRCP 可以清楚地觀察到腫瘤與胰腺導管之間的相互交通[15]。
3.2.2 病灶大小 即 IPMNs 病灶的最大直徑。通過 IPMNs 病灶的大小預測腫瘤的惡性風險度目前存在一定爭議。最初研究[16]表明：所有直徑≥30 mm 病灶的惡變率均很高，均應行手術切除。Fritz 等[17]近年來研究發現，直徑小于 10 mm 的病灶同樣可以表現為惡性，因此單純根據 IPMNs 病灶的大小預測腫瘤惡性風險度的價值不大。盡管病灶大小作為預測因素有很多不確切性，但是對于病灶較大的患者，仍需給予密切監視。
3.2.3 局灶性囊性病變 局灶性囊性病變在所有類型 IPMNs 中均是一項重要的惡性預測指標。MRI 檢查中若發現沿著胰腺導管壁生長的壁結節、囊壁增厚及增強掃描時囊壁明顯強化則高度提示腫瘤惡性。Kamata 等[18]統計了 539 例 BD-IPMNs 患者的臨床資料，囊性病灶直徑大于 3 cm 者 165 例，其中 54 例含有囊壁結節（83.3% 的含有囊壁結節的患者表現為浸潤性癌或高度異型性）。由此說明壁結節在預測 BD-IPMNs 的惡性風險度中起著關鍵作用。此外，Kamata 等[18]發現，EUS在探測可疑征象上具有重要價值，可作為一種隨訪手段。
3.2.4 主胰管擴張程度 主胰管的擴張程度是預測 IPMNs 惡性風險度的重要因素。一般認為，主胰管擴張直徑≥10 mm 時高度懷疑腫瘤惡性，擴張直徑為 5～9 mm 應視為可疑征象。另外，對于未見胰管擴張的 IPMNs，并不能排除其惡性風險。
3.2.5 其他征象 其他提示病灶惡性的征象包括：病變遠端胰腺的萎縮伴胰管僵硬、局部淋巴結腫大、十二指腸受累等。
3.2.6 功能影像預測 在磁共振成像過程中，感興趣組織的對比度不僅與組織質子密度、T1 和 T2 馳豫時間有關，與感興趣組織中每個像素內部水分子的彌散亦密切相關。磁共振彌散加權成像（diffusion weighed imaging，DWI）能夠測量組織內水分子的隨機布朗運動特點，從而間接反映組織內微觀結構的變化。在 IPMNs 的診斷中，DWI 具有重要的應用價值。Ogawa 等[19]研究發現，DWI 預測 IPMNs 惡性風險的敏感性、特異性及準確性分別為 73%、100% 及 83%，惡性病變的平均表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）明顯低于良性病變（P=0.002）。Ogawa 等[19]認為 DWI 聯合傳統 MRI 能作為一種有效手段評價 IPMNs 的惡性程度。Kang 等[20]亦在對 52 例 IPMNs 患者的回顧性分析中指出，惡性及侵襲性 IPMNs 的平均 ADC 值明顯低于良性及非侵襲性 IPMNs，MRI/MRCP 聯合 DWI 能明顯提高惡性 IPMNs 的診斷率以及腫瘤侵襲性預測的準確性。然而，在活體組織中，不僅存在水分子的擴散，還有微循環毛細血管的灌注。因此 DWI 上體素內信號衰減的同時包括單純水分子的擴散和毛細血管網的隨機血流灌注，直接導致 ADC 值反映的信息有限。體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）擴散加權成像利用多個 b 值獲得系列 DWI 影像，根據雙指數模型擬合，可以在獲得組織擴散信息的同時獲得組織灌注信息，能夠更全面地分析組織擴散成像數據。Kang 等[21]納入了 37 例 IPMNs 患者，所有患者接受 IVIM 擴散加權成像，b 值設定為 0、25、50、75、100、150、200、500、800 及 1 000 s/mm2，計算 ADC 值、灌注分數（perfusion fraction，f）、假性擴散分數（pseudo diffusion coefficient，D*）及單純擴散系數（pure diffusion coefficient，D）。結果顯示，惡性 IPMNs 較良性病變具有更低的 ADC 值和 D 值，以及更高的 f 值和 D* 值，差異均有統計學意義[21]。表明 IVIM 相關參數的測量在預測 IPMNs 良惡性上具有其獨特的價值及應用前景。
4 IPMNs 的分子生物學研究進展
近年來，隨著分子生物學技術的廣泛應用，IPMNs 的基因研究取得了突破性進展。Nishihara 等[22]首先指出，中度異型性 IPMNs 的腫瘤細胞為二倍體，而高度異型性 IPMNs 的腫瘤細胞為非整倍體。Nodari 等[23]報道了端粒酶基因表達在 IPMNs 發生發展中的作用，并指出，端粒酶基因表達與 IPMNs 的侵襲性進展密切相關。Yonaiyama 等[24]首次報道，上皮細胞黏附分子（epithelia cell adhesion molecule，EpCAM）在 IPMNs 組織中過表達是預測腫瘤惡性的獨立因子。Tamahashi 等[25]分析了基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與 IPMNs 組織學分級的相關性，指出 MMP1、MMP2 及 MMP9 與腫瘤的組織學分級無關，而 MMP7 與 IPMNs 從腺瘤到侵襲性腺癌的演變有關。此外，IPMNs 腫瘤組織中 KRAS 基因 12 位密碼子的點突變發生率已被廣泛研究[26-30]。在低度及高度異型性 IPMNs 中均發現有 KRAS 基因突變，且 KRAS 基因的突變率隨腫瘤異型性的增加而增加。BRAF 基因突變在 IPMNs 的腫瘤形成過程中也起一定作用，但與 KRAS 基因相比，其突變率較低[31]。研究[32-33]證實，IPMNs 發生發展過程中，GNAS 基因 201 位密碼子突變具有高度特異性。GNAS 基因編碼 G-蛋白α亞基，其表達與 IPMNs 的組織學分級密切相關，G-蛋白信號通路的激活可能在腫瘤進展中發揮著決定性作用，這與 Amato 等[34]的研究結果相似。此外，另有研究[35-36]報道了 IPMNs 的多個突變基因，包括：RBM10、RNF43、DOCK2、CENPF、RNASE3、GNAS、KRAS 等。近 10 年來，與 IPMNs 相關的分子生物學研究得到快速發展，在 IPMNs 的發生發展過程中部分基因的功能逐漸被人們證實，然而如何充分利用這些信息進一步探索 IPMNs 的疾病特征，是目前亟待解決的難題。
5 小結
綜上所述，IPMNs 是一種在臨床病理、預后等方面與胰腺其他腫瘤差異較大的病變。近年來隨著影像技術和分子生物學的快速發展，人們分別從宏觀和微觀層面加深了對此疾病的認識。然而如何將分子病理學改變與臨床、病理及影像學表現三者聯系起來，探尋腫瘤發生過程中突變的基因類型、病理改變及其與特定影像學征象的對應關系，仍是當今 IPMNs 研究的熱點和難點。對人們而言，目前所需要的是制定廣泛的 IPMNs 研究計劃，發現接近精準醫療的創造性方法，并最終用它們來構建指導臨床實踐的基礎。
胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs）是起源于胰腺導管系統的乳頭狀黏液分泌腫瘤。近年來隨著人們對疾病認識的深入以及影像技術的迅速發展，該病的發現率和診斷率呈逐漸上升趨勢。基于過去多年的經驗和臨床證據，2012 年國際胰腺學協會（the International Association of Pancreatology，IAP）根據 IPMNs 的特性及其惡變風險發布了共識指南[1]。筆者現就其分類、病理特點、臨床表現、影像學表現、分子生物學進展等方面做一綜述。
1 IPMNs 的病理特點及分型
IPMNs 的基本病理改變是胰腺導管上皮乳頭狀增生伴不同程度的黏液分泌和胰管擴張。這些病變可沿胰管表面分布，也可以形成乳頭的形式突入胰管腔，乳頭表面覆以柱狀上皮，而上皮的分化程度差異較大，表現出不同程度的異型性。根據上皮的異型性及生物學進展特性，IPMNs 可分為低度異型性（腺瘤或良性）、中度異型性（交界性）及重度異型性（惡性）。惡性 IPMNs 又表現為非浸潤性（原位癌）或浸潤性（乳頭狀腺癌）。近年來，根據組織學特點，IPMNs 又被進一步分為四種類型：腸型、胰膽管上皮型、胃型及嗜酸細胞型。研究[2-4]表明，當 IPMNs 表現為浸潤性癌時，多屬于胰膽管上皮型或腸型，嗜酸細胞型較罕見。這些亞型從某種程度上表明 IPMNs 屬于一種異質性疾病。分支胰管型 IPMNs（branch ductal-IPMNs，BD-IPMNs）通常表現為胃型，在所有亞型中，其惡性發生率和腫瘤復發率最低，分別為 10% 和 9%[2]。當 BD-IPMNs 表現為浸潤性癌時，多轉化為胰腺導管腺癌中的管狀亞型，此種類型與腫瘤的血管侵犯、周圍神經累及和淋巴結轉移密切相關[2,4]。與之相反的是，主胰管型 IPMNs（main ductal-IPMNs，MD-IPMNs）多數表現為腸型，其浸潤性癌的發生率較高，偶爾也可轉化為生物侵襲度較低的胰腺導管腺癌中的膠樣型[4]。胰膽管上皮型和嗜酸細胞型比較少見，這兩種亞型的生物學行為差異較大。表現為胰膽管上皮型的 IPMNs，其腫瘤侵襲性較強，導管腺癌轉化率較高，而嗜酸細胞型 IPMNs 的生物學行為一般比較惰性[2,4]。
從形態學上根據腫瘤發生于胰管的位置和累及范圍將 IPMNs 分為：MD-IPMNs、BD-IPMNs 和混合胰管型（Mix-IPMNs）[1]。① MD-IPMNs：腫瘤常見于胰頭，偶可見于胰尾。主要存在于主胰管內，伴有主胰管彌漫性或節段性擴張。② BD-IPMNs：腫瘤常見于胰頭或鉤突，可累及一處或多處分支胰管，伴相應胰管囊狀擴張。③ Mix-IPMNs：腫瘤既存在于主胰管又存在于分支胰管。此分類方法具有重要的生物學意義：MD-IPMNs 發展為浸潤性及非浸潤性腺癌的發生率為 57%～92%；BD-IPMNs 的生物學行為較為惰性，惡性發生率為 6%～46%[5-6]。然而，上述惡性率僅僅是單一地根據手術切除后的病灶所進行的分析，提示 MD-IPMNs 及 BD-IPMNs 的實際惡性風險度要低于此參考值。對于 Mix-IPMNs，目前認為其惡性風險度類似于 MD-IPMNs。
2 IPMNs 的臨床表現
IPMNs 患者以 60～70 歲年齡段多見，男女比例為 2.2∶1[7]。大多數患者在確診前 1 年及以上時間內可無任何癥狀。當患者出現較明顯癥狀時，癥狀常包括上腹部不適或疼痛、惡心嘔吐、背部疼痛、黃疸等表現，其中上腹部疼痛最為常見（70%～80%）[8]。胰管的慢性阻塞可引起胰腺外分泌和（或）內分泌功能的不足，致使患者體內代謝紊亂，導致血淀粉酶過多。然而，某些黏液分泌不足或者腫瘤發生在胰體/尾的 IPMNs 患者，可無明顯臨床癥狀[8]。此外，大約有 20% 的 IPMNs 患者可表現為輕到中度的急性胰腺炎或慢性胰腺炎癥狀，通常可根據 IPMNs 的發病年齡普遍偏大、患者一般沒有持續性的胰腺病病史等特點來做鑒別[9]。
3 IPMNs 的影像學進展
3.1 影像學表現
IPMNs 的影像學檢查手段包括內鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancrea-tography，ERCP）、超聲內鏡（endoscopic ultrasono-graphy，EUS）、CT、MRI 聯合磁共振膽胰管水成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）等。過去 ERCP 是診斷 MD-IPMNs 的金標準，其特征性表現包括肝胰壺腹部開口擴大、黏蛋白分泌及主胰管擴張。由于在整個主胰管和分支胰管上的可視化不足以及檢查的有創性，ERCP 近年來逐漸被取代。EUS 作為另一種有創性檢查手段，能有效評價主胰管及分支胰管不同程度的擴張、壁結節發生情況、胰腺實質萎縮程度及腫瘤與主胰管間的交通情況。另外，在 EUS 引導下可行細針穿刺活檢，對黏液、實體組織樣本進行細胞學及生化檢查，這對 IPMNs 異型性的評估具有重要意義[10]。CT、MRI 及 MRCP 作為無創性檢查手段，在 IPMNs 的定位及形態學評估上具有獨特優勢。MD-IPMNs 的 CT 及 MRI 典型表現為主胰管彌漫性或節段性擴張伴胰腺實質萎縮，乳頭狀腫瘤增強掃描時可見強化；BD-IPMNs 表現為多個直徑為 1～2 cm 的小囊聚合成分葉狀或葡萄狀，少數融合成較大單一的囊性變，可伴有條索狀分隔。此外，CT 及 MRI 增強掃描能很好地評估腫瘤與局部血管及鄰近器官的關系。MRCP 尤其適用于觀察分支胰管的單個或多灶性腫瘤，能顯示囊性病變與主胰管的相通情況。Waters 等[11]研究發現，MRCP 在探測導管之間的相通、評估主胰管受累情況和識別分支導管小囊性病變上明顯優于 CT。
3.2 惡性風險度的影像學預測
一般情況下，IPMNs 患者無明顯臨床癥狀，大多數于影像學檢查中偶然發現[1]。腫瘤的這種潛伏特性往往直接延誤了患者病情的及時診斷以及最佳治療方案的選擇。因此，能否在發現腫瘤后對其進行惡性風險度的評估就顯得尤為重要。目前，影像學作為重要預測手段之一，可以將其與患者病史結合，從病變類型、病灶大小、局灶性囊性病變、主胰管擴張程度等方面進行綜合分析。
3.2.1 病變類型 IPMNs 為起源于主胰管和（或）分支胰管的囊性病變，根據腫瘤累及的位置和范圍可以將 IPMNs 分為 MD-IPMNs、BD-IPMNs 及 Mix-IPMNs。有研究[12-13]表明：無明顯原因引起的主胰管擴張直徑≥10 mm 提示 MD-IPMNs 可能，主胰管擴張直徑為 5～6 mm 將作為診斷 MD-IPMNs 的可疑征象。此外，相比 BD-IPMNs，MD-IPMNs 的惡變風險度更高，這種特性可為臨床治療方案的抉擇提供有效信息。Kawamoto 等[14]亦通過研究發現，IPMNs 的導管受累類型與其良惡性具有一定的相關性，惡性病變多見于 MD-IPMNs 和 Mix-IPMNs。BD-IPMNs 的特點是分支胰管的囊狀擴張，在 MRCP 上通常表現為葡萄狀或管狀的囊性腫瘤位于分支胰管處并與主胰管相通。Mix-IPMNs 則同時具備 MD-IPMNs 和 BD-IPMNs 的特點。一般來說，通過 MRCP 可以清楚地觀察到腫瘤與胰腺導管之間的相互交通[15]。
3.2.2 病灶大小 即 IPMNs 病灶的最大直徑。通過 IPMNs 病灶的大小預測腫瘤的惡性風險度目前存在一定爭議。最初研究[16]表明：所有直徑≥30 mm 病灶的惡變率均很高，均應行手術切除。Fritz 等[17]近年來研究發現，直徑小于 10 mm 的病灶同樣可以表現為惡性，因此單純根據 IPMNs 病灶的大小預測腫瘤惡性風險度的價值不大。盡管病灶大小作為預測因素有很多不確切性，但是對于病灶較大的患者，仍需給予密切監視。
3.2.3 局灶性囊性病變 局灶性囊性病變在所有類型 IPMNs 中均是一項重要的惡性預測指標。MRI 檢查中若發現沿著胰腺導管壁生長的壁結節、囊壁增厚及增強掃描時囊壁明顯強化則高度提示腫瘤惡性。Kamata 等[18]統計了 539 例 BD-IPMNs 患者的臨床資料，囊性病灶直徑大于 3 cm 者 165 例，其中 54 例含有囊壁結節（83.3% 的含有囊壁結節的患者表現為浸潤性癌或高度異型性）。由此說明壁結節在預測 BD-IPMNs 的惡性風險度中起著關鍵作用。此外，Kamata 等[18]發現，EUS在探測可疑征象上具有重要價值，可作為一種隨訪手段。
3.2.4 主胰管擴張程度 主胰管的擴張程度是預測 IPMNs 惡性風險度的重要因素。一般認為，主胰管擴張直徑≥10 mm 時高度懷疑腫瘤惡性，擴張直徑為 5～9 mm 應視為可疑征象。另外，對于未見胰管擴張的 IPMNs，并不能排除其惡性風險。
3.2.5 其他征象 其他提示病灶惡性的征象包括：病變遠端胰腺的萎縮伴胰管僵硬、局部淋巴結腫大、十二指腸受累等。
3.2.6 功能影像預測 在磁共振成像過程中，感興趣組織的對比度不僅與組織質子密度、T1 和 T2 馳豫時間有關，與感興趣組織中每個像素內部水分子的彌散亦密切相關。磁共振彌散加權成像（diffusion weighed imaging，DWI）能夠測量組織內水分子的隨機布朗運動特點，從而間接反映組織內微觀結構的變化。在 IPMNs 的診斷中，DWI 具有重要的應用價值。Ogawa 等[19]研究發現，DWI 預測 IPMNs 惡性風險的敏感性、特異性及準確性分別為 73%、100% 及 83%，惡性病變的平均表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）明顯低于良性病變（P=0.002）。Ogawa 等[19]認為 DWI 聯合傳統 MRI 能作為一種有效手段評價 IPMNs 的惡性程度。Kang 等[20]亦在對 52 例 IPMNs 患者的回顧性分析中指出，惡性及侵襲性 IPMNs 的平均 ADC 值明顯低于良性及非侵襲性 IPMNs，MRI/MRCP 聯合 DWI 能明顯提高惡性 IPMNs 的診斷率以及腫瘤侵襲性預測的準確性。然而，在活體組織中，不僅存在水分子的擴散，還有微循環毛細血管的灌注。因此 DWI 上體素內信號衰減的同時包括單純水分子的擴散和毛細血管網的隨機血流灌注，直接導致 ADC 值反映的信息有限。體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）擴散加權成像利用多個 b 值獲得系列 DWI 影像，根據雙指數模型擬合，可以在獲得組織擴散信息的同時獲得組織灌注信息，能夠更全面地分析組織擴散成像數據。Kang 等[21]納入了 37 例 IPMNs 患者，所有患者接受 IVIM 擴散加權成像，b 值設定為 0、25、50、75、100、150、200、500、800 及 1 000 s/mm2，計算 ADC 值、灌注分數（perfusion fraction，f）、假性擴散分數（pseudo diffusion coefficient，D*）及單純擴散系數（pure diffusion coefficient，D）。結果顯示，惡性 IPMNs 較良性病變具有更低的 ADC 值和 D 值，以及更高的 f 值和 D* 值，差異均有統計學意義[21]。表明 IVIM 相關參數的測量在預測 IPMNs 良惡性上具有其獨特的價值及應用前景。
4 IPMNs 的分子生物學研究進展
近年來，隨著分子生物學技術的廣泛應用，IPMNs 的基因研究取得了突破性進展。Nishihara 等[22]首先指出，中度異型性 IPMNs 的腫瘤細胞為二倍體，而高度異型性 IPMNs 的腫瘤細胞為非整倍體。Nodari 等[23]報道了端粒酶基因表達在 IPMNs 發生發展中的作用，并指出，端粒酶基因表達與 IPMNs 的侵襲性進展密切相關。Yonaiyama 等[24]首次報道，上皮細胞黏附分子（epithelia cell adhesion molecule，EpCAM）在 IPMNs 組織中過表達是預測腫瘤惡性的獨立因子。Tamahashi 等[25]分析了基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與 IPMNs 組織學分級的相關性，指出 MMP1、MMP2 及 MMP9 與腫瘤的組織學分級無關，而 MMP7 與 IPMNs 從腺瘤到侵襲性腺癌的演變有關。此外，IPMNs 腫瘤組織中 KRAS 基因 12 位密碼子的點突變發生率已被廣泛研究[26-30]。在低度及高度異型性 IPMNs 中均發現有 KRAS 基因突變，且 KRAS 基因的突變率隨腫瘤異型性的增加而增加。BRAF 基因突變在 IPMNs 的腫瘤形成過程中也起一定作用，但與 KRAS 基因相比，其突變率較低[31]。研究[32-33]證實，IPMNs 發生發展過程中，GNAS 基因 201 位密碼子突變具有高度特異性。GNAS 基因編碼 G-蛋白α亞基，其表達與 IPMNs 的組織學分級密切相關，G-蛋白信號通路的激活可能在腫瘤進展中發揮著決定性作用，這與 Amato 等[34]的研究結果相似。此外，另有研究[35-36]報道了 IPMNs 的多個突變基因，包括：RBM10、RNF43、DOCK2、CENPF、RNASE3、GNAS、KRAS 等。近 10 年來，與 IPMNs 相關的分子生物學研究得到快速發展，在 IPMNs 的發生發展過程中部分基因的功能逐漸被人們證實，然而如何充分利用這些信息進一步探索 IPMNs 的疾病特征，是目前亟待解決的難題。
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綜上所述，IPMNs 是一種在臨床病理、預后等方面與胰腺其他腫瘤差異較大的病變。近年來隨著影像技術和分子生物學的快速發展，人們分別從宏觀和微觀層面加深了對此疾病的認識。然而如何將分子病理學改變與臨床、病理及影像學表現三者聯系起來，探尋腫瘤發生過程中突變的基因類型、病理改變及其與特定影像學征象的對應關系，仍是當今 IPMNs 研究的熱點和難點。對人們而言，目前所需要的是制定廣泛的 IPMNs 研究計劃，發現接近精準醫療的創造性方法，并最終用它們來構建指導臨床實踐的基礎。