引用本文： 馬英博, 張小東, 楊照國, 楊良, 李航宇. lncRNA 調控腫瘤能量代謝機制的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(3): 381-385. doi: 10.7507/1007-9424.201606052 復制
長鏈非編碼 RNA（lncRNA）是一類轉錄本大于 200 個核苷酸并且不具備編碼蛋白能力的非編碼 RNA，其定位于細胞核或細胞質內，結構類似于 mRNA[1]。目前，人們根據基因組中 lncRNA與相鄰蛋白質編碼基因的相對位置，將 lncRNA 分為 5 個類別：正義 lncRNA（sense lncNRA）、反義lncRNA（antisense lncRNA）、雙向lncRNA（bidirectional lncRNA）、基因內lncRNA（intronic lncRNA）和基因間 lncRNA（intergenic lncRNA，lincRNA）等[2]。同 mRNA 相似的是，lncRNA 亦能被 RNA 聚合酶 Ⅱ 所轉錄、剪切、多聚腺苷酸化及 5′-加帽[3-4]；不同于 mRNA 的是，lncRNA 的物種間保守性更低，常存在組織和時間空間的特異性表達，它們能通過調控基因轉錄、mRNA 的加工和翻譯，以及蛋白質的活性，在細胞分化、組織發育，以及腫瘤發生、發展、轉移、預后等多個方面發揮關鍵的作用[5-6]。這說明 lncRNA 在腫瘤發生發展中扮演著重要的角色。近年來隨著關于同樣是非編碼 RNA 的微小 RNA（miRNA）調節腫瘤細胞能量代謝的研究的不斷深入，不斷提示序列更長、空間結構更復雜的 lncRNA 在腫瘤細胞能量代謝的調節中可能起到至關重要的作用。目前的研究[7]表明，多種 lncRNA 參與的通路能夠調控代謝組織的發育和功能，進而影響組織代謝。 lncRNA 能夠通過對腫瘤細胞糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝途徑中的關鍵步驟加以調控，以使腫瘤細胞對葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等處于高代謝狀態，為腫瘤細胞的生存提供必要的能量和物質基礎。根據目前關于 lncRNA 對腫瘤細胞能量代謝調控方面的研究進展來看，有必要揭示清楚的是，lncRNA 異常表達時，是通過哪些機制引起腫瘤細胞代謝變化的。筆者就 lncRNA 調控腫瘤能量代謝機制的研究進展進行綜述，以期為腫瘤發生發展機制的研究及腫瘤的臨床診斷與治療提供新的思路。
1 lncRNA與糖代謝
多年來人們認識到，相比于正常細胞，葡萄糖在腫瘤細胞中的利用有著明顯的不同。即使在氧氣充足的情況下，大多數腫瘤細胞并不依賴于線粒體的氧化磷酸化，而是依靠有氧糖酵解為細胞的各種活動供能，這就是 Warburg 效應[8]。Warburg 效應不僅滿足了腫瘤細胞的高能需求，也為快速核苷酸合成和脂質合成提供了物質基礎，從而為腫瘤提供了生長優勢[9]。
為了探索 lncRNA 在腫瘤細胞能量代謝中所扮演的重要角色，研究人員[10]應用微陣列和全基因組 RNA 測序技術確定了不同腫瘤中異常表達的 lncRNA，并以此為基礎發現了幾種在腫瘤細胞中明顯調控 Warburg 效應的 lncRNA，這證明了 lncRNA 在腫瘤細胞能量代謝中所起到的重要作用。
1.1 lincRNA-p21
lincRNA-p21 是首個被發現的由 p53 在轉錄水平上調控的 lncRNA，它能招募不均一性核內核糖蛋白 K（hnRNPK），從而反饋調節 p53 對下游靶基因的抑制作用[11]。
Yang 等[12]進一步證明了 lincRNA-p21 是一種低氧誘導基因，對低氧所造成的腫瘤細胞糖酵解增加起到至關重要的作用。這個作用在很大程度上依賴于在介導缺氧反應中起到關鍵作用的轉錄因子——低氧誘導因子 1α（HIF-1α）。lincRNA-p21 可以被低氧或者HIF-1α誘導表達，誘導表達的 lincRNA-p21 通過分別與 HIF-1α 和希佩爾-林道病腫瘤抑制蛋白（pVHL）結合，進而阻止 HIF-1α-VHL 復合物的形成，從而抑制了 VHL 對 HIF-1α 的降解，以此使得腫瘤組織中 HIF-1α 的表達上調，從而形成一個由 HIF-1α 和 lincRNA-p21 構成的正反饋循環，在低氧環境下促進糖酵解，同時也促進氧氣充足時的有氧糖酵解[12]。此外，在由敲減 lincRNA-p21 的 Hela 細胞所構建的小鼠腫瘤模型中，進一步證實了 lincRNA-p21 和 HIF-1α 所形成的正反饋循環確實能夠促進腫瘤的形成[12]，這提示 lincRNA-p21 在低氧環境下表現為癌基因。這一研究結果使人們認識到， lncRNA 在調控腫瘤細胞 Warburg 效應中扮演著重要角色，同時也提示 lincRNA-p21 可以作為腫瘤治療的潛在靶點。
此外，Zhang 等[13]發現，在膠質瘤細胞的三羧酸循環（TCA）中，多種 lncRNA 參與到 TCA 循環過程中的關鍵酶——異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1）的異常表達調控。突變的 IDH1 基因可以激活細胞 HIF-1α 信號通路，進而促進腫瘤的發生和發展。這進一步說明了 lncRNA 可以通過調節腫瘤細胞的能量代謝，從而調控腫瘤的發生和發展。
1.2 PcGEM1
PcGEM1 是在前列腺組織中特異性高表達的 lncRNA[14]。為進一步解釋 PcGEM1 在前列腺腫瘤形成中所起到的作用，Yang 等[15]通過研究發現，PcGEM1 可以直接與雄激素受體（AR）結合并激活 AR，這導致了去勢難治性前列腺癌的發生。
Hung 等[16]進一步研究發現，PcGEM1 可以在轉錄水平上參與調控腫瘤細胞的多種能量代謝途徑，包括葡萄糖攝取、TCA、谷氨酰胺代謝、磷酸戊糖旁路、核苷酸及脂肪酸的合成等。基因表達分析結果顯示，PcGEM1 的異常表達可以影響以上多種代謝途徑中的關鍵酶的表達[16]。該研究[16]表明，PcGEM1 相關的基因調控機制一部分是其與 AR 的結合，但最主要的還是 PcGEM1 通過對原癌基因 c-Myc 的激活而實現對腫瘤能量代謝的調控。PcGEM1 可以直接作用于 c-Myc 的啟動子，促進染色體對 c-Myc 的招募并增強其轉錄活性。進一步研究表明，AR 與 PcGEM1 的結合位點與 c-Myc 并不相同，PcGEM1 與 AR、c-Myc 結合后分別形成兩種不同的復合物，且兩者與 PcGEM1 的結合互不影響[16]。這表明 PcGEM1 可以作為 AR 與 c-Myc 的共同激活劑。這些結果可以為前列腺相關腫瘤的治療提供新的思路。
1.3 UCA1
UCA1 是最先確定在膀胱癌組織中高表達的 lncRNA，其高表達增加了膀胱癌細胞的成瘤性，這說明 UCA1 在膀胱癌的發生中起到致癌的作用[17-19]。在后續研究中，Li 等[20]發現，UCA1 表達的上調促進了膀胱癌細胞中葡萄糖的消耗和乳酸的生成。UCA1 在糖酵解中所起到的作用，是基于其在 mRNA 水平上對己糖激酶 2（HK2）基因的調控來實現的。進一步的機制研究表明，UCA1 可能是通過哺乳動物雷帕霉素蛋白（mTOR）/信號轉導和轉錄活化因子 3（STAT3）/miR143 信號通路來調控 HK2的表達，STAT3 激活后會產生足夠的 HK2 mRNA，而如果不同時抑制 miR143，通過 UCA1/mTOR/STAT3 信號通路激活而表達上調的 HK2 mRNA 并不會導致 HK2 蛋白水平的增加[20]。這說明 UCA1 在轉錄后水平上通過抑制 miR143 而上調 HK2 蛋白的表達。然而，UCA1 如何調節 mTOR/STAT3 信號通路還有待確定。
1.4 CRNDE
在結直腸腺瘤和結直腸癌組織中，CRNDE 是第一個被發現的呈高表達的 lncRNA[21]。后續研究[22]表明，CRNDE 同樣在包括神經膠質瘤在內的其他腫瘤組織中呈高表達。功能研究[23]表明，CRNDE 能夠通過與多梳抑制復合物 2（PRC2）相互作用，來調控細胞的分化，維持細胞的多能性。
最近，Ellis 等[24]注意到，CRNDE 經選擇性剪切產生了一種轉錄產物——gVC-In4，它包含了一段在內含子 4 中高度保守的序列。在接受胰島素/胰島素樣生長因子（IGF）處理的結直腸癌細胞中，CRNDE 和 gVC-In4 的核轉錄被抑制。抑制細胞內磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）/mTOR 信號通路或 Raf/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路后，核轉錄抑制消失，這表明 CRNDE 受到胰島素/IGF 的調控。進一步的基因表達分析結果顯示，干擾 CRNDE 中的高度保守序列 gVC-In4 后，導致胰島素/IGF 信號通路相關的糖反應元件結合蛋白（ChREBP）和葡萄糖轉運蛋白 4（GLUT4）的表達下調，乳酸分泌減少，葡萄糖-6-磷酸（G6P）合成代謝反應相關的葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基 3（G6PC3）、肌醇 3-磷酸合成酶（MIPS1）和 6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）表達下調，以及磷脂酶解[24]。這說明， CRNDE 可以促進腫瘤細胞的無氧糖酵解。然而 CRNDE 是通過何種途徑在腫瘤細胞中表達上調的，目前還未闡明。
1.5 NRCP
近期，有研究人員[25]發現了一種在卵巢癌組織中表達高度上調的 lncRNA，即 NRCP（lncRNA ceruloplasmin）。該研究組[25]發現，在 SKOV3 細胞系中，相較于對照組的腫瘤細胞，siNRCP 組的卵巢癌細胞的凋亡明顯增加，同時癌細胞的增殖和糖酵解減緩；進一步研究表明，NRCP 能夠分別與信號轉導和轉錄活化因子 1（STAT1）和 RNA 聚合酶 Ⅱ 結合，從而阻斷 STAT1 與 RNA 聚合酶 Ⅱ 的結合，導致下游相關糖酵解關鍵酶如葡萄糖-6-磷酸異構酶的編碼基因表達水平增加[25]。此外，該研究組[25]用 siNRCP 構建了原位卵巢癌小鼠模型，結果發現與對照組相比，siNRCP 組的腫瘤生長受到明顯抑制。這提示，由二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC）納米顆粒遞送的 siNRCP 可以在活體內有效沉默 NRCP，人們可以據此為基礎，開辟出治療卵巢癌的新道路。
2 lncRNA與谷氨酰胺代謝
人體含量最豐富的循環性氨基酸是谷氨酰胺，雖然谷氨酰胺是非必需氨基酸，但它卻是腫瘤細胞生存所需要的重要營養物質，這個現象稱為谷氨酰胺依賴[26]。雖然谷氨酰胺很少被正常細胞所利用，但是腫瘤細胞卻可以將谷氨酰胺代謝相關的中間產物——α-酮戊二酸重新回補至 TCA 中。由于在腫瘤細胞中谷氨酰胺代謝相對活躍，使得代謝中間產物 α-酮戊二酸積聚，從而導致了磷酸戊糖旁路的激活。TCA 和磷酸戊糖旁路的激活既為細胞提供了三磷酸腺苷（ATP），又為大分子的合成提供了必要的前體物質如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、蘋果酸等。此外，谷氨酰氨代謝在腫瘤細胞保持氧化還原反應平衡和控制升高的線粒體代謝“副產品”即活性氧（ROS）水平中均起到重要的作用[27]。
在腫瘤細胞中，谷氨酰胺攝取和谷氨酰胺分解是增加的。線粒體谷氨酰胺酶（GLS）對于谷氨酰胺轉變成谷氨酸起著重要的角色。在哺乳動物細胞中，GLS 有兩種形式：GLS1 和 GLS2，分別具有兩種不同的功能。GLS2 通過阻斷 ROS，在細胞中起到抗氧化的功能，保護細胞免受氧毒性的破壞，而細胞受到氧毒性的破壞與腫瘤的形成和發展有著密切的關系[28]。
Li 等[29]在近期的研究中發現，在膀胱癌細胞中，UCA1 可以通過提高 GLS2 mRNA 的表達水平，從而提高腫瘤細胞的抗氧化能力。進一步研究表明，UCA1通過作為抑癌基因 miR-16 的“分子海綿”，從而抑制 miR-16 與 GLS2 結合，以此促進谷氨酰胺代謝和調控氧化還原反應[29]。
相較于糖酵解，目前關于腫瘤細胞中 lncRNA 對谷氨酰氨代謝影響的研究并不是很多，其深入的機制還有待科研工作者進一步去探索發現。
3 lncRNA 與脂類代謝
惡性腫瘤的另一重要特征是腫瘤細胞中的脂類代謝異常。脂類代謝過程中涉及的關鍵酶、基因及信號通路的正常與否，與腫瘤的發生息息相關。脂類代謝的調節異常，同樣可能誘發腫瘤的發生[30]。
HULC 是首個被確定的在肝癌組織中特異性高表達的 lncRNA[31]。HULC 被環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）所轉錄，并通過充當 miR-372 的“分子海綿”，從而抑制 miR-372 對其下游靶基因的調控，進而促進肝癌的發生發展[32]。Cui 等[33]近期發現，HULC 可以通過調節肝癌細胞的脂質代謝，從而促進肝癌細胞的增殖。他們證實了 HULC 能夠以表觀遺傳學的形式上調轉錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα）的表達，從而激活肝癌細胞中的長鏈脂酰 CoA 合成酶 1（ACSL1）啟動子，ACSL1進一步促進脂酰輔酶 A 生成，從而誘導肝癌細胞脂質代謝異常的發生。此外，HULC 還能通過使 miR-9 啟動子 cpG 島甲基化，從而使 PPARα 編碼基因的表達上調[33]。Cui等[33]在體內外實驗中均證實了肝癌細胞中過表達的 HULC 能夠促進脂肪生成，導致細胞內甘油三酯和膽固醇聚積。增多的膽固醇可以使維甲酸受體（RXRA）激活 HULC 的啟動子，上調 HULC 的表達，從而形成一個正反饋循環。由此，該研究組[33]得出結論， HULC 通過調控與 miR-9、PPARα 和ACSL1 相關的信號通路，從而導致脂質代謝異常。
目前，對于腫瘤細胞中 lncRNA 對脂類代謝影響的研究同樣相對較少。在脂類代謝相對活躍的腫瘤中，脂類代謝對腫瘤的發生和發展仍然起到重要的作用[34-35]，所以，靶向干預 lncRNA 對脂類代謝的調控仍有可能成為潛在的治療途徑。
4 總結和展望
就目前的研究來看，關于 lncRNA 對腫瘤能量代謝影響的研究主要集中在其對腫瘤細胞能量代謝所涉及的關鍵酶、相應信號通路等的調節方面[36]。lncRNA 能夠通過對這些關鍵酶及相應信號通路的調節，使腫瘤細胞適應惡劣的生存環境，為腫瘤的發生和發展提供必要的能量和物質基礎。然而，由于目前關于 lncRNA 的研究方法相對較少，因此大部分 lncRNA 影響腫瘤能量代謝的深入機制尚不明確。隨著科學技術的發展，相信會有更多 lncRNA 與腫瘤能量代謝的關系被闡明，為腫瘤的診斷和靶向治療提供有力的科學依據。
長鏈非編碼 RNA（lncRNA）是一類轉錄本大于 200 個核苷酸并且不具備編碼蛋白能力的非編碼 RNA，其定位于細胞核或細胞質內，結構類似于 mRNA[1]。目前，人們根據基因組中 lncRNA與相鄰蛋白質編碼基因的相對位置，將 lncRNA 分為 5 個類別：正義 lncRNA（sense lncNRA）、反義lncRNA（antisense lncRNA）、雙向lncRNA（bidirectional lncRNA）、基因內lncRNA（intronic lncRNA）和基因間 lncRNA（intergenic lncRNA，lincRNA）等[2]。同 mRNA 相似的是，lncRNA 亦能被 RNA 聚合酶 Ⅱ 所轉錄、剪切、多聚腺苷酸化及 5′-加帽[3-4]；不同于 mRNA 的是，lncRNA 的物種間保守性更低，常存在組織和時間空間的特異性表達，它們能通過調控基因轉錄、mRNA 的加工和翻譯，以及蛋白質的活性，在細胞分化、組織發育，以及腫瘤發生、發展、轉移、預后等多個方面發揮關鍵的作用[5-6]。這說明 lncRNA 在腫瘤發生發展中扮演著重要的角色。近年來隨著關于同樣是非編碼 RNA 的微小 RNA（miRNA）調節腫瘤細胞能量代謝的研究的不斷深入，不斷提示序列更長、空間結構更復雜的 lncRNA 在腫瘤細胞能量代謝的調節中可能起到至關重要的作用。目前的研究[7]表明，多種 lncRNA 參與的通路能夠調控代謝組織的發育和功能，進而影響組織代謝。 lncRNA 能夠通過對腫瘤細胞糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝途徑中的關鍵步驟加以調控，以使腫瘤細胞對葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等處于高代謝狀態，為腫瘤細胞的生存提供必要的能量和物質基礎。根據目前關于 lncRNA 對腫瘤細胞能量代謝調控方面的研究進展來看，有必要揭示清楚的是，lncRNA 異常表達時，是通過哪些機制引起腫瘤細胞代謝變化的。筆者就 lncRNA 調控腫瘤能量代謝機制的研究進展進行綜述，以期為腫瘤發生發展機制的研究及腫瘤的臨床診斷與治療提供新的思路。
1 lncRNA與糖代謝
多年來人們認識到，相比于正常細胞，葡萄糖在腫瘤細胞中的利用有著明顯的不同。即使在氧氣充足的情況下，大多數腫瘤細胞并不依賴于線粒體的氧化磷酸化，而是依靠有氧糖酵解為細胞的各種活動供能，這就是 Warburg 效應[8]。Warburg 效應不僅滿足了腫瘤細胞的高能需求，也為快速核苷酸合成和脂質合成提供了物質基礎，從而為腫瘤提供了生長優勢[9]。
為了探索 lncRNA 在腫瘤細胞能量代謝中所扮演的重要角色，研究人員[10]應用微陣列和全基因組 RNA 測序技術確定了不同腫瘤中異常表達的 lncRNA，并以此為基礎發現了幾種在腫瘤細胞中明顯調控 Warburg 效應的 lncRNA，這證明了 lncRNA 在腫瘤細胞能量代謝中所起到的重要作用。
1.1 lincRNA-p21
lincRNA-p21 是首個被發現的由 p53 在轉錄水平上調控的 lncRNA，它能招募不均一性核內核糖蛋白 K（hnRNPK），從而反饋調節 p53 對下游靶基因的抑制作用[11]。
Yang 等[12]進一步證明了 lincRNA-p21 是一種低氧誘導基因，對低氧所造成的腫瘤細胞糖酵解增加起到至關重要的作用。這個作用在很大程度上依賴于在介導缺氧反應中起到關鍵作用的轉錄因子——低氧誘導因子 1α（HIF-1α）。lincRNA-p21 可以被低氧或者HIF-1α誘導表達，誘導表達的 lincRNA-p21 通過分別與 HIF-1α 和希佩爾-林道病腫瘤抑制蛋白（pVHL）結合，進而阻止 HIF-1α-VHL 復合物的形成，從而抑制了 VHL 對 HIF-1α 的降解，以此使得腫瘤組織中 HIF-1α 的表達上調，從而形成一個由 HIF-1α 和 lincRNA-p21 構成的正反饋循環，在低氧環境下促進糖酵解，同時也促進氧氣充足時的有氧糖酵解[12]。此外，在由敲減 lincRNA-p21 的 Hela 細胞所構建的小鼠腫瘤模型中，進一步證實了 lincRNA-p21 和 HIF-1α 所形成的正反饋循環確實能夠促進腫瘤的形成[12]，這提示 lincRNA-p21 在低氧環境下表現為癌基因。這一研究結果使人們認識到， lncRNA 在調控腫瘤細胞 Warburg 效應中扮演著重要角色，同時也提示 lincRNA-p21 可以作為腫瘤治療的潛在靶點。
此外，Zhang 等[13]發現，在膠質瘤細胞的三羧酸循環（TCA）中，多種 lncRNA 參與到 TCA 循環過程中的關鍵酶——異檸檬酸脫氫酶 1（IDH1）的異常表達調控。突變的 IDH1 基因可以激活細胞 HIF-1α 信號通路，進而促進腫瘤的發生和發展。這進一步說明了 lncRNA 可以通過調節腫瘤細胞的能量代謝，從而調控腫瘤的發生和發展。
1.2 PcGEM1
PcGEM1 是在前列腺組織中特異性高表達的 lncRNA[14]。為進一步解釋 PcGEM1 在前列腺腫瘤形成中所起到的作用，Yang 等[15]通過研究發現，PcGEM1 可以直接與雄激素受體（AR）結合并激活 AR，這導致了去勢難治性前列腺癌的發生。
Hung 等[16]進一步研究發現，PcGEM1 可以在轉錄水平上參與調控腫瘤細胞的多種能量代謝途徑，包括葡萄糖攝取、TCA、谷氨酰胺代謝、磷酸戊糖旁路、核苷酸及脂肪酸的合成等。基因表達分析結果顯示，PcGEM1 的異常表達可以影響以上多種代謝途徑中的關鍵酶的表達[16]。該研究[16]表明，PcGEM1 相關的基因調控機制一部分是其與 AR 的結合，但最主要的還是 PcGEM1 通過對原癌基因 c-Myc 的激活而實現對腫瘤能量代謝的調控。PcGEM1 可以直接作用于 c-Myc 的啟動子，促進染色體對 c-Myc 的招募并增強其轉錄活性。進一步研究表明，AR 與 PcGEM1 的結合位點與 c-Myc 并不相同，PcGEM1 與 AR、c-Myc 結合后分別形成兩種不同的復合物，且兩者與 PcGEM1 的結合互不影響[16]。這表明 PcGEM1 可以作為 AR 與 c-Myc 的共同激活劑。這些結果可以為前列腺相關腫瘤的治療提供新的思路。
1.3 UCA1
UCA1 是最先確定在膀胱癌組織中高表達的 lncRNA，其高表達增加了膀胱癌細胞的成瘤性，這說明 UCA1 在膀胱癌的發生中起到致癌的作用[17-19]。在后續研究中，Li 等[20]發現，UCA1 表達的上調促進了膀胱癌細胞中葡萄糖的消耗和乳酸的生成。UCA1 在糖酵解中所起到的作用，是基于其在 mRNA 水平上對己糖激酶 2（HK2）基因的調控來實現的。進一步的機制研究表明，UCA1 可能是通過哺乳動物雷帕霉素蛋白（mTOR）/信號轉導和轉錄活化因子 3（STAT3）/miR143 信號通路來調控 HK2的表達，STAT3 激活后會產生足夠的 HK2 mRNA，而如果不同時抑制 miR143，通過 UCA1/mTOR/STAT3 信號通路激活而表達上調的 HK2 mRNA 并不會導致 HK2 蛋白水平的增加[20]。這說明 UCA1 在轉錄后水平上通過抑制 miR143 而上調 HK2 蛋白的表達。然而，UCA1 如何調節 mTOR/STAT3 信號通路還有待確定。
1.4 CRNDE
在結直腸腺瘤和結直腸癌組織中，CRNDE 是第一個被發現的呈高表達的 lncRNA[21]。后續研究[22]表明，CRNDE 同樣在包括神經膠質瘤在內的其他腫瘤組織中呈高表達。功能研究[23]表明，CRNDE 能夠通過與多梳抑制復合物 2（PRC2）相互作用，來調控細胞的分化，維持細胞的多能性。
最近，Ellis 等[24]注意到，CRNDE 經選擇性剪切產生了一種轉錄產物——gVC-In4，它包含了一段在內含子 4 中高度保守的序列。在接受胰島素/胰島素樣生長因子（IGF）處理的結直腸癌細胞中，CRNDE 和 gVC-In4 的核轉錄被抑制。抑制細胞內磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）/mTOR 信號通路或 Raf/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路后，核轉錄抑制消失，這表明 CRNDE 受到胰島素/IGF 的調控。進一步的基因表達分析結果顯示，干擾 CRNDE 中的高度保守序列 gVC-In4 后，導致胰島素/IGF 信號通路相關的糖反應元件結合蛋白（ChREBP）和葡萄糖轉運蛋白 4（GLUT4）的表達下調，乳酸分泌減少，葡萄糖-6-磷酸（G6P）合成代謝反應相關的葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基 3（G6PC3）、肌醇 3-磷酸合成酶（MIPS1）和 6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）表達下調，以及磷脂酶解[24]。這說明， CRNDE 可以促進腫瘤細胞的無氧糖酵解。然而 CRNDE 是通過何種途徑在腫瘤細胞中表達上調的，目前還未闡明。
1.5 NRCP
近期，有研究人員[25]發現了一種在卵巢癌組織中表達高度上調的 lncRNA，即 NRCP（lncRNA ceruloplasmin）。該研究組[25]發現，在 SKOV3 細胞系中，相較于對照組的腫瘤細胞，siNRCP 組的卵巢癌細胞的凋亡明顯增加，同時癌細胞的增殖和糖酵解減緩；進一步研究表明，NRCP 能夠分別與信號轉導和轉錄活化因子 1（STAT1）和 RNA 聚合酶 Ⅱ 結合，從而阻斷 STAT1 與 RNA 聚合酶 Ⅱ 的結合，導致下游相關糖酵解關鍵酶如葡萄糖-6-磷酸異構酶的編碼基因表達水平增加[25]。此外，該研究組[25]用 siNRCP 構建了原位卵巢癌小鼠模型，結果發現與對照組相比，siNRCP 組的腫瘤生長受到明顯抑制。這提示，由二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC）納米顆粒遞送的 siNRCP 可以在活體內有效沉默 NRCP，人們可以據此為基礎，開辟出治療卵巢癌的新道路。
2 lncRNA與谷氨酰胺代謝
人體含量最豐富的循環性氨基酸是谷氨酰胺，雖然谷氨酰胺是非必需氨基酸，但它卻是腫瘤細胞生存所需要的重要營養物質，這個現象稱為谷氨酰胺依賴[26]。雖然谷氨酰胺很少被正常細胞所利用，但是腫瘤細胞卻可以將谷氨酰胺代謝相關的中間產物——α-酮戊二酸重新回補至 TCA 中。由于在腫瘤細胞中谷氨酰胺代謝相對活躍，使得代謝中間產物 α-酮戊二酸積聚，從而導致了磷酸戊糖旁路的激活。TCA 和磷酸戊糖旁路的激活既為細胞提供了三磷酸腺苷（ATP），又為大分子的合成提供了必要的前體物質如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、蘋果酸等。此外，谷氨酰氨代謝在腫瘤細胞保持氧化還原反應平衡和控制升高的線粒體代謝“副產品”即活性氧（ROS）水平中均起到重要的作用[27]。
在腫瘤細胞中，谷氨酰胺攝取和谷氨酰胺分解是增加的。線粒體谷氨酰胺酶（GLS）對于谷氨酰胺轉變成谷氨酸起著重要的角色。在哺乳動物細胞中，GLS 有兩種形式：GLS1 和 GLS2，分別具有兩種不同的功能。GLS2 通過阻斷 ROS，在細胞中起到抗氧化的功能，保護細胞免受氧毒性的破壞，而細胞受到氧毒性的破壞與腫瘤的形成和發展有著密切的關系[28]。
Li 等[29]在近期的研究中發現，在膀胱癌細胞中，UCA1 可以通過提高 GLS2 mRNA 的表達水平，從而提高腫瘤細胞的抗氧化能力。進一步研究表明，UCA1通過作為抑癌基因 miR-16 的“分子海綿”，從而抑制 miR-16 與 GLS2 結合，以此促進谷氨酰胺代謝和調控氧化還原反應[29]。
相較于糖酵解，目前關于腫瘤細胞中 lncRNA 對谷氨酰氨代謝影響的研究并不是很多，其深入的機制還有待科研工作者進一步去探索發現。
3 lncRNA 與脂類代謝
惡性腫瘤的另一重要特征是腫瘤細胞中的脂類代謝異常。脂類代謝過程中涉及的關鍵酶、基因及信號通路的正常與否，與腫瘤的發生息息相關。脂類代謝的調節異常，同樣可能誘發腫瘤的發生[30]。
HULC 是首個被確定的在肝癌組織中特異性高表達的 lncRNA[31]。HULC 被環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）所轉錄，并通過充當 miR-372 的“分子海綿”，從而抑制 miR-372 對其下游靶基因的調控，進而促進肝癌的發生發展[32]。Cui 等[33]近期發現，HULC 可以通過調節肝癌細胞的脂質代謝，從而促進肝癌細胞的增殖。他們證實了 HULC 能夠以表觀遺傳學的形式上調轉錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα）的表達，從而激活肝癌細胞中的長鏈脂酰 CoA 合成酶 1（ACSL1）啟動子，ACSL1進一步促進脂酰輔酶 A 生成，從而誘導肝癌細胞脂質代謝異常的發生。此外，HULC 還能通過使 miR-9 啟動子 cpG 島甲基化，從而使 PPARα 編碼基因的表達上調[33]。Cui等[33]在體內外實驗中均證實了肝癌細胞中過表達的 HULC 能夠促進脂肪生成，導致細胞內甘油三酯和膽固醇聚積。增多的膽固醇可以使維甲酸受體（RXRA）激活 HULC 的啟動子，上調 HULC 的表達，從而形成一個正反饋循環。由此，該研究組[33]得出結論， HULC 通過調控與 miR-9、PPARα 和ACSL1 相關的信號通路，從而導致脂質代謝異常。
目前，對于腫瘤細胞中 lncRNA 對脂類代謝影響的研究同樣相對較少。在脂類代謝相對活躍的腫瘤中，脂類代謝對腫瘤的發生和發展仍然起到重要的作用[34-35]，所以，靶向干預 lncRNA 對脂類代謝的調控仍有可能成為潛在的治療途徑。
4 總結和展望
就目前的研究來看，關于 lncRNA 對腫瘤能量代謝影響的研究主要集中在其對腫瘤細胞能量代謝所涉及的關鍵酶、相應信號通路等的調節方面[36]。lncRNA 能夠通過對這些關鍵酶及相應信號通路的調節，使腫瘤細胞適應惡劣的生存環境，為腫瘤的發生和發展提供必要的能量和物質基礎。然而，由于目前關于 lncRNA 的研究方法相對較少，因此大部分 lncRNA 影響腫瘤能量代謝的深入機制尚不明確。隨著科學技術的發展，相信會有更多 lncRNA 與腫瘤能量代謝的關系被闡明，為腫瘤的診斷和靶向治療提供有力的科學依據。