引用本文： 邱海波, 周志偉. 大數據時代胃腸間質瘤研究的使命. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(2): 141-145. doi: 10.7507/1007-9424.201701054 復制
2012 年以來，大數據（big data）一詞越來越多地被提及，大數據孕育于信息通信技術的日漸普及和成熟，它對社會經濟生活產生的影響絕不限于技術層面，更本質上，它是為我們看待世界提供了一種全新的方法，即決策行為將日益基于數據分析做出，而不是像過去更多的是憑借經驗和直覺做出。大數據的應用越來越彰顯出它的優勢，占領的領域也將越來越大，尤其在生物醫學領域其優勢更加明顯。
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一種罕見疾病，其發病率僅約 1/10萬～ 2/10 萬[1-2]。罕見疾病是人類醫學面臨的最大挑戰之一。目前已知 7 000 種罕見疾病，80% 屬于基因缺陷疾病，僅 1% 的患者有藥可醫。幸運的是，由于在前期研究[3]中已經發現了 GIST 是起源于胃腸道 Cajal 細胞的間葉源性腫瘤，其發病機制目前多認為是由受體酪氨酸激酶 kit 或 PDGFRA 基因突變以及高度激活狀態的癌基因蛋白表達導致的，約 86% 的患者攜帶 kit 或 PDGFRA 基因突變。由于發病機制的明確以及后續伊馬替尼[4]、舒尼替尼[5]、瑞戈非尼[6]等藥物的成功研發，極大地延長了 GIST 患者的生存時間，改善了他們的生活質量。
目前，GIST 的分子生物學研究已經進入一個比較成熟的階段。分子遺傳學信息已經滲透到病因學、發病機制、診斷、靶向治療、耐藥機制、預后判斷等課題，因此，GIST 的治療效果發生了顯著的變化。但是仍有許多未知的問題有待于研究者進一步解決，然而由于 GIST 發病率較低，研究方法難以等同于其他大病種，因此，大數據研究方法就顯得尤為重要。大數據時代，GIST 研究領域有待于解決的重要問題主要有以下方面。
1 GIST 的危險度分期
在 2002 年，Fletcher 等[7]首先通過腫瘤大小和有絲分裂數將 GIST 患者分為低、中、高復發風險之后，其危險度分期一直是臨床關注的重點。2006 年 Miettinen 等[8]則根據影響 GIST 的預后因素，計算出患者的復發風險比，將每一例患者的具體復發風險計算出來，對預后的判斷簡潔明了，這項標準后來被稱為“AFIP 標準”，其目前在美國和歐洲的臨床中運用廣泛。在 2008 年，Joensuu[9]將術中腫瘤破裂一并納入 GIST 的危險度分期，使其進一步完善，能夠更好地預測 GIST 患者的預后且已經用于指導輔助治療，稱為“改良 NIH 標準”。然而這些標準在臨床應用中仍然存在著爭議，或多或少都存在著一些缺陷。因此，如何更加準確地預測 GIST 患者的預后且為后續治療提供依據成為了研究者們的重要任務。
近年來，在 GIST 的預后判斷領域也獲得了一些重要的進展，涌現出了一些新的預后預測系統。2009 年，Gold 等[10]將腫瘤部位、大小、有絲分裂數等納入研究，采用了一種新的統計學方法 nomogram，其結果顯示，該方法預測患者預后的價值好于 2001 年的 NIH 標準，而與 2006 年的 AFIP 標準相比，雖然準確度更高，但是差異并沒有統計學意義。2012 年，Joensuu 等[11]推出了一項新的方法，即使用熱圖（contour map）的方式，結果顯示，這種新的方法對于單病灶且已接受手術切除的 GIST 患者其預后預測價值明顯好于 2006 年的 AFIP 標準和 2008 年的改良 NIH 標準，可以相對準確地預測患者的復發風險系數。
目前大家的共識是，以上這些分期系統各有優劣勢。2008 年的改良 NIH 標準對 GIST 切除后進行分期分組，對輔助治療有指導價值；AFIP 標準可對每例個體患者進行預后復發判斷；nomogram、contour map 等方法的出現，在復發風險和預后判斷的準確性上似乎有了進一步的提升，但是因其操作上稍顯復雜，是否能夠在臨床上廣泛運用仍有待于進一步的驗證。因此，大數據分析在危險度的預判中將顯示非常明顯的優勢。
首先，因為 GIST 的危險度分期都是回顧既往未曾接受伊馬替尼輔助治療患者的復發風險，從而對這種類似病理分期的患者預測其復發風險以及指導輔助治療。自從 2009 年第一個輔助治療研究 ACOSOG Z9001[12]證實伊馬替尼輔助治療可以讓高復發風險的患者獲益以來，基本上全球的患者都接受了伊馬替尼輔助治療，全球范圍內很難尋找未接受伊馬替尼輔助治療的患者，更無法組織相關前瞻性研究。
其次，2009 年之前，由于對 GIST 的認識相對較淺，每個醫學中心的患者并不多。因此，如何組織和利用之前未進行伊馬替尼輔助治療患者的所有臨床病理資料以及隨訪信息進行分析，從而提出一個更加準確的分期，為臨床提供便利，將會是大數據研究的重要任務與使命之一。
2 GIST 的輔助治療
輔助治療也一直是 GIST 領域的研究熱點。一項雙盲隨機Ⅲ期研究（ACOSOG Z9001）[13]探討了伊馬替尼治療情況，隨機分配原發局限性 GISTs（腫瘤大小≥3 cm）患者，手術切除后給予伊馬替尼 400 mg/d（317 例）或安慰劑（328 例）治療 1 年，經過 74 個月的中位隨訪時間后，伊馬替尼組與安慰劑組相比，1 年無復發生存率明顯更高〔HR：0.6；95%CI（0.43，0.75）；P<0.001〕，2 組的總生存率比較差異無統計學意義；進一步分析結果顯示，在 kit 外顯子 11 缺失（不是 kit 外顯子 11 插入或點突變、kit 外顯子 9 突變、PDGFRA 突變或野生型）的 GIST 患者有更高的無復發生存率，腫瘤突變類型在安慰劑組中與無復發生存率無關。另外一項來自北歐肉瘤團隊的Ⅲ期隨機臨床研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的結果提示，在估計復發風險高的患者，術后伊馬替尼治療 36 個月較治療 12 個月能明顯改善患者的無復發生存率和總生存率；在該研究中，術后復發風險高的患者（腫瘤>10 cm 且核分裂數>10/50 HPF、腫瘤>5 cm 且核分裂數>5/50 HPF 或復發風險>50%）術后被隨機分配接受 12 個月（n=200）或 36 個月（n=200）的伊馬替尼治療，中位隨訪時間為 54 個月，36 個月組無復發生存率和總生存率均明顯長于 12 個月組（5 年無復發生存率為 65.6% 比 47.9%，P<0.000 1；5 年總生存率為 92.0% 比 81.7%，P=0.019）。基于 ACOSOG Z9001 研究[13]和隨機Ⅲ期研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的結果，NCCN 指南推薦，對于術前未接受伊馬替尼治療且具有中危或高危復發風險的 GIST 患者在術后應考慮接受至少 36 個月的伊馬替尼治療。
復發風險評估對于篩選出能夠從完全切除術后治療中獲益的患者至關重要。在 ACOSOG Z9001 研究[12]中，僅基于腫瘤大小進行風險分層，術后伊馬替尼治療提高了腫瘤大小≥3 cm 的 GIST 患者的無復發生存率；在有中危（≥6 cm 且<10 cm）和高危（≥10 cm）復發風險的患者中，術后伊馬替尼治療對無復發生存率有顯著改善。在 SSGXⅧ/AIO 研究[14]中，基于腫瘤大小、部位、有絲分裂數以及腫瘤破裂進行風險分層，有高危復發風險的患者（分裂指數>5/50 HPF，腫瘤大小>5 cm，非胃部腫瘤，腫瘤破裂）具有生存獲益。
然而，仔細研究以上這些臨床研究的結果，我們注意到一些細節：在 ACOSOG Z9001 研究中，在停止給予伊馬替尼輔助治療后每年的復發率又升至 31%；在治療期間，每年復發率為 4%，但是在治療停止后每年復發率增至 8%，其總體生存時間比較差異并無統計學意義。
2016 年發表的另外一項歐洲 EORTC62024 的研究中，手術切除腫瘤危險度分級評價為高危的患者，被隨機分配至伊馬替尼輔助治療 2 年或無伊馬替尼治療，3 年的無病生存率分別為 84% 和 66%，而 5 年的無病生存率之間的差異已經大大縮小，分別為 69% 和 63%，該研究中描述，患者及時停藥后復發轉移，絕大部分患者仍對伊馬替尼敏感，因此，提出了一個新的概念——IFFS（imatinib failure-free survival，IFFS），發現伊馬替尼輔助治療 2 年組與無伊馬替尼輔助治療組患者的 IFFS 比較差異并無統計學意義。盡管這個研究存在著一些小的瑕疵，然而給 GIST 的臨床醫生帶來了巨大的困惑：GIST 術后輔助治療到底能否讓患者的總生存時間受益？輔助治療是否只是推遲了患者復發或轉移的時間[14]？針對伊馬替尼輔助治療的一系列困惑，國內中山大學腫瘤醫院和北京腫瘤醫院也牽頭了國內多中心臨床研究，針對高危患者探討了輔助治療的年限，期待這些研究結果能夠為臨床實踐提供更多的證據支持，這同樣是一個大樣本的研究，這也正是大數據時代，GIST 研究領域的一個重要課題。
3 晚期 GIST 患者的治療
對于晚期 GIST 患者的治療，近 15 年來已經取得了極大的進展。目前 NCCN 指南針對伊馬替尼 400 mg/d 治療失敗之后的藥物選擇是既可以選擇換藥為舒尼替尼，亦可以選擇伊馬替尼加量。如何選擇才能讓患者的總生存率更加獲益，目前研究者仍沒有定論，仍需要我們進行更多的研究加以論證，這也將是大數據時代的重要研究項目。
此外，一線伊馬替尼和二線舒尼替尼在晚期 GIST 患者中的標準地位確立之后，研究者仍然一直在嘗試尋找新的藥物。靶向作用于 kit、PDGFRA 和 VEGFR 的多激酶抑制劑瑞戈非尼最近被藥品食品管理局（FDA）批準用于既往接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部進展、不可切除或轉移性 GIST 患者的治療。GRID 研究[6]首次確立了瑞戈非尼在晚期 GIST 中的三線治療地位，在伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗的 GIST 中瑞戈非尼治療可獲得 4.8 個月的中位無進展生存期。在一項納入 38 例接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病發生進展的腫瘤不可切除、kit 陽性的 GIST 患者的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究[15]中，索拉非尼治療帶來了 68% 的疾病控制率（55% 患者獲得了疾病穩定，13% 獲得了部分緩解），中位無進展生存期和總生存期分別為 5.2 個月和 11.6 個月，1 年和 2 年生存率分別為 50% 和 29%。值得注意的是，這項研究中的患者既往并未接受瑞戈非尼治療，瑞戈非尼序貫索拉非尼用于對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的轉移性 GIST 患者治療的療效尚未進行研究。帕唑帕尼對非選擇性的、既往接受了充分治療的晚期 GIST 患者顯示出臨界療效。在一項納入至少經歷過伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的晚期 GIST 患者（n=25）的多中心Ⅱ期研究[16]中，帕唑帕尼具有良好的耐受性，48% 的患者獲得了疾病穩定，24 周疾病無進展（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）率為 17%，中位無進展生存期和總生存期分別為 1.9 個月和 10.7 個月。然而，對于晚期 GIST 患者，在一線伊馬替尼、二線舒尼替尼治療失敗之后，除了瑞戈非尼已經取得了足夠的證據外，其他新的藥物需要更大樣本量研究的證實。
GIST 目前雖然發病率低，但很快成為了實體瘤靶向治療的標本，是因為 GIST 的每種基因類型的治療策略都不盡相同，因此，根據基因類型選擇相對應的藥物治療很重要。已證實 PDFGRA D842V 突變會導致伊馬替尼產生很高的耐藥性，在對達沙替尼的初步研究[17]中已顯示出了其對 D842V 突變有治療活性，因此，達沙替尼可以作為此類伊馬替尼耐藥 GIST 患者的有效治療選擇。在一項納入 50 例對伊馬替尼耐藥的晚期 GIST 患者的Ⅱ期研究[18]中，采用 Choi 等[19]的標準對藥物治療的應答情況進行評估，結果顯示，達沙替尼治療的中位無進展生存期和總生存期分別為 2 個月和 19 個月，而野生型 GIST 患者的中位無進展生存期為 8.4 個月。不過，PDFGRA D842V 突變本身在所有的 GIST 中大約僅占 3%～5%[20]，其在 GIST 本身就是罕見病的基礎上就顯得更加罕見，從研究的角度來看，這類患者非常“珍貴”，但是臨床上又迫切需要解決這部分患者的治療問題，因此也特別迫切需要集中各大中心甚至全球患者的大數據進行分析及進行相關研究，為最終找到合適的藥物提供研究基礎與治療證據。
4 野生型 GIST 的治療
絕大部分（95%）GISTs 患者表達 kit（CD117），近 80% 的 GISTs 患者在酪氨酸激酶受體編碼基因 kit 存在著突變，5%～10% 的 GISTs 患者在另外一個酪氨酸激酶受體相關編碼基因 PDGFRA 存在著突變，大約 10%～15% 的 GISTs 患者無法檢測出 kit 或 PDGFRA 基因的突變（野生型 GIST）[21-23]。對于 kit 或 PDGFRA 基因無突變的 GIST，以前稱之為野生型 GIST，在 2010 年發現這一類患者很多是由于琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺乏[24]，后來發現 SDH 缺乏包括了 SDHX 突變以及 SDHC 表觀遺傳學的改變[25]，因此，在 2016 年《JAMA Oncol》雜志[26]上發表的文章中首次將 kit 或 PDGFRA 基因無突變的 GIST 患者分為了 SDH 表達、SDHX 突變及 SDHC 表觀遺傳學改變 3 類，這也是目前針對 kit 或 PDGFRA 野生型患者的基因類型報道最全面的研究。
雖然野生型 GIST 患者有其截然不同的生物學行為及治療策略，然而尋找這類患者的真正驅動基因仍然也是大數據時代重要的命題。目前，針對這一類患者，也有 Linsitinib 等藥物正在進行臨床研究；此外，還有 Vandetanib 用于野生型 GIST 的Ⅱ期臨床研究，我們期待這些研究的結果為臨床治療提供更多的證據。由于野生型 GIST 患者本身占總體人群的比例低，發病患者更少，因而更需要大數據的研究方法，將患者整合并進行相關的臨床研究，為臨床提供治療依據。
5 國內 GIST 的研究現狀
關于 GIST 的大數據研究，目前在國外已逐漸開展，如在美國，基于 SEER 數據庫的研究，調查了 GIST 的流行病學以及預后分析[27-28]。但是 GIST 的大數據研究的最大前景還是在中國，因為中國人口基數大，發病患者多，對于 GIST 的研究具有得天獨厚的優勢。
目前，我們也欣喜地看到，國內不斷有多中心的協作組成立，如華南協作組、西部協作組、福建協作組、山東協作組等，而且也有大樣本的 GIST 研究結果已經發表，如中國四家醫學中心組成的 CN-GIST，共收集了 2 800 多例患者，分析了中國 GIST 患者的流行病學、疾病特征以及預后情況，闡述了中國 GIST 的診斷與治療現狀[20,29]。這僅僅是國內 4 家區域性醫療中心的數據，可見國內醫療中心在 GIST 診治容量方面的優勢。因此，我們也特別希望國內的 GIST 研究者同道一起攜手將國內 GIST 的數據進行整合，創建大型 GIST 數據庫，從而解決更多的臨床實踐中出現的科學問題。
6 展望
在大數據時代，疾病的診斷和治療將通過從大樣本數據中尋找每例個體所匹配的案例，為臨床決策提供參考。對于 GIST 這種罕見疾病來說，大數據研究更具有無可比擬的優勢。然而，目前主要的障礙在于缺乏足夠的有效數據，針對這些障礙的解決方法有：首先對臨床行為進行規范，從規范的診治行為產生可應用的有效數據；其次，改善數據采集流程，使之與臨床醫療服務過程有機結合；最后，也幾乎是最重要的，就是所有的 GIST 研究者必須具備平等互惠、團結共贏的合作精神。同樣的，各單位均應重視樣本的采集與保存，并應用多個平臺的檢測方法，有望形成過去無法設想的海量數據。只有在產生足夠數據的前提下，大數據的開發應用才得以成為可能。
雖然我國的 GIST 研究起步較晚，但近幾年的發展較為迅速，我們既要正視我們與歐美國家的差距，同時也要看到我們巨大的潛力，未來國內的 GIST 研究值得期待。以后，醫院間、區域化乃至全國的合作將常態化，大數據研究將為惡性腫瘤的精準醫療在我國的發展創造契機。
2012 年以來，大數據（big data）一詞越來越多地被提及，大數據孕育于信息通信技術的日漸普及和成熟，它對社會經濟生活產生的影響絕不限于技術層面，更本質上，它是為我們看待世界提供了一種全新的方法，即決策行為將日益基于數據分析做出，而不是像過去更多的是憑借經驗和直覺做出。大數據的應用越來越彰顯出它的優勢，占領的領域也將越來越大，尤其在生物醫學領域其優勢更加明顯。
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一種罕見疾病，其發病率僅約 1/10萬～ 2/10 萬[1-2]。罕見疾病是人類醫學面臨的最大挑戰之一。目前已知 7 000 種罕見疾病，80% 屬于基因缺陷疾病，僅 1% 的患者有藥可醫。幸運的是，由于在前期研究[3]中已經發現了 GIST 是起源于胃腸道 Cajal 細胞的間葉源性腫瘤，其發病機制目前多認為是由受體酪氨酸激酶 kit 或 PDGFRA 基因突變以及高度激活狀態的癌基因蛋白表達導致的，約 86% 的患者攜帶 kit 或 PDGFRA 基因突變。由于發病機制的明確以及后續伊馬替尼[4]、舒尼替尼[5]、瑞戈非尼[6]等藥物的成功研發，極大地延長了 GIST 患者的生存時間，改善了他們的生活質量。
目前，GIST 的分子生物學研究已經進入一個比較成熟的階段。分子遺傳學信息已經滲透到病因學、發病機制、診斷、靶向治療、耐藥機制、預后判斷等課題，因此，GIST 的治療效果發生了顯著的變化。但是仍有許多未知的問題有待于研究者進一步解決，然而由于 GIST 發病率較低，研究方法難以等同于其他大病種，因此，大數據研究方法就顯得尤為重要。大數據時代，GIST 研究領域有待于解決的重要問題主要有以下方面。
1 GIST 的危險度分期
在 2002 年，Fletcher 等[7]首先通過腫瘤大小和有絲分裂數將 GIST 患者分為低、中、高復發風險之后，其危險度分期一直是臨床關注的重點。2006 年 Miettinen 等[8]則根據影響 GIST 的預后因素，計算出患者的復發風險比，將每一例患者的具體復發風險計算出來，對預后的判斷簡潔明了，這項標準后來被稱為“AFIP 標準”，其目前在美國和歐洲的臨床中運用廣泛。在 2008 年，Joensuu[9]將術中腫瘤破裂一并納入 GIST 的危險度分期，使其進一步完善，能夠更好地預測 GIST 患者的預后且已經用于指導輔助治療，稱為“改良 NIH 標準”。然而這些標準在臨床應用中仍然存在著爭議，或多或少都存在著一些缺陷。因此，如何更加準確地預測 GIST 患者的預后且為后續治療提供依據成為了研究者們的重要任務。
近年來，在 GIST 的預后判斷領域也獲得了一些重要的進展，涌現出了一些新的預后預測系統。2009 年，Gold 等[10]將腫瘤部位、大小、有絲分裂數等納入研究，采用了一種新的統計學方法 nomogram，其結果顯示，該方法預測患者預后的價值好于 2001 年的 NIH 標準，而與 2006 年的 AFIP 標準相比，雖然準確度更高，但是差異并沒有統計學意義。2012 年，Joensuu 等[11]推出了一項新的方法，即使用熱圖（contour map）的方式，結果顯示，這種新的方法對于單病灶且已接受手術切除的 GIST 患者其預后預測價值明顯好于 2006 年的 AFIP 標準和 2008 年的改良 NIH 標準，可以相對準確地預測患者的復發風險系數。
目前大家的共識是，以上這些分期系統各有優劣勢。2008 年的改良 NIH 標準對 GIST 切除后進行分期分組，對輔助治療有指導價值；AFIP 標準可對每例個體患者進行預后復發判斷；nomogram、contour map 等方法的出現，在復發風險和預后判斷的準確性上似乎有了進一步的提升，但是因其操作上稍顯復雜，是否能夠在臨床上廣泛運用仍有待于進一步的驗證。因此，大數據分析在危險度的預判中將顯示非常明顯的優勢。
首先，因為 GIST 的危險度分期都是回顧既往未曾接受伊馬替尼輔助治療患者的復發風險，從而對這種類似病理分期的患者預測其復發風險以及指導輔助治療。自從 2009 年第一個輔助治療研究 ACOSOG Z9001[12]證實伊馬替尼輔助治療可以讓高復發風險的患者獲益以來，基本上全球的患者都接受了伊馬替尼輔助治療，全球范圍內很難尋找未接受伊馬替尼輔助治療的患者，更無法組織相關前瞻性研究。
其次，2009 年之前，由于對 GIST 的認識相對較淺，每個醫學中心的患者并不多。因此，如何組織和利用之前未進行伊馬替尼輔助治療患者的所有臨床病理資料以及隨訪信息進行分析，從而提出一個更加準確的分期，為臨床提供便利，將會是大數據研究的重要任務與使命之一。
2 GIST 的輔助治療
輔助治療也一直是 GIST 領域的研究熱點。一項雙盲隨機Ⅲ期研究（ACOSOG Z9001）[13]探討了伊馬替尼治療情況，隨機分配原發局限性 GISTs（腫瘤大小≥3 cm）患者，手術切除后給予伊馬替尼 400 mg/d（317 例）或安慰劑（328 例）治療 1 年，經過 74 個月的中位隨訪時間后，伊馬替尼組與安慰劑組相比，1 年無復發生存率明顯更高〔HR：0.6；95%CI（0.43，0.75）；P<0.001〕，2 組的總生存率比較差異無統計學意義；進一步分析結果顯示，在 kit 外顯子 11 缺失（不是 kit 外顯子 11 插入或點突變、kit 外顯子 9 突變、PDGFRA 突變或野生型）的 GIST 患者有更高的無復發生存率，腫瘤突變類型在安慰劑組中與無復發生存率無關。另外一項來自北歐肉瘤團隊的Ⅲ期隨機臨床研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的結果提示，在估計復發風險高的患者，術后伊馬替尼治療 36 個月較治療 12 個月能明顯改善患者的無復發生存率和總生存率；在該研究中，術后復發風險高的患者（腫瘤>10 cm 且核分裂數>10/50 HPF、腫瘤>5 cm 且核分裂數>5/50 HPF 或復發風險>50%）術后被隨機分配接受 12 個月（n=200）或 36 個月（n=200）的伊馬替尼治療，中位隨訪時間為 54 個月，36 個月組無復發生存率和總生存率均明顯長于 12 個月組（5 年無復發生存率為 65.6% 比 47.9%，P<0.000 1；5 年總生存率為 92.0% 比 81.7%，P=0.019）。基于 ACOSOG Z9001 研究[13]和隨機Ⅲ期研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的結果，NCCN 指南推薦，對于術前未接受伊馬替尼治療且具有中危或高危復發風險的 GIST 患者在術后應考慮接受至少 36 個月的伊馬替尼治療。
復發風險評估對于篩選出能夠從完全切除術后治療中獲益的患者至關重要。在 ACOSOG Z9001 研究[12]中，僅基于腫瘤大小進行風險分層，術后伊馬替尼治療提高了腫瘤大小≥3 cm 的 GIST 患者的無復發生存率；在有中危（≥6 cm 且<10 cm）和高危（≥10 cm）復發風險的患者中，術后伊馬替尼治療對無復發生存率有顯著改善。在 SSGXⅧ/AIO 研究[14]中，基于腫瘤大小、部位、有絲分裂數以及腫瘤破裂進行風險分層，有高危復發風險的患者（分裂指數>5/50 HPF，腫瘤大小>5 cm，非胃部腫瘤，腫瘤破裂）具有生存獲益。
然而，仔細研究以上這些臨床研究的結果，我們注意到一些細節：在 ACOSOG Z9001 研究中，在停止給予伊馬替尼輔助治療后每年的復發率又升至 31%；在治療期間，每年復發率為 4%，但是在治療停止后每年復發率增至 8%，其總體生存時間比較差異并無統計學意義。
2016 年發表的另外一項歐洲 EORTC62024 的研究中，手術切除腫瘤危險度分級評價為高危的患者，被隨機分配至伊馬替尼輔助治療 2 年或無伊馬替尼治療，3 年的無病生存率分別為 84% 和 66%，而 5 年的無病生存率之間的差異已經大大縮小，分別為 69% 和 63%，該研究中描述，患者及時停藥后復發轉移，絕大部分患者仍對伊馬替尼敏感，因此，提出了一個新的概念——IFFS（imatinib failure-free survival，IFFS），發現伊馬替尼輔助治療 2 年組與無伊馬替尼輔助治療組患者的 IFFS 比較差異并無統計學意義。盡管這個研究存在著一些小的瑕疵，然而給 GIST 的臨床醫生帶來了巨大的困惑：GIST 術后輔助治療到底能否讓患者的總生存時間受益？輔助治療是否只是推遲了患者復發或轉移的時間[14]？針對伊馬替尼輔助治療的一系列困惑，國內中山大學腫瘤醫院和北京腫瘤醫院也牽頭了國內多中心臨床研究，針對高危患者探討了輔助治療的年限，期待這些研究結果能夠為臨床實踐提供更多的證據支持，這同樣是一個大樣本的研究，這也正是大數據時代，GIST 研究領域的一個重要課題。
3 晚期 GIST 患者的治療
對于晚期 GIST 患者的治療，近 15 年來已經取得了極大的進展。目前 NCCN 指南針對伊馬替尼 400 mg/d 治療失敗之后的藥物選擇是既可以選擇換藥為舒尼替尼，亦可以選擇伊馬替尼加量。如何選擇才能讓患者的總生存率更加獲益，目前研究者仍沒有定論，仍需要我們進行更多的研究加以論證，這也將是大數據時代的重要研究項目。
此外，一線伊馬替尼和二線舒尼替尼在晚期 GIST 患者中的標準地位確立之后，研究者仍然一直在嘗試尋找新的藥物。靶向作用于 kit、PDGFRA 和 VEGFR 的多激酶抑制劑瑞戈非尼最近被藥品食品管理局（FDA）批準用于既往接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部進展、不可切除或轉移性 GIST 患者的治療。GRID 研究[6]首次確立了瑞戈非尼在晚期 GIST 中的三線治療地位，在伊馬替尼、舒尼替尼治療失敗的 GIST 中瑞戈非尼治療可獲得 4.8 個月的中位無進展生存期。在一項納入 38 例接受伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病發生進展的腫瘤不可切除、kit 陽性的 GIST 患者的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究[15]中，索拉非尼治療帶來了 68% 的疾病控制率（55% 患者獲得了疾病穩定，13% 獲得了部分緩解），中位無進展生存期和總生存期分別為 5.2 個月和 11.6 個月，1 年和 2 年生存率分別為 50% 和 29%。值得注意的是，這項研究中的患者既往并未接受瑞戈非尼治療，瑞戈非尼序貫索拉非尼用于對伊馬替尼和舒尼替尼耐藥的轉移性 GIST 患者治療的療效尚未進行研究。帕唑帕尼對非選擇性的、既往接受了充分治療的晚期 GIST 患者顯示出臨界療效。在一項納入至少經歷過伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的晚期 GIST 患者（n=25）的多中心Ⅱ期研究[16]中，帕唑帕尼具有良好的耐受性，48% 的患者獲得了疾病穩定，24 周疾病無進展（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）率為 17%，中位無進展生存期和總生存期分別為 1.9 個月和 10.7 個月。然而，對于晚期 GIST 患者，在一線伊馬替尼、二線舒尼替尼治療失敗之后，除了瑞戈非尼已經取得了足夠的證據外，其他新的藥物需要更大樣本量研究的證實。
GIST 目前雖然發病率低，但很快成為了實體瘤靶向治療的標本，是因為 GIST 的每種基因類型的治療策略都不盡相同，因此，根據基因類型選擇相對應的藥物治療很重要。已證實 PDFGRA D842V 突變會導致伊馬替尼產生很高的耐藥性，在對達沙替尼的初步研究[17]中已顯示出了其對 D842V 突變有治療活性，因此，達沙替尼可以作為此類伊馬替尼耐藥 GIST 患者的有效治療選擇。在一項納入 50 例對伊馬替尼耐藥的晚期 GIST 患者的Ⅱ期研究[18]中，采用 Choi 等[19]的標準對藥物治療的應答情況進行評估，結果顯示，達沙替尼治療的中位無進展生存期和總生存期分別為 2 個月和 19 個月，而野生型 GIST 患者的中位無進展生存期為 8.4 個月。不過，PDFGRA D842V 突變本身在所有的 GIST 中大約僅占 3%～5%[20]，其在 GIST 本身就是罕見病的基礎上就顯得更加罕見，從研究的角度來看，這類患者非常“珍貴”，但是臨床上又迫切需要解決這部分患者的治療問題，因此也特別迫切需要集中各大中心甚至全球患者的大數據進行分析及進行相關研究，為最終找到合適的藥物提供研究基礎與治療證據。
4 野生型 GIST 的治療
絕大部分（95%）GISTs 患者表達 kit（CD117），近 80% 的 GISTs 患者在酪氨酸激酶受體編碼基因 kit 存在著突變，5%～10% 的 GISTs 患者在另外一個酪氨酸激酶受體相關編碼基因 PDGFRA 存在著突變，大約 10%～15% 的 GISTs 患者無法檢測出 kit 或 PDGFRA 基因的突變（野生型 GIST）[21-23]。對于 kit 或 PDGFRA 基因無突變的 GIST，以前稱之為野生型 GIST，在 2010 年發現這一類患者很多是由于琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺乏[24]，后來發現 SDH 缺乏包括了 SDHX 突變以及 SDHC 表觀遺傳學的改變[25]，因此，在 2016 年《JAMA Oncol》雜志[26]上發表的文章中首次將 kit 或 PDGFRA 基因無突變的 GIST 患者分為了 SDH 表達、SDHX 突變及 SDHC 表觀遺傳學改變 3 類，這也是目前針對 kit 或 PDGFRA 野生型患者的基因類型報道最全面的研究。
雖然野生型 GIST 患者有其截然不同的生物學行為及治療策略，然而尋找這類患者的真正驅動基因仍然也是大數據時代重要的命題。目前，針對這一類患者，也有 Linsitinib 等藥物正在進行臨床研究；此外，還有 Vandetanib 用于野生型 GIST 的Ⅱ期臨床研究，我們期待這些研究的結果為臨床治療提供更多的證據。由于野生型 GIST 患者本身占總體人群的比例低，發病患者更少，因而更需要大數據的研究方法，將患者整合并進行相關的臨床研究，為臨床提供治療依據。
5 國內 GIST 的研究現狀
關于 GIST 的大數據研究，目前在國外已逐漸開展，如在美國，基于 SEER 數據庫的研究，調查了 GIST 的流行病學以及預后分析[27-28]。但是 GIST 的大數據研究的最大前景還是在中國，因為中國人口基數大，發病患者多，對于 GIST 的研究具有得天獨厚的優勢。
目前，我們也欣喜地看到，國內不斷有多中心的協作組成立，如華南協作組、西部協作組、福建協作組、山東協作組等，而且也有大樣本的 GIST 研究結果已經發表，如中國四家醫學中心組成的 CN-GIST，共收集了 2 800 多例患者，分析了中國 GIST 患者的流行病學、疾病特征以及預后情況，闡述了中國 GIST 的診斷與治療現狀[20,29]。這僅僅是國內 4 家區域性醫療中心的數據，可見國內醫療中心在 GIST 診治容量方面的優勢。因此，我們也特別希望國內的 GIST 研究者同道一起攜手將國內 GIST 的數據進行整合，創建大型 GIST 數據庫，從而解決更多的臨床實踐中出現的科學問題。
6 展望
在大數據時代，疾病的診斷和治療將通過從大樣本數據中尋找每例個體所匹配的案例，為臨床決策提供參考。對于 GIST 這種罕見疾病來說，大數據研究更具有無可比擬的優勢。然而，目前主要的障礙在于缺乏足夠的有效數據，針對這些障礙的解決方法有：首先對臨床行為進行規范，從規范的診治行為產生可應用的有效數據；其次，改善數據采集流程，使之與臨床醫療服務過程有機結合；最后，也幾乎是最重要的，就是所有的 GIST 研究者必須具備平等互惠、團結共贏的合作精神。同樣的，各單位均應重視樣本的采集與保存，并應用多個平臺的檢測方法，有望形成過去無法設想的海量數據。只有在產生足夠數據的前提下，大數據的開發應用才得以成為可能。
雖然我國的 GIST 研究起步較晚，但近幾年的發展較為迅速，我們既要正視我們與歐美國家的差距，同時也要看到我們巨大的潛力，未來國內的 GIST 研究值得期待。以后，醫院間、區域化乃至全國的合作將常態化，大數據研究將為惡性腫瘤的精準醫療在我國的發展創造契機。