引用本文： 李健. 胃腸間質瘤診治的發展歷程與方向. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(2): 137-140. doi: 10.7507/1007-9424.201701053 復制
人們對胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的認知過程被認為是實體瘤發展的成功典范，從病理形態學的發現到蛋白水平的鑒別，再至關鍵分子機制的破解，最后針對特異分子靶點藥物的研發，這一歷經近百年的研究歷程奠定了目前對 GIST 成功診治的基礎。現簡述 GIST 診治的發展歷程并對其未來的發展方向做初步探討。
1 GIST 的初步認知與藥物治療的艱難前行
早在 1909 年，西班牙解剖學家 Cajal[1]發現了一種起源于胃腸道的間質干細胞——Cajal 細胞（intes-tinal cell of Cajal，ICC），它不屬于神經細胞卻與神經功能密切相關，該細胞呈網狀結構分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動（基本電節律）的起搏點，類似于心臟的竇房結區的起搏細胞，調節內臟的運動，參與胃腸道的運動性疾病（如巨結腸病變和胃腸道動力障礙）和胃腸道腫瘤的發病機制，這種細胞被命名為 Cajal 細胞。
在 20 世紀 40 年代，人們普遍認為 GIST 僅是胃腸道平滑肌腫瘤，包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母細胞瘤和多形性母細胞瘤，直到 20 世紀 60 年代，晚期電子顯微鏡的應用揭示其中一種間質腫瘤細胞缺乏平滑肌細胞結構，Stout[2]最早提出“奇異的胃腸間質腫瘤”這一概念。于 20 世紀 80 年代早期，免疫組織化學的應用發現該類腫瘤細胞同時缺乏平滑肌細胞的免疫表型，Mazur 等[3]在 1983 年最早將這種缺乏平滑肌細胞超微結構和缺乏神經鞘瘤免疫組織化學特征的非上皮腫瘤稱為“胃腸間質瘤”。
即使發現了這種不同于其他軟組織肉瘤的間葉來源腫瘤，但對于轉移或復發的 GIST，藥物治療選擇與其他軟組織肉瘤并無差異，多中心研究[4-5]發現，無論是阿霉素、異環磷酰胺及其他細胞毒藥物，無論單藥使用還是聯合化療，客觀療效僅為 0～5%，其中位生存期僅有 9～20 個月。
2 GIST 關鍵發病機制的破解
日本學者 Hirota 等[6]在 1998 年首先發現在 GIST 的跨膜蛋白與酪氨酸激酶區，編碼原癌基因受體酪氨酸激酶的 c-kit 互補 DNA 序列發生突變，相關的 kit 突變蛋白可在配體缺失情況下被持續激活，而突變的 c-kit 互補 DNA 的轉染可讓小鼠 Ba/F3 淋巴樣細胞出現惡性變，提示 c-kit 基因的突變促使 GIST 的發生與發展。Heinrich 等[7]于 2003 年報道，在 c-kit 突變缺失的 GIST 中出現可激活下游信號傳導與腫瘤進展相關的細胞遺傳學改變的血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA）基因突變，因此，這種新的突變被認為是與 c-kit 突變相互排斥的另一種 GIST 發病機制。以上這兩個重要研究的發現，不僅使人們真正揭開了 GIST 的面紗，而且為后續分子靶向藥物的精準治療提供了作用靶點。
3 Patient Zero 的故事
芬蘭腫瘤內科醫生 Joensuu 面對 1 例 50 歲經多線化療耐藥的轉移性 GIST 女性患者，他向專長于軟組織肉瘤化療的美國 Demetri 教授咨詢，Demetri 教授給出了兩個建議：① 一種新的化合物，初步證實其在常規化療失敗的 GIST 中具有一定療效；② 以 c-kit/PDGFRA/bcr-abl 為靶點，代號為 STI571 的新型分子靶向藥物，因其在慢性粒細胞白血病中獲得了極佳的療效，同時在體外研究中發現其可以快速去除 GIST 細胞的磷酸化。Joensuu 醫生選擇了從未在人體中嘗試過的 STI571，即后來被命名為伊馬替尼的藥物。在隨后的治療中獲得了神奇的療效，患者的腫瘤在短期內迅速退縮并維持了長期的療效，這一偶然的選擇使得長期困擾晚期 GIST 藥物治療的難題得到了最直接的破解，該患者在后來發表的論文中被稱為“Patient Zero”[8]。
4 伊馬替尼治療 GIST 的快車道
由于伊馬替尼在 Patient Zero 治療中的神奇療效，催生了針對伊馬替尼的Ⅰ期臨床試驗的快速開展，在未發現劑量限制性毒性的情況下，伊馬替尼 400 mg/d 被Ⅰ期臨床研究結果所推薦[9]。
在隨后的Ⅱ期臨床研究中，不僅進一步證實了伊馬替尼治療轉移性 GIST 的肯定療效與良好的安全性，同時奠定了伊馬替尼臨床治療中的幾個重要概念：① 伊馬替尼初始治療劑量為 400 mg/d，增加初始劑量不能提高療效；② 伊馬替尼治療獲得腫瘤穩定的患者與腫瘤緩解患者的總生存期相當；③ 不同 c-kit 基因突變類型對伊馬替尼治療的療效反應有明顯差異，其中 c-kit 基因外顯子 11 突變患者的療效最佳[10]。基于Ⅱ期臨床試驗結果，美國和歐盟的食品藥品監督管理局均通過快速通道批準了伊馬替尼治療轉移性 GIST 的適應證。
在美國與歐洲同期開展的兩項設計完全相同的提高伊馬替尼治療標準劑量失敗的 GIST Ⅲ期臨床研究中，得到了類似的結果，即將伊馬替尼劑量 400 mg/d 治療后失敗的患者的劑量增加至 800 mg/d 時可使得大約 1/3 的患者再次獲得腫瘤控制；同時集合分析發現，c-kit 基因外顯子 9 突變的患者，初始治療采用 800 mg/d 比 400 mg/d 可獲得更好的效果[11-12]。
由于伊馬替尼在轉移性 GIST 中獲得的明確療效，美國與歐洲先后開展了將伊馬替尼用于局限可切除伊馬替尼輔助治療的研究，結果顯示，伊馬替尼輔助治療可顯著提高患者術后的無復發生存率，這使得伊馬替尼成為首個被批準用于實體瘤輔助治療的分子靶向藥物[13-14]。
中國學者同期開展了伊馬替尼在中國 GIST 患者中應用的臨床研究，不僅在全球領域為 GIST 藥物治療做出了自己的貢獻，同時為中國 GIST 患者制定了區別于西方 GIST 患者的治療策略。Zhan 等[15]在全球首先報道了伊馬替尼輔助治療的數據；Li 等[16]在全球率先發表了伊馬替尼輔助治療 3 年的結果；同時在伊馬替尼增加劑量的研究[17]中發現，中國 GIST 患者適合的增加劑量標準為 600 mg/d，不同于西方 GIST 患者的 800 mg/d。Du 等[18]在全球開展了唯一一項伊馬替尼聯合手術在轉移性 GIST 中的隨機對照研究，數據顯示，伊馬替尼治療轉移性 GIST 獲得腫瘤緩解時施行腫瘤完整切除術可能有效延長患者總生存時間。
5 耐藥 ——GIST 亦未逃脫的困局
對于實體瘤藥物治療來講，藥物的繼發性耐藥始終是困擾其前行的難題，GIST 的治療也未能逃脫這一局面。在伊馬替尼為轉移性 GIST 患者提供了近 3 年的腫瘤控制時間之后，同樣出現了伊馬替尼的繼發性耐藥[10]。舒尼替尼與瑞戈非尼在后期的Ⅲ期臨床研究[19-20]中顯示了其可進一步控制耐藥 GIST 并延長生存的證據，為伊馬替尼耐藥后的二線和三線治療提供了選擇。即便如此，舒尼替尼與瑞戈非尼再也未能重現伊馬替尼一線治療時的神奇療效，多數患者在腫瘤控制數月后再次發生進展。如何更好地克服伊馬替尼繼發性耐藥成為目前 GIST 治療的最主要難題。
6 GIST 藥物治療的方向
盡管 c-kit/PDGFRA 基因突變被證實為多數 GIST 發生的核心機制，但仍然有約 10%～15% 未發生基因突變的野生型 GIST 無法明確其發病機制，這使得野生型 GIST 無法獲得類似針對性的治療。依據現有研究發現，野生型 GIST 被分為如下亞組：琥珀酸脫氫酶 B（succinate dehydrogenase B，SDHB）缺失 GIST、Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis 1，NF1）樣 GIST、BRAF 突變 GIST[21-23]，未能明確發病機制的野生型 GIST 被稱為 quadruple-WT GIST。最新研究[24]數據發現，FGFR1 與 NTRK3 突變可能成為另一種野生型亞組的發病機制。針對 SDHB 缺失 GIST，Linsitinib 作為胰島素樣生長因子-1 受體高選擇性的小分子抑制劑，正在進行前瞻性的臨床研究[25]，而 BRAF 抑制劑 Dabrafenib 個案治療獲得了明確的療效[26]。對野生型 GIST 發病機制的進一步破解及其與針對不同機制的新藥研發成為 GIST 未來的重要方向之一。
對耐藥 GIST 精準治療的實現同樣有賴于耐藥機制的逐一破解。現有研究[27]顯示，半數耐藥 GIST 會發生 kit 基因的繼發突變，被認為是繼發耐藥的重要機制之一，依據繼發耐藥類型選擇治療藥物已經具備一定基礎。c-kit 基因常見的繼發基因突變類型為外顯子 13、14 與 17 突變[28]，舒尼替尼對外顯子 13 與 14 突變顯示了相對更好的療效[29]，而在索拉非尼的體外研究中顯示出對外顯子 17 突變 GIST 細胞系的抑制作用[30]，這種對不同突變類型 GIST 抑制作用的差異為耐藥后 GIST 的精準治療提供了藥物選擇依據。但遺憾的是，依舊有半數未發生繼發基因突變的 GIST 其耐藥機制并不明確，c-kit 基因下游通路信號的激活被認為可能與耐藥相關，而無論 RAS/RAF/MEK、STAT、PI3K/AKT/ mTOR 通路的研究均未能取得突破性的進展[30-34]，而同步進行的多項新藥研究也未能得出預期中的療效，因此，耐藥 GIST 精準治療的實現依舊困難重重。
隨著分子檢測技術的進步，新的技術手段為精準醫學的實現提供了有效的保障。第二代測序技術基于其測序深、高通量等特點，有可能檢測到低頻突變的基因，為尋找新的 GIST 耐藥機制、新的作用靶點提供了有效的技術支持。第二代測序技術已初步應用于 GIST 的基因檢測中，并證實其在 GIST 基因檢測應用中是可行的[35-36]；同時發現即使在未經治療的 c-kit 突變 GIST 中，也存在不同 GIST 克隆同時被檢測到[37]，這與既往的 GIST 耐藥前均為同一腫瘤克隆的認知是存在明顯差異的。同時，液體活檢技術，相比于組織活檢，具有動態性、可重復性、可克服腫瘤異質性等優點，對于kit基因繼發突變的早期檢測，及時調整治療策略具有重要的臨床價值。來自韓國的一項研究[38]發現，在 GIST 患者接受伊馬替尼治療過程中，外周血基因突變檢測可在臨床影像發現腫瘤耐藥前提前 5 個月發現繼發突變基因的出現，這一現象提示外周血動態檢測 c-kit/PDGFRA 基因可提前預警繼發耐藥現象，有助于即時做出治療決策的調整。同時一項日本的研究[39]發現，外周血循環腫瘤細胞 DNA 的豐度變化與伊馬替尼、舒尼替尼臨床治療的療效變化是一致的，特別是對于接受伊馬替尼術后輔助治療而影像學并無腫瘤征象的患者來說，循環腫瘤細胞 DNA 可有效監測病情變化并準確評估輔助治療療效且可早期提示腫瘤復發可能。
GIST 的認知過程與藥物研發、治療過程是實體瘤精準治療的經典代表，其成功的經驗與面臨的困難均可為其他實體瘤帶來重要的借鑒意義。同樣，GIST 治療依舊面臨著諸多難題亟待解決。
人們對胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的認知過程被認為是實體瘤發展的成功典范，從病理形態學的發現到蛋白水平的鑒別，再至關鍵分子機制的破解，最后針對特異分子靶點藥物的研發，這一歷經近百年的研究歷程奠定了目前對 GIST 成功診治的基礎。現簡述 GIST 診治的發展歷程并對其未來的發展方向做初步探討。
1 GIST 的初步認知與藥物治療的艱難前行
早在 1909 年，西班牙解剖學家 Cajal[1]發現了一種起源于胃腸道的間質干細胞——Cajal 細胞（intes-tinal cell of Cajal，ICC），它不屬于神經細胞卻與神經功能密切相關，該細胞呈網狀結構分布于胃腸道的肌層之間，是胃腸道慢波活動（基本電節律）的起搏點，類似于心臟的竇房結區的起搏細胞，調節內臟的運動，參與胃腸道的運動性疾病（如巨結腸病變和胃腸道動力障礙）和胃腸道腫瘤的發病機制，這種細胞被命名為 Cajal 細胞。
在 20 世紀 40 年代，人們普遍認為 GIST 僅是胃腸道平滑肌腫瘤，包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、平滑肌母細胞瘤和多形性母細胞瘤，直到 20 世紀 60 年代，晚期電子顯微鏡的應用揭示其中一種間質腫瘤細胞缺乏平滑肌細胞結構，Stout[2]最早提出“奇異的胃腸間質腫瘤”這一概念。于 20 世紀 80 年代早期，免疫組織化學的應用發現該類腫瘤細胞同時缺乏平滑肌細胞的免疫表型，Mazur 等[3]在 1983 年最早將這種缺乏平滑肌細胞超微結構和缺乏神經鞘瘤免疫組織化學特征的非上皮腫瘤稱為“胃腸間質瘤”。
即使發現了這種不同于其他軟組織肉瘤的間葉來源腫瘤，但對于轉移或復發的 GIST，藥物治療選擇與其他軟組織肉瘤并無差異，多中心研究[4-5]發現，無論是阿霉素、異環磷酰胺及其他細胞毒藥物，無論單藥使用還是聯合化療，客觀療效僅為 0～5%，其中位生存期僅有 9～20 個月。
2 GIST 關鍵發病機制的破解
日本學者 Hirota 等[6]在 1998 年首先發現在 GIST 的跨膜蛋白與酪氨酸激酶區，編碼原癌基因受體酪氨酸激酶的 c-kit 互補 DNA 序列發生突變，相關的 kit 突變蛋白可在配體缺失情況下被持續激活，而突變的 c-kit 互補 DNA 的轉染可讓小鼠 Ba/F3 淋巴樣細胞出現惡性變，提示 c-kit 基因的突變促使 GIST 的發生與發展。Heinrich 等[7]于 2003 年報道，在 c-kit 突變缺失的 GIST 中出現可激活下游信號傳導與腫瘤進展相關的細胞遺傳學改變的血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA）基因突變，因此，這種新的突變被認為是與 c-kit 突變相互排斥的另一種 GIST 發病機制。以上這兩個重要研究的發現，不僅使人們真正揭開了 GIST 的面紗，而且為后續分子靶向藥物的精準治療提供了作用靶點。
3 Patient Zero 的故事
芬蘭腫瘤內科醫生 Joensuu 面對 1 例 50 歲經多線化療耐藥的轉移性 GIST 女性患者，他向專長于軟組織肉瘤化療的美國 Demetri 教授咨詢，Demetri 教授給出了兩個建議：① 一種新的化合物，初步證實其在常規化療失敗的 GIST 中具有一定療效；② 以 c-kit/PDGFRA/bcr-abl 為靶點，代號為 STI571 的新型分子靶向藥物，因其在慢性粒細胞白血病中獲得了極佳的療效，同時在體外研究中發現其可以快速去除 GIST 細胞的磷酸化。Joensuu 醫生選擇了從未在人體中嘗試過的 STI571，即后來被命名為伊馬替尼的藥物。在隨后的治療中獲得了神奇的療效，患者的腫瘤在短期內迅速退縮并維持了長期的療效，這一偶然的選擇使得長期困擾晚期 GIST 藥物治療的難題得到了最直接的破解，該患者在后來發表的論文中被稱為“Patient Zero”[8]。
4 伊馬替尼治療 GIST 的快車道
由于伊馬替尼在 Patient Zero 治療中的神奇療效，催生了針對伊馬替尼的Ⅰ期臨床試驗的快速開展，在未發現劑量限制性毒性的情況下，伊馬替尼 400 mg/d 被Ⅰ期臨床研究結果所推薦[9]。
在隨后的Ⅱ期臨床研究中，不僅進一步證實了伊馬替尼治療轉移性 GIST 的肯定療效與良好的安全性，同時奠定了伊馬替尼臨床治療中的幾個重要概念：① 伊馬替尼初始治療劑量為 400 mg/d，增加初始劑量不能提高療效；② 伊馬替尼治療獲得腫瘤穩定的患者與腫瘤緩解患者的總生存期相當；③ 不同 c-kit 基因突變類型對伊馬替尼治療的療效反應有明顯差異，其中 c-kit 基因外顯子 11 突變患者的療效最佳[10]。基于Ⅱ期臨床試驗結果，美國和歐盟的食品藥品監督管理局均通過快速通道批準了伊馬替尼治療轉移性 GIST 的適應證。
在美國與歐洲同期開展的兩項設計完全相同的提高伊馬替尼治療標準劑量失敗的 GIST Ⅲ期臨床研究中，得到了類似的結果，即將伊馬替尼劑量 400 mg/d 治療后失敗的患者的劑量增加至 800 mg/d 時可使得大約 1/3 的患者再次獲得腫瘤控制；同時集合分析發現，c-kit 基因外顯子 9 突變的患者，初始治療采用 800 mg/d 比 400 mg/d 可獲得更好的效果[11-12]。
由于伊馬替尼在轉移性 GIST 中獲得的明確療效，美國與歐洲先后開展了將伊馬替尼用于局限可切除伊馬替尼輔助治療的研究，結果顯示，伊馬替尼輔助治療可顯著提高患者術后的無復發生存率，這使得伊馬替尼成為首個被批準用于實體瘤輔助治療的分子靶向藥物[13-14]。
中國學者同期開展了伊馬替尼在中國 GIST 患者中應用的臨床研究，不僅在全球領域為 GIST 藥物治療做出了自己的貢獻，同時為中國 GIST 患者制定了區別于西方 GIST 患者的治療策略。Zhan 等[15]在全球首先報道了伊馬替尼輔助治療的數據；Li 等[16]在全球率先發表了伊馬替尼輔助治療 3 年的結果；同時在伊馬替尼增加劑量的研究[17]中發現，中國 GIST 患者適合的增加劑量標準為 600 mg/d，不同于西方 GIST 患者的 800 mg/d。Du 等[18]在全球開展了唯一一項伊馬替尼聯合手術在轉移性 GIST 中的隨機對照研究，數據顯示，伊馬替尼治療轉移性 GIST 獲得腫瘤緩解時施行腫瘤完整切除術可能有效延長患者總生存時間。
5 耐藥 ——GIST 亦未逃脫的困局
對于實體瘤藥物治療來講，藥物的繼發性耐藥始終是困擾其前行的難題，GIST 的治療也未能逃脫這一局面。在伊馬替尼為轉移性 GIST 患者提供了近 3 年的腫瘤控制時間之后，同樣出現了伊馬替尼的繼發性耐藥[10]。舒尼替尼與瑞戈非尼在后期的Ⅲ期臨床研究[19-20]中顯示了其可進一步控制耐藥 GIST 并延長生存的證據，為伊馬替尼耐藥后的二線和三線治療提供了選擇。即便如此，舒尼替尼與瑞戈非尼再也未能重現伊馬替尼一線治療時的神奇療效，多數患者在腫瘤控制數月后再次發生進展。如何更好地克服伊馬替尼繼發性耐藥成為目前 GIST 治療的最主要難題。
6 GIST 藥物治療的方向
盡管 c-kit/PDGFRA 基因突變被證實為多數 GIST 發生的核心機制，但仍然有約 10%～15% 未發生基因突變的野生型 GIST 無法明確其發病機制，這使得野生型 GIST 無法獲得類似針對性的治療。依據現有研究發現，野生型 GIST 被分為如下亞組：琥珀酸脫氫酶 B（succinate dehydrogenase B，SDHB）缺失 GIST、Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis 1，NF1）樣 GIST、BRAF 突變 GIST[21-23]，未能明確發病機制的野生型 GIST 被稱為 quadruple-WT GIST。最新研究[24]數據發現，FGFR1 與 NTRK3 突變可能成為另一種野生型亞組的發病機制。針對 SDHB 缺失 GIST，Linsitinib 作為胰島素樣生長因子-1 受體高選擇性的小分子抑制劑，正在進行前瞻性的臨床研究[25]，而 BRAF 抑制劑 Dabrafenib 個案治療獲得了明確的療效[26]。對野生型 GIST 發病機制的進一步破解及其與針對不同機制的新藥研發成為 GIST 未來的重要方向之一。
對耐藥 GIST 精準治療的實現同樣有賴于耐藥機制的逐一破解。現有研究[27]顯示，半數耐藥 GIST 會發生 kit 基因的繼發突變，被認為是繼發耐藥的重要機制之一，依據繼發耐藥類型選擇治療藥物已經具備一定基礎。c-kit 基因常見的繼發基因突變類型為外顯子 13、14 與 17 突變[28]，舒尼替尼對外顯子 13 與 14 突變顯示了相對更好的療效[29]，而在索拉非尼的體外研究中顯示出對外顯子 17 突變 GIST 細胞系的抑制作用[30]，這種對不同突變類型 GIST 抑制作用的差異為耐藥后 GIST 的精準治療提供了藥物選擇依據。但遺憾的是，依舊有半數未發生繼發基因突變的 GIST 其耐藥機制并不明確，c-kit 基因下游通路信號的激活被認為可能與耐藥相關，而無論 RAS/RAF/MEK、STAT、PI3K/AKT/ mTOR 通路的研究均未能取得突破性的進展[30-34]，而同步進行的多項新藥研究也未能得出預期中的療效，因此，耐藥 GIST 精準治療的實現依舊困難重重。
隨著分子檢測技術的進步，新的技術手段為精準醫學的實現提供了有效的保障。第二代測序技術基于其測序深、高通量等特點，有可能檢測到低頻突變的基因，為尋找新的 GIST 耐藥機制、新的作用靶點提供了有效的技術支持。第二代測序技術已初步應用于 GIST 的基因檢測中，并證實其在 GIST 基因檢測應用中是可行的[35-36]；同時發現即使在未經治療的 c-kit 突變 GIST 中，也存在不同 GIST 克隆同時被檢測到[37]，這與既往的 GIST 耐藥前均為同一腫瘤克隆的認知是存在明顯差異的。同時，液體活檢技術，相比于組織活檢，具有動態性、可重復性、可克服腫瘤異質性等優點，對于kit基因繼發突變的早期檢測，及時調整治療策略具有重要的臨床價值。來自韓國的一項研究[38]發現，在 GIST 患者接受伊馬替尼治療過程中，外周血基因突變檢測可在臨床影像發現腫瘤耐藥前提前 5 個月發現繼發突變基因的出現，這一現象提示外周血動態檢測 c-kit/PDGFRA 基因可提前預警繼發耐藥現象，有助于即時做出治療決策的調整。同時一項日本的研究[39]發現，外周血循環腫瘤細胞 DNA 的豐度變化與伊馬替尼、舒尼替尼臨床治療的療效變化是一致的，特別是對于接受伊馬替尼術后輔助治療而影像學并無腫瘤征象的患者來說，循環腫瘤細胞 DNA 可有效監測病情變化并準確評估輔助治療療效且可早期提示腫瘤復發可能。
GIST 的認知過程與藥物研發、治療過程是實體瘤精準治療的經典代表，其成功的經驗與面臨的困難均可為其他實體瘤帶來重要的借鑒意義。同樣，GIST 治療依舊面臨著諸多難題亟待解決。