引用本文： 龐瑤, 朱自江, 袁繼寶, 王文昊. 陽性淋巴結比率對非小細胞肺癌患者預后的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(2): 132-137. doi: 10.7507/1007-4848.201603061 復制
準確評估非小細胞肺癌（NSCLC）患者的淋巴結分期對于選擇治療手段和判斷預后至關重要。在第 7 版 TNM 分期中，非小細胞肺癌的淋巴結分期依舊沿用舊版分期，以淋巴結所在的解剖學區域為分期依據。然而，越來越多的證據表明，將陽性淋巴結數量（MLN）和切除的淋巴結數量（RLN）結合起來對很多惡性腫瘤有顯著的預測作用，如食管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌等[1-4]。我們通過對 432 例行根治性手術的 NSCLC 患者的臨床資料進行回顧性分析，采用陽性淋巴結比率（LNR）來描述陽性淋巴結數量與切除的淋巴結數量的比值，由于包含這兩個重要要素，LNR 可能成為更有效的淋巴結預測指標。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2010～2013 年 1 月甘肅省人民醫院胸外科行肺癌根治術及系統性淋巴結清掃術 432 例肺癌患者的臨床資料，其中男 316 例、女 116 例，年齡 39～84（57.59±9.16）歲。納入和排除標準：① 所有病例均術后病理證實為 NSCLC；② 排除術前放化療患者；③ 排除既往肺癌或其他惡性腫瘤病史患者；④ 嚴格按期復診隨訪。病理組織學類型：腺癌 209 例，鱗癌 190 例，其他 33 例。229 例患者無淋巴結轉移，為 N0 期，104 例患者為 N1 期，99 例為 N2 期（表 1）。所有患者術中共取淋巴結 6 480 枚，其中陽性淋巴結 1 019 枚；平均每例切除淋巴結 15 枚，平均陽性淋巴結為 5 枚。
表1
患者基本臨床資料
1.2 治療方法
納入患者行肺葉切除術、雙肺葉切除術或全肺切除術。術中常規行縱隔淋巴結清掃術。術后所有淋巴結延長軸分為兩個組織塊，每個組織塊包埋后 4 μm 切片進行常規蘇木素伊紅染色，行病理診斷分析。術后有 242 例患者行輔助化療，化療方案為 4～6 周期美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南 NSCLC 標準化療方案。
1.3 隨訪
通過查閱患者病歷資料或以電話形式進行隨訪。隨訪內容包括：胸部 CT，放射性核素骨掃描等。患者術后每 3 個月隨訪 1 次至術后 1 年，隨后每 6 個月隨訪 1 次至術后 3 年，此后每年隨訪 1 次。中位隨訪時間為 37（2～65）個月，432 例患者的隨訪至死亡或截止日期（2015 年 12 月）。選擇總生存期（OS）和無病生存期（DFS）為研究終點。OS 定義為從手術日期至患者死亡或隨訪截止日期。DFS 定義為從手術日期至首次出現復發、轉移或隨訪截止日期。
1.4 統計學分析
運用 MedCalc 11.4 軟件進行統計學分析。采用 COX 風險回歸模型中的χ2 值確定陽性淋巴結數量和 LNR 的最佳節點。Kaplan-Meier 法分析單因素對生存期的影響，并采用 log-rank 時序檢驗分析各組間的生存差異，繪制生存曲線。單變量分析中P<0.1 時納入多元回歸方程，采用 COX 風險回歸模型對預后因子進行多元分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 陽性淋巴結數量和比率的最佳節點
陽性淋巴結數量及 LNR 最佳節點由 COX 風險回歸模型中χ2 值確定。根據最大的χ2 值，陽性淋巴結數量以 3 枚淋巴結分類時χ2 值最大（表 2），而 LNR 以 35% 分類時χ2 值最大（表 3）。據此將陽性淋巴結數量最佳節點為 0，1～3，≥4，LNR最佳節點 為 0%，0%～35%，>35%。
表2
COX 風險回歸模型判斷陽性淋巴結數量的最佳節點
表3
COX 風險回歸模型判斷陽性淋巴結比率的最佳節點
2.2 陽性淋巴結數量及比率對 NSCLC 術后 OS 和 DFS 的影響
如圖 1 所示，總人群中隨著陽性淋巴結數量的增多，患者的 OS 及 DFS 生存曲線逐級降低（P<0.001）。同樣，隨著 LNR 增大，OS（P<0.001，圖 2a）和 DFS（P<0.001，圖 2b）均呈降低趨勢。當根據國際抗癌協會（UICC）的 pN 分期進行亞組分析時，對于 pN1 患者，OS 及 DFS 隨著 LNR 增大而逐級降低（P<0.001，圖 3a；P<0.002，圖 3b），而不同 LNR 分組對 pN2 期患者 OS 及 DFS 差異無統計學意義（P=0.232，圖 3c；P=0.516，圖 3d）
圖1
432 例患者陽性淋巴結數量分期對生存期的影響 a. 總人群中，陽性淋巴結數量分期對 OS 的影響（χ2=42.7，P<0.001）；b. 總人群中，陽性淋巴結數量分期對 DFS 的影響（χ2=52.6，P<0.001）
圖2
432 例患者 LNR 分期對生存期的影響 a. 總人群中，LNR 分期對 OS 的影響（χ2=54.1，P<0.001）；b. 總人群中，LNR 分期對 DFS 的影響（χ2=59.7，P<0.001）。
圖3
pN 分期對患者進行亞組分析，各亞組中，LNR 對生存期的影響 a. pN1 患者中，LNR 分期對 OS 的影響（P<0.001）；b. pN1 患者中，LNR 分期對 DFS 的影響（P<0.002）；c. pN2 患者中，LNR 分期對 OS 的影響（P=0.232）；d. pN2 患者中，LNR 分期對 DFS 的影響（P=0.516）
2.3 預后因子的多元回歸分析
將陽性淋巴結數量、LNR、pN 分期、pT 分期及其他的預后潛在影響因子（性別、年齡、吸煙情況、病理分型等）一起納入 COX 比例風險回歸模型進行多因素分析（表 4），LNR 成為 NSCLC 的總生存期和無病生存期的獨立預后因子（P=0.000）。
表4
432 例 NSCLC 患者總生存期和無病生存期多元回歸分析
3 討論
2009 年出版的肺癌 TNM 分期仍然建立在陽性淋巴結的解剖學位置上，然而越來越多的證據表明陽性淋巴結數量和 LNR 是 NSCLC 重要的預后指標[5-9]。
Fukui 等[10]的研究顯示，無陽性淋巴結患者的 5 年生存率為 77%，有 3～5 枚陽性淋巴結患者的 5 年生存率為 58%，有 4～6 枚陽性淋巴結患者的 5 年生存率為 42%，隨著陽性淋巴結數量的增加，患者 5 年生存率逐級下降，陽性淋巴結數量大于 7 枚患者的 5 年生存率低至 6%。Lee 等[11]回顧性分析了 1990 至 2006 年 1 081 例行肺切除術 NSCLC 患者的臨床資料，陽性淋巴結數量被證實為生存期的獨立預后因子。我們當前的研究也證實了這一觀點，以 3 個陽性淋巴結為節點的分類顯示了對 OS 和 DFS 良好的預測價值，隨著陽性淋巴結數量的增加，患者生存率逐級下降。
研究顯示在乳腺癌、結腸癌及胰腺癌[12-14]等惡性腫瘤中除了陽性淋巴結數量，LNR 也存在重要的預后價值，同時引入 LNR 這一概念可以有效地避免切除的淋巴結總數對陽性淋巴結數量造成的偏倚。Nwogu 等[15]分析 SEER 數據庫中 25 887 例行肺切除的 NSCLC 患者，證實了 LNR 對生存期的影響，研究顯示，更多淋巴結切除數量和低 LNR 的患者生存期更長。
當前對于 LNR 研究最大的分歧來自于 LNR 分類節點的選取，Matsuguma 等[8]以人群的中位數將 LNR 劃分為三組（0，0.01～0.12 和>0.12）。在另一項關于 pN1 期 NSCLC 患者的研究中，Bria 等[16]采用分類回歸樹（C&RT）分析并由最大的 log-rank 統計值確定 9% 是 LNR 的最佳劃分節點。我們則采取 COX 比例風險回歸模型中χ2 的最大值確定陽性淋巴結數量及 LNR 的最佳節點。
我們的研究顯示，在總人群中 LNR 與 OS 及 DFS 密切相關，LNR 越高其生存率越低，LNR 為 NSCLC 獨立的預后因子。進一步根據 pN 分期進行亞組分析時，顯示上述趨勢只存在于 pN1 患者中，而在 pN2 患者中未顯示出其價值，因此可以看出這一研究結果對 pN1 患者至關重要。輔助放化療對于早期 NSCLC 患者的作用長期以來存在巨大爭議。盡管以 pN 淋巴結進行分期，然而同一分期內患者的生存期存在巨大差異，患者的 5 年生存率從 33% 到 60% 不等[17-19]，這主要歸結于其陽性淋巴結數量及位置等差異。我們的結果顯示，高 LNR 意味著高復發危險，尤其對于 pN1 期 NSCLC 患者來說，LNR 的判斷有助于篩選 pN1 期中高危人群，接受更積極的輔助治療，降低復發風險，延長生存期。Jonnalagadda 等[20]利用美國 SEER 數據庫分析了 65 歲以下 4 004 例 pN1 期 NSCLC 患者生存率，結果顯示，當 LNR 以 0.15，0.16～0.5，>0.5 分類時，患者的總生存期分別為 43%，34% 和 23%，多元回歸顯示 LNR 是 pN1 期 NSCLC 患者的獨立預后因子。
綜上所述，我們的研究證實了 LNR 與 NSCLC 預后密切相關，是 NSCLC 總生存期和無病生存期的獨立預后因子。在 pN1 期 NSCLC 患者中，LNR 分期顯示出良好的生存率區分度，有助于選擇高危人群積極治療預防復發，根據淋巴結解剖部位和淋巴結比率的聯合分期將為 NSCLC 患者提供更為精確的預后分析。
準確評估非小細胞肺癌（NSCLC）患者的淋巴結分期對于選擇治療手段和判斷預后至關重要。在第 7 版 TNM 分期中，非小細胞肺癌的淋巴結分期依舊沿用舊版分期，以淋巴結所在的解剖學區域為分期依據。然而，越來越多的證據表明，將陽性淋巴結數量（MLN）和切除的淋巴結數量（RLN）結合起來對很多惡性腫瘤有顯著的預測作用，如食管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌等[1-4]。我們通過對 432 例行根治性手術的 NSCLC 患者的臨床資料進行回顧性分析，采用陽性淋巴結比率（LNR）來描述陽性淋巴結數量與切除的淋巴結數量的比值，由于包含這兩個重要要素，LNR 可能成為更有效的淋巴結預測指標。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2010～2013 年 1 月甘肅省人民醫院胸外科行肺癌根治術及系統性淋巴結清掃術 432 例肺癌患者的臨床資料，其中男 316 例、女 116 例，年齡 39～84（57.59±9.16）歲。納入和排除標準：① 所有病例均術后病理證實為 NSCLC；② 排除術前放化療患者；③ 排除既往肺癌或其他惡性腫瘤病史患者；④ 嚴格按期復診隨訪。病理組織學類型：腺癌 209 例，鱗癌 190 例，其他 33 例。229 例患者無淋巴結轉移，為 N0 期，104 例患者為 N1 期，99 例為 N2 期（表 1）。所有患者術中共取淋巴結 6 480 枚，其中陽性淋巴結 1 019 枚；平均每例切除淋巴結 15 枚，平均陽性淋巴結為 5 枚。
表1
患者基本臨床資料
1.2 治療方法
納入患者行肺葉切除術、雙肺葉切除術或全肺切除術。術中常規行縱隔淋巴結清掃術。術后所有淋巴結延長軸分為兩個組織塊，每個組織塊包埋后 4 μm 切片進行常規蘇木素伊紅染色，行病理診斷分析。術后有 242 例患者行輔助化療，化療方案為 4～6 周期美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南 NSCLC 標準化療方案。
1.3 隨訪
通過查閱患者病歷資料或以電話形式進行隨訪。隨訪內容包括：胸部 CT，放射性核素骨掃描等。患者術后每 3 個月隨訪 1 次至術后 1 年，隨后每 6 個月隨訪 1 次至術后 3 年，此后每年隨訪 1 次。中位隨訪時間為 37（2～65）個月，432 例患者的隨訪至死亡或截止日期（2015 年 12 月）。選擇總生存期（OS）和無病生存期（DFS）為研究終點。OS 定義為從手術日期至患者死亡或隨訪截止日期。DFS 定義為從手術日期至首次出現復發、轉移或隨訪截止日期。
1.4 統計學分析
運用 MedCalc 11.4 軟件進行統計學分析。采用 COX 風險回歸模型中的χ2 值確定陽性淋巴結數量和 LNR 的最佳節點。Kaplan-Meier 法分析單因素對生存期的影響，并采用 log-rank 時序檢驗分析各組間的生存差異，繪制生存曲線。單變量分析中P<0.1 時納入多元回歸方程，采用 COX 風險回歸模型對預后因子進行多元分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 陽性淋巴結數量和比率的最佳節點
陽性淋巴結數量及 LNR 最佳節點由 COX 風險回歸模型中χ2 值確定。根據最大的χ2 值，陽性淋巴結數量以 3 枚淋巴結分類時χ2 值最大（表 2），而 LNR 以 35% 分類時χ2 值最大（表 3）。據此將陽性淋巴結數量最佳節點為 0，1～3，≥4，LNR最佳節點 為 0%，0%～35%，>35%。
表2
COX 風險回歸模型判斷陽性淋巴結數量的最佳節點
表3
COX 風險回歸模型判斷陽性淋巴結比率的最佳節點
2.2 陽性淋巴結數量及比率對 NSCLC 術后 OS 和 DFS 的影響
如圖 1 所示，總人群中隨著陽性淋巴結數量的增多，患者的 OS 及 DFS 生存曲線逐級降低（P<0.001）。同樣，隨著 LNR 增大，OS（P<0.001，圖 2a）和 DFS（P<0.001，圖 2b）均呈降低趨勢。當根據國際抗癌協會（UICC）的 pN 分期進行亞組分析時，對于 pN1 患者，OS 及 DFS 隨著 LNR 增大而逐級降低（P<0.001，圖 3a；P<0.002，圖 3b），而不同 LNR 分組對 pN2 期患者 OS 及 DFS 差異無統計學意義（P=0.232，圖 3c；P=0.516，圖 3d）
圖1
432 例患者陽性淋巴結數量分期對生存期的影響 a. 總人群中，陽性淋巴結數量分期對 OS 的影響（χ2=42.7，P<0.001）；b. 總人群中，陽性淋巴結數量分期對 DFS 的影響（χ2=52.6，P<0.001）
圖2
432 例患者 LNR 分期對生存期的影響 a. 總人群中，LNR 分期對 OS 的影響（χ2=54.1，P<0.001）；b. 總人群中，LNR 分期對 DFS 的影響（χ2=59.7，P<0.001）。
圖3
pN 分期對患者進行亞組分析，各亞組中，LNR 對生存期的影響 a. pN1 患者中，LNR 分期對 OS 的影響（P<0.001）；b. pN1 患者中，LNR 分期對 DFS 的影響（P<0.002）；c. pN2 患者中，LNR 分期對 OS 的影響（P=0.232）；d. pN2 患者中，LNR 分期對 DFS 的影響（P=0.516）
2.3 預后因子的多元回歸分析
將陽性淋巴結數量、LNR、pN 分期、pT 分期及其他的預后潛在影響因子（性別、年齡、吸煙情況、病理分型等）一起納入 COX 比例風險回歸模型進行多因素分析（表 4），LNR 成為 NSCLC 的總生存期和無病生存期的獨立預后因子（P=0.000）。
表4
432 例 NSCLC 患者總生存期和無病生存期多元回歸分析
3 討論
2009 年出版的肺癌 TNM 分期仍然建立在陽性淋巴結的解剖學位置上，然而越來越多的證據表明陽性淋巴結數量和 LNR 是 NSCLC 重要的預后指標[5-9]。
Fukui 等[10]的研究顯示，無陽性淋巴結患者的 5 年生存率為 77%，有 3～5 枚陽性淋巴結患者的 5 年生存率為 58%，有 4～6 枚陽性淋巴結患者的 5 年生存率為 42%，隨著陽性淋巴結數量的增加，患者 5 年生存率逐級下降，陽性淋巴結數量大于 7 枚患者的 5 年生存率低至 6%。Lee 等[11]回顧性分析了 1990 至 2006 年 1 081 例行肺切除術 NSCLC 患者的臨床資料，陽性淋巴結數量被證實為生存期的獨立預后因子。我們當前的研究也證實了這一觀點，以 3 個陽性淋巴結為節點的分類顯示了對 OS 和 DFS 良好的預測價值，隨著陽性淋巴結數量的增加，患者生存率逐級下降。
研究顯示在乳腺癌、結腸癌及胰腺癌[12-14]等惡性腫瘤中除了陽性淋巴結數量，LNR 也存在重要的預后價值，同時引入 LNR 這一概念可以有效地避免切除的淋巴結總數對陽性淋巴結數量造成的偏倚。Nwogu 等[15]分析 SEER 數據庫中 25 887 例行肺切除的 NSCLC 患者，證實了 LNR 對生存期的影響，研究顯示，更多淋巴結切除數量和低 LNR 的患者生存期更長。
當前對于 LNR 研究最大的分歧來自于 LNR 分類節點的選取，Matsuguma 等[8]以人群的中位數將 LNR 劃分為三組（0，0.01～0.12 和>0.12）。在另一項關于 pN1 期 NSCLC 患者的研究中，Bria 等[16]采用分類回歸樹（C&RT）分析并由最大的 log-rank 統計值確定 9% 是 LNR 的最佳劃分節點。我們則采取 COX 比例風險回歸模型中χ2 的最大值確定陽性淋巴結數量及 LNR 的最佳節點。
我們的研究顯示，在總人群中 LNR 與 OS 及 DFS 密切相關，LNR 越高其生存率越低，LNR 為 NSCLC 獨立的預后因子。進一步根據 pN 分期進行亞組分析時，顯示上述趨勢只存在于 pN1 患者中，而在 pN2 患者中未顯示出其價值，因此可以看出這一研究結果對 pN1 患者至關重要。輔助放化療對于早期 NSCLC 患者的作用長期以來存在巨大爭議。盡管以 pN 淋巴結進行分期，然而同一分期內患者的生存期存在巨大差異，患者的 5 年生存率從 33% 到 60% 不等[17-19]，這主要歸結于其陽性淋巴結數量及位置等差異。我們的結果顯示，高 LNR 意味著高復發危險，尤其對于 pN1 期 NSCLC 患者來說，LNR 的判斷有助于篩選 pN1 期中高危人群，接受更積極的輔助治療，降低復發風險，延長生存期。Jonnalagadda 等[20]利用美國 SEER 數據庫分析了 65 歲以下 4 004 例 pN1 期 NSCLC 患者生存率，結果顯示，當 LNR 以 0.15，0.16～0.5，>0.5 分類時，患者的總生存期分別為 43%，34% 和 23%，多元回歸顯示 LNR 是 pN1 期 NSCLC 患者的獨立預后因子。
綜上所述，我們的研究證實了 LNR 與 NSCLC 預后密切相關，是 NSCLC 總生存期和無病生存期的獨立預后因子。在 pN1 期 NSCLC 患者中，LNR 分期顯示出良好的生存率區分度，有助于選擇高危人群積極治療預防復發，根據淋巴結解剖部位和淋巴結比率的聯合分期將為 NSCLC 患者提供更為精確的預后分析。
