引用本文： 尹源, 向瑾, 沈朝勇, 湯蘇敏, 張波. 胃腸間質瘤患者伊馬替尼血藥濃度的監測及意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(2): 158-162. doi: 10.7507/1007-9424.201701052 復制
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，其發生與 c-kit 及血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA） 基因的致瘤性突變密切相關[1-2]。甲磺酸伊馬替尼（imatinib）作為一種酪氨酸激酶受體抑制劑，能夠作用于 c-kit 及 PDGFRA 基因，從而抑制 GIST 的生長。目前，伊馬替尼作為晚期無法切除的 GIST 一線治療藥物以及中高危患者術后輔助治療藥物在臨床應用廣泛。通過口服伊馬替尼，經胃腸道吸收快速，其代謝主要通過肝臟 P450 酶進行[3]。既往的藥物學及臨床研究發現，保持一定的血漿藥物濃度，對伊馬替尼發揮治療作用至關重要。盡管 Demetri 等[4] 的研究發現，穩定期血藥濃度低于 1 100 μg/L 與不良預后有關，但該研究主要是針對歐美的 GIST 患者，亞洲的 GIST 患者的理想血藥濃度范圍及藥物劑量仍存在爭議，尚不能將此值作為金標準奉行。除此之外，在臨床實際工作中，患者服藥的依從性、規律性均無法達到臨床試驗的標準（嚴格按照規定，固定時間服藥），因此，實際的血藥濃度與臨床試驗相比可能存在差異和較大的波動。我們從 2015 年起，對本中心接受伊馬替尼治療的 GIST 患者開展了血藥濃度的監測和隨訪，現就近期觀察隨訪的結果進行報道。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2008～2015 年期間在四川大學華西醫院就診且口服伊馬替尼治療的患者 42 例，均具有完整的臨床病理及隨訪資料。其中晚期或復發未手術患者 15 例，術后伊馬替尼輔助治療者 27 例。年齡 31～88 歲，平均 55.8 歲。男 24 例，女 18 例。42 例患者中胃 GIST 24 例(57.1%)，小腸 GIST 16 例（38.1%），直腸 2 例（4.8%）。高危 33 例，中危 9 例。所有患者初始治療劑量均為 400 mg/d，其中有 18 例患者因不良反應嚴重（3～4 級）或不良反應持續時間長（大于 1 個月）而降低藥物劑量為 300 mg/d。末次隨訪時間為 2016 年 12 月，隨訪時間 5～60 個月，中位隨訪時間 18 個月。療效評價采用 Choi 標準[5]。
1.2 伊馬替尼的血藥濃度監測
患者血藥濃度監測于 2015 年 2 月至 2016 年 6 月期間進行，血漿標本均于門診隨訪過程中抽取。所有患者口服伊馬替尼均達 2 個月以上，達到穩定狀態，門診就診前 1 d 囑患者中午 12 h 左右服藥，次日上午 10 h 左右抽血。抽取外周靜脈血（不少于 4 mL）存于抗凝管中，1 h 內常溫下 1 500 r/min 離心 10 min，離心半徑 15 cm，吸取上層血漿，轉至 EP 管中，–20 ℃ 凍存。運用高效液相色譜-串聯質譜法 （HPLC-MS/MS）監測 GIST 患者伊馬替尼的血藥濃度[6]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析。計量資料均數比較采用兩獨立樣本t 檢驗，計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準 α=0.05。血藥濃度與臨床資料之間的單因素相關性分析采用線性回歸，P<0.1 認為潛在相關，可進一步進行多因素相關分析；生存曲線采用 Kaplan-Meier 法擬合，單因素分析采用 Cox 比例風險回歸模型，采用 log-rank 進行假設檢驗。
2 結果
2.1 血藥濃度的分布情況及其與一般臨床資料的關系
42 例患者血漿伊馬替尼濃度的分布見圖 1，血藥濃度為 199～7 435 μg/L，平均為 1 757 μg/L。血藥濃度在不同年齡、性別及原發腫瘤部位患者間的分布情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。27 例術后伊馬替尼輔助治療者的平均血藥濃度為 1 437 μg/L（ 275～3 371 μg/L），15 例晚期或復發未手術患者的平均血藥濃度為 1 828 μg/L（199～7 435 μg/L），二者比較差異無統計學意義（P=0.075）。單因素相關性分析結果顯示，血藥濃度與患者體質量（r=0.231，P=0.323）、體表面積（r=–0.113，P=0.477）及服藥時間（r=–0.080，P=0.611）的相關性均不明顯，故未進一步進行多因素分析。有 32 例患者血藥濃度水平高于 1 000 μg/L，但仍有 10 例（23.8%）患者的穩定血藥濃度水平低于 1 000 μg/L。
圖1
患者的血漿伊馬替尼藥物濃度的分布情況
表1
伊馬替尼濃度在不同年齡、性別及腫瘤原發部位患者間的分布情況比較
2.2 不同服藥劑量對血藥濃度的影響
400 mg/d 和 300 mg/d 服藥劑量患者的血藥濃度分布及低血藥濃度發生情況比較見表 2。從表 2 可見，300 mg/d 服藥劑量患者的血藥濃度及低血藥濃度發生率比較差異均無統計學意義（P=0.222；P=0.347）。
表2
不同服藥劑量患者的血藥濃度及低血藥濃度發生情況比較
2.3 血藥濃度水平與臨床療效的關系
42 例患者中，27 例術后伊馬替尼輔助治療者的中位隨訪時間為 16 個月（5～60 個月），其中高危患者 18 例，中危患者 9 例。其中 17 例（63%）患者口服 300 mg/d 伊馬替尼，在隨訪期內，無復發病例。15 例晚期或復發未手術患者的平均隨訪時間為 26 個月（7～60 個月），其中 7 例患者疾病穩定，5 例患者達到部分緩解，3 例患者出現病灶局部進展。
單因素 Cox 回歸分析結果發現，低血藥濃度組（低于 1 000 μg/L）與高血藥濃度組（高于 1 000 μg/L）的疾病進展時間比較差異無統計學意義〔HR=0.171，95% 可信區間：（0.106，12.990），P=0.898〕，二者的累積生存率曲線見圖 2；同時也未能發現年齡、體質量、藥物劑量、腫瘤部位等因素與預后有關，見表 3。3 例疾病進展的 GIST 患者的平均血藥濃度為 974 μg/L，而疾病控制良好的 39 例 GIST 患者的平均血藥濃度為 1 623 μg/L （P=0.375）。
表3
預后資料與腫瘤進展時間之間相關性的單因素分析結果
圖2
低血藥濃度組（低于 1 000 μg/L）與高血藥濃度組（高于 1 000 μg/L）的累積生存率曲線比較
3 討論
自 2002 年 B2222 研究[7] 發表以來，多個大型臨床試驗逐漸明確了伊馬替尼 400 mg/d 的標準治療劑量。在 EORTC62005 研究[8] 中，將遠處轉移或不可切除的 GIST 患者隨機分配，分別接受 400 mg/d 或 800 mg/d 初始劑量的治療，經過 2 年隨訪，2 組患者的總生存率比較差異無統計學意義（74% 比 69%，P>0.05），但 800 mg/d 組患者的疾病進展率低于 400 mg/d 組（50% 比 56%，P=0.026）。在 S0033 研究[9] 中，400 mg/d 組和 800 mg/d 組的有效率、無進展生存期及總生存期比較差異均無統計學意義（P>0.05）；然而，當 400 mg/d 治療失敗的患者進入到 800 mg/d 組后，33% 的患者疾病重新得到了控制。因此認為，400 mg/d 標準劑量能夠獲得滿意的治療效果，而對于在 400 mg/d 標準劑量治療下進展的患者，加量至 800 mg/d 時能夠使部分 GIST 患者獲益。
本質上，改變藥物劑量對治療效果的影響主要通過改變血藥濃度來實現。通過 Demetri 等[4] 的研究我們發現，在治療早期，血藥濃度的水平與患者預后相關，初始治療 29 d 時的血藥濃度低于 1 100 μg/L 的患者，其疾病控制水平明顯低于血藥濃度高于 1 100 μg/L 者。而一項針對中國人血藥濃度的研究[10] 也發現，血藥濃度大于 1 000 μg/L 時能夠明顯提高 GIST 患者的治療獲益率；這種血藥濃度與療效的關系在同樣使用伊馬替尼治療的骨髓性白血病患者中也得到了驗證[11]。
通過本組有限的數據我們發現，對于常規門診治療的 GIST 患者，若以 1 000 μg/L 作為伊馬替尼血藥濃度高低的分界，則有 23.8%（n=10）患者的穩定血藥濃度水平不足，這一結果稍好于荷蘭學者[12] 近期發表的低血藥濃度者達到 44.4%（n=108），結果提示，在常規伊馬替尼治療過程中，低血藥濃度或者藥物暴露不足的情況確實存在。
既往關于血藥濃度的臨床研究通常具有較高的納入標準和規范嚴格的服藥指導，部分研究會要求患者遵守嚴格的服藥時間和規律，甚至記錄服藥日志，以保證試驗結果的可靠性。但在實際的臨床工作中，由于伊馬替尼對 GIST 的治療是一個長期的過程，且通常在門診進行，很難苛求所有患者長時間完全依從理想的用藥方式。本研究納入的 42 例患者中，僅有 18 例患者因為參與我中心臨床研究而得到較為嚴格的用藥指導和監測，其余患者均為常規門診隨訪患者。
伊馬替尼在體內的代謝依賴肝臟 CYP3A4 酶（P450 超家族成員）并受多種因素的影響。目前，不同的藥物學及臨床研究[13-14] 先后發現，血清白蛋白濃度、白細胞水平、血紅蛋白水平、肌酐清除率、既往胃大部切除術等與 GIST 患者伊馬替尼血藥濃度水平相關，并且伊馬替尼血藥濃度在不同患者個體間存在較大的差異。由于本組患者例數較少，且受限于回顧性研究，多數患者缺乏血藥濃度監測同期的血液生化資料，我們并沒有發現血藥濃度與患者臨床病理資料有關。
在本研究納入的 42 例患者中，有 18 例患者（42.9%）在血藥濃度監測前因不良反應將伊馬替尼減量至 300 mg/d。根據文獻[13-14] 報道，伊馬替尼標準劑量 400 mg/d 治療過程中，輕度不良反應的發生率高達 90% 以上，而 3～4 級不良反應的發生率也可能達到 10% 左右。NCCN 指南[15] 推薦，對于嚴重不良反應的患者，需要考慮停藥或減量至 300 mg/d 維持治療，但 300 mg/d 的劑量是否會造成血藥濃度明顯下降從而影響治療效果，則較少研究支持。近期，韓國學者[16] 報道了 1 例晚期 GIST 病例，在 400 mg/d 標準劑量出現嚴重皮疹和惡心、嘔吐之后，逐步減量至 200 mg/d，疾病仍然得到了良好的控制，經過 1 年的隨訪，病灶仍在縮小。而我中心近期的臨床觀察研究[17] 亦發現，對于無法耐受 400 mg/d 標準劑量伊馬替尼的患者，減量至 300 mg/d，能夠提供滿意的血藥濃度及良好的疾病控制。在本組資料中，18 例減量至 300 mg/d 患者的平均血藥濃度低于 400 mg/d 標準劑量患者，但其中低于 1 000 μg/L 的患者比例并未升高（16.7% 比 29.2%，P=0.347）。由于目前并無證據表明血藥濃度與臨床療效之間具有明確的線性關系，臨床治療中并無理由追求過高的血藥濃度，因此，我們謹慎地認為，對于無法耐受標準劑量的 GIST 患者，減量至 300 mg/d 并維持，或許是一種可行的方案，但同時進行血藥濃度的監測則尤為重要。
本研究中雖然有部分患者伊馬替尼血藥濃度不足，但是我們并未發現低血藥濃度患者（低于 1 000 μg/L）與高血藥濃度患者（高于 1 000 μg/L）在腫瘤進展時間上的差異，分析其原因可能與多種影響因素有關：① 病例量較少，隨訪時間較短；② 腫瘤進展病例數較少；③ 大部分患者為術后輔助治療，且其中 1/3 的患者風險分級為中危，病例數量不允許進行多亞組分析。需要注意的是，盡管在低血藥濃度和高血藥濃度患者之間比較并沒有發現差異有統計學意義，但 3 例腫瘤進展 GIST 患者的平均血藥濃度確實呈現出下降的趨勢（平均 974 μg/L）。
綜上，從本組資料結果來看，在接受伊馬替尼治療的常規門診患者中，部分患者存在血藥濃度不足的現象，其有可能導致患者的治療效果不佳；同時，也存在血藥濃度過高而導致不良反應明顯，生活質量下降的情況。目前，我們并無依據推薦將血藥濃度監測作為常規手段，但對于依從性差且不良反應明顯及非標準劑量用藥的患者，探索一種合理的血藥濃度監測策略，或許能夠幫助我們對患者施以個性化藥物治療方案，使患者獲益。
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，其發生與 c-kit 及血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA） 基因的致瘤性突變密切相關[1-2]。甲磺酸伊馬替尼（imatinib）作為一種酪氨酸激酶受體抑制劑，能夠作用于 c-kit 及 PDGFRA 基因，從而抑制 GIST 的生長。目前，伊馬替尼作為晚期無法切除的 GIST 一線治療藥物以及中高危患者術后輔助治療藥物在臨床應用廣泛。通過口服伊馬替尼，經胃腸道吸收快速，其代謝主要通過肝臟 P450 酶進行[3]。既往的藥物學及臨床研究發現，保持一定的血漿藥物濃度，對伊馬替尼發揮治療作用至關重要。盡管 Demetri 等[4] 的研究發現，穩定期血藥濃度低于 1 100 μg/L 與不良預后有關，但該研究主要是針對歐美的 GIST 患者，亞洲的 GIST 患者的理想血藥濃度范圍及藥物劑量仍存在爭議，尚不能將此值作為金標準奉行。除此之外，在臨床實際工作中，患者服藥的依從性、規律性均無法達到臨床試驗的標準（嚴格按照規定，固定時間服藥），因此，實際的血藥濃度與臨床試驗相比可能存在差異和較大的波動。我們從 2015 年起，對本中心接受伊馬替尼治療的 GIST 患者開展了血藥濃度的監測和隨訪，現就近期觀察隨訪的結果進行報道。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2008～2015 年期間在四川大學華西醫院就診且口服伊馬替尼治療的患者 42 例，均具有完整的臨床病理及隨訪資料。其中晚期或復發未手術患者 15 例，術后伊馬替尼輔助治療者 27 例。年齡 31～88 歲，平均 55.8 歲。男 24 例，女 18 例。42 例患者中胃 GIST 24 例(57.1%)，小腸 GIST 16 例（38.1%），直腸 2 例（4.8%）。高危 33 例，中危 9 例。所有患者初始治療劑量均為 400 mg/d，其中有 18 例患者因不良反應嚴重（3～4 級）或不良反應持續時間長（大于 1 個月）而降低藥物劑量為 300 mg/d。末次隨訪時間為 2016 年 12 月，隨訪時間 5～60 個月，中位隨訪時間 18 個月。療效評價采用 Choi 標準[5]。
1.2 伊馬替尼的血藥濃度監測
患者血藥濃度監測于 2015 年 2 月至 2016 年 6 月期間進行，血漿標本均于門診隨訪過程中抽取。所有患者口服伊馬替尼均達 2 個月以上，達到穩定狀態，門診就診前 1 d 囑患者中午 12 h 左右服藥，次日上午 10 h 左右抽血。抽取外周靜脈血（不少于 4 mL）存于抗凝管中，1 h 內常溫下 1 500 r/min 離心 10 min，離心半徑 15 cm，吸取上層血漿，轉至 EP 管中，–20 ℃ 凍存。運用高效液相色譜-串聯質譜法 （HPLC-MS/MS）監測 GIST 患者伊馬替尼的血藥濃度[6]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計學軟件對數據進行分析。計量資料均數比較采用兩獨立樣本t 檢驗，計數資料采用卡方檢驗，檢驗水準 α=0.05。血藥濃度與臨床資料之間的單因素相關性分析采用線性回歸，P<0.1 認為潛在相關，可進一步進行多因素相關分析；生存曲線采用 Kaplan-Meier 法擬合，單因素分析采用 Cox 比例風險回歸模型，采用 log-rank 進行假設檢驗。
2 結果
2.1 血藥濃度的分布情況及其與一般臨床資料的關系
42 例患者血漿伊馬替尼濃度的分布見圖 1，血藥濃度為 199～7 435 μg/L，平均為 1 757 μg/L。血藥濃度在不同年齡、性別及原發腫瘤部位患者間的分布情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。27 例術后伊馬替尼輔助治療者的平均血藥濃度為 1 437 μg/L（ 275～3 371 μg/L），15 例晚期或復發未手術患者的平均血藥濃度為 1 828 μg/L（199～7 435 μg/L），二者比較差異無統計學意義（P=0.075）。單因素相關性分析結果顯示，血藥濃度與患者體質量（r=0.231，P=0.323）、體表面積（r=–0.113，P=0.477）及服藥時間（r=–0.080，P=0.611）的相關性均不明顯，故未進一步進行多因素分析。有 32 例患者血藥濃度水平高于 1 000 μg/L，但仍有 10 例（23.8%）患者的穩定血藥濃度水平低于 1 000 μg/L。
圖1
患者的血漿伊馬替尼藥物濃度的分布情況
表1
伊馬替尼濃度在不同年齡、性別及腫瘤原發部位患者間的分布情況比較
2.2 不同服藥劑量對血藥濃度的影響
400 mg/d 和 300 mg/d 服藥劑量患者的血藥濃度分布及低血藥濃度發生情況比較見表 2。從表 2 可見，300 mg/d 服藥劑量患者的血藥濃度及低血藥濃度發生率比較差異均無統計學意義（P=0.222；P=0.347）。
表2
不同服藥劑量患者的血藥濃度及低血藥濃度發生情況比較
2.3 血藥濃度水平與臨床療效的關系
42 例患者中，27 例術后伊馬替尼輔助治療者的中位隨訪時間為 16 個月（5～60 個月），其中高危患者 18 例，中危患者 9 例。其中 17 例（63%）患者口服 300 mg/d 伊馬替尼，在隨訪期內，無復發病例。15 例晚期或復發未手術患者的平均隨訪時間為 26 個月（7～60 個月），其中 7 例患者疾病穩定，5 例患者達到部分緩解，3 例患者出現病灶局部進展。
單因素 Cox 回歸分析結果發現，低血藥濃度組（低于 1 000 μg/L）與高血藥濃度組（高于 1 000 μg/L）的疾病進展時間比較差異無統計學意義〔HR=0.171，95% 可信區間：（0.106，12.990），P=0.898〕，二者的累積生存率曲線見圖 2；同時也未能發現年齡、體質量、藥物劑量、腫瘤部位等因素與預后有關，見表 3。3 例疾病進展的 GIST 患者的平均血藥濃度為 974 μg/L，而疾病控制良好的 39 例 GIST 患者的平均血藥濃度為 1 623 μg/L （P=0.375）。
表3
預后資料與腫瘤進展時間之間相關性的單因素分析結果
圖2
低血藥濃度組（低于 1 000 μg/L）與高血藥濃度組（高于 1 000 μg/L）的累積生存率曲線比較
3 討論
自 2002 年 B2222 研究[7] 發表以來，多個大型臨床試驗逐漸明確了伊馬替尼 400 mg/d 的標準治療劑量。在 EORTC62005 研究[8] 中，將遠處轉移或不可切除的 GIST 患者隨機分配，分別接受 400 mg/d 或 800 mg/d 初始劑量的治療，經過 2 年隨訪，2 組患者的總生存率比較差異無統計學意義（74% 比 69%，P>0.05），但 800 mg/d 組患者的疾病進展率低于 400 mg/d 組（50% 比 56%，P=0.026）。在 S0033 研究[9] 中，400 mg/d 組和 800 mg/d 組的有效率、無進展生存期及總生存期比較差異均無統計學意義（P>0.05）；然而，當 400 mg/d 治療失敗的患者進入到 800 mg/d 組后，33% 的患者疾病重新得到了控制。因此認為，400 mg/d 標準劑量能夠獲得滿意的治療效果，而對于在 400 mg/d 標準劑量治療下進展的患者，加量至 800 mg/d 時能夠使部分 GIST 患者獲益。
本質上，改變藥物劑量對治療效果的影響主要通過改變血藥濃度來實現。通過 Demetri 等[4] 的研究我們發現，在治療早期，血藥濃度的水平與患者預后相關，初始治療 29 d 時的血藥濃度低于 1 100 μg/L 的患者，其疾病控制水平明顯低于血藥濃度高于 1 100 μg/L 者。而一項針對中國人血藥濃度的研究[10] 也發現，血藥濃度大于 1 000 μg/L 時能夠明顯提高 GIST 患者的治療獲益率；這種血藥濃度與療效的關系在同樣使用伊馬替尼治療的骨髓性白血病患者中也得到了驗證[11]。
通過本組有限的數據我們發現，對于常規門診治療的 GIST 患者，若以 1 000 μg/L 作為伊馬替尼血藥濃度高低的分界，則有 23.8%（n=10）患者的穩定血藥濃度水平不足，這一結果稍好于荷蘭學者[12] 近期發表的低血藥濃度者達到 44.4%（n=108），結果提示，在常規伊馬替尼治療過程中，低血藥濃度或者藥物暴露不足的情況確實存在。
既往關于血藥濃度的臨床研究通常具有較高的納入標準和規范嚴格的服藥指導，部分研究會要求患者遵守嚴格的服藥時間和規律，甚至記錄服藥日志，以保證試驗結果的可靠性。但在實際的臨床工作中，由于伊馬替尼對 GIST 的治療是一個長期的過程，且通常在門診進行，很難苛求所有患者長時間完全依從理想的用藥方式。本研究納入的 42 例患者中，僅有 18 例患者因為參與我中心臨床研究而得到較為嚴格的用藥指導和監測，其余患者均為常規門診隨訪患者。
伊馬替尼在體內的代謝依賴肝臟 CYP3A4 酶（P450 超家族成員）并受多種因素的影響。目前，不同的藥物學及臨床研究[13-14] 先后發現，血清白蛋白濃度、白細胞水平、血紅蛋白水平、肌酐清除率、既往胃大部切除術等與 GIST 患者伊馬替尼血藥濃度水平相關，并且伊馬替尼血藥濃度在不同患者個體間存在較大的差異。由于本組患者例數較少，且受限于回顧性研究，多數患者缺乏血藥濃度監測同期的血液生化資料，我們并沒有發現血藥濃度與患者臨床病理資料有關。
在本研究納入的 42 例患者中，有 18 例患者（42.9%）在血藥濃度監測前因不良反應將伊馬替尼減量至 300 mg/d。根據文獻[13-14] 報道，伊馬替尼標準劑量 400 mg/d 治療過程中，輕度不良反應的發生率高達 90% 以上，而 3～4 級不良反應的發生率也可能達到 10% 左右。NCCN 指南[15] 推薦，對于嚴重不良反應的患者，需要考慮停藥或減量至 300 mg/d 維持治療，但 300 mg/d 的劑量是否會造成血藥濃度明顯下降從而影響治療效果，則較少研究支持。近期，韓國學者[16] 報道了 1 例晚期 GIST 病例，在 400 mg/d 標準劑量出現嚴重皮疹和惡心、嘔吐之后，逐步減量至 200 mg/d，疾病仍然得到了良好的控制，經過 1 年的隨訪，病灶仍在縮小。而我中心近期的臨床觀察研究[17] 亦發現，對于無法耐受 400 mg/d 標準劑量伊馬替尼的患者，減量至 300 mg/d，能夠提供滿意的血藥濃度及良好的疾病控制。在本組資料中，18 例減量至 300 mg/d 患者的平均血藥濃度低于 400 mg/d 標準劑量患者，但其中低于 1 000 μg/L 的患者比例并未升高（16.7% 比 29.2%，P=0.347）。由于目前并無證據表明血藥濃度與臨床療效之間具有明確的線性關系，臨床治療中并無理由追求過高的血藥濃度，因此，我們謹慎地認為，對于無法耐受標準劑量的 GIST 患者，減量至 300 mg/d 并維持，或許是一種可行的方案，但同時進行血藥濃度的監測則尤為重要。
本研究中雖然有部分患者伊馬替尼血藥濃度不足，但是我們并未發現低血藥濃度患者（低于 1 000 μg/L）與高血藥濃度患者（高于 1 000 μg/L）在腫瘤進展時間上的差異，分析其原因可能與多種影響因素有關：① 病例量較少，隨訪時間較短；② 腫瘤進展病例數較少；③ 大部分患者為術后輔助治療，且其中 1/3 的患者風險分級為中危，病例數量不允許進行多亞組分析。需要注意的是，盡管在低血藥濃度和高血藥濃度患者之間比較并沒有發現差異有統計學意義，但 3 例腫瘤進展 GIST 患者的平均血藥濃度確實呈現出下降的趨勢（平均 974 μg/L）。
綜上，從本組資料結果來看，在接受伊馬替尼治療的常規門診患者中，部分患者存在血藥濃度不足的現象，其有可能導致患者的治療效果不佳；同時，也存在血藥濃度過高而導致不良反應明顯，生活質量下降的情況。目前，我們并無依據推薦將血藥濃度監測作為常規手段，但對于依從性差且不良反應明顯及非標準劑量用藥的患者，探索一種合理的血藥濃度監測策略，或許能夠幫助我們對患者施以個性化藥物治療方案，使患者獲益。
