引用本文： 周燁, 陳杰. 晚期胃腸間質瘤手術及術前治療策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(2): 146-150. doi: 10.7507/1007-9424.201701011 復制
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常見的間葉組織來源腫瘤，起源于 Cajal 細胞，主要發生部位是胃和小腸，其次可見于直腸、結腸及食管。對于可切除的原發性 GIST，手術治療是首選，然后根據腫瘤的危險度分級、基因類型等推薦輔助治療及治療時限，但是在輔助治療停藥 1～2 年后仍有患者出現了復發或轉移。然而約有 15%～50% 的 GIST 患者在初診時已經伴有腫瘤擴散或遠處轉移[1]，根本無法行根治性手術。
對于晚期 GIST，目前臨床上尚無明確的定義，主要包括局部進展的原發性 GIST 患者、伴遠處轉移 GIST 患者以及術后復發或轉移患者三類。
目前，對 GIST 的發病機制有了比較深刻的認識，85%～90% 的 GIST 患者中存在酪氨酸激酶受體基因 c-kit 或 PDGFRA 突變[2-6]，使得腫瘤細胞在配體缺失的條件下通過一系列的細胞信號傳導，誘導相應的細胞功能如增殖、分化、凋亡等，而酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼，可結合于 c-kit 及 PDGFRA 所表達蛋白的細胞外膜區，抑制細胞的信號傳導及其所產生的細胞功能。多靶點的 TKI 舒尼替尼不僅可以阻止 c-kit 和 PDGFRs 的信號傳導，同時可通過阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）的信號傳導，抑制新生血管，起到抑制腫瘤生長的作用，序貫性地應用 TKI 治療可使近 80% 的晚期 GIST 患者獲益，能顯著延長患者的生存時間[7-8]。
目前對于復發或轉移性 GIST 的一線治療為伊馬替尼，然而其完全緩解率不足 5%，同時約 14% 的患者對伊馬替尼原發性耐藥，而在伊馬替尼的治療過程中，又有約 50% 的患者由于繼發性耐藥而導致疾病進展[7,9]，盡管通過增加伊馬替尼劑量或選擇舒尼替尼進行二線治療，甚至瑞戈非尼等三線治療，能使小部分患者重新獲益，但都難以再像一線治療那樣獲得長期穩定的腫瘤控制，中位無進展生存時間僅能維持半年左右[8-10]。因此，對于伊馬替尼原發或繼發耐藥的復發或轉移性 GIST 的治療仍然是十分棘手的難題。近年來，外科手術在復發或轉移性 GIST 治療中的客觀地位正在逐步被重新認識，特別是根據基因突變類型，在有效的靶向治療基礎上聯合手術治療，能顯著改善部分復發或轉移性 GIST 患者的預后。
手術是原發性 GIST 的首選治療，但是由于 GIST 的發生部位廣泛，有些原發性局部進展的 GIST 手術可能會涉及到嚴重的器官功能損傷或術后并發癥，甚或有些手術可能只能行 R2 手術，這嚴重影響了患者的預后及術后的生活質量。由于靶向藥物在復發或轉移性 GIST 中取得了良好的療效，部分患者可獲得腫瘤縮小的療效[7]，因而希冀通過術前靶向治療，使得患者在取得 R0 切除的基礎上又能保證術后良好的生活質量。故術前靶向治療的策略、手術時機、獲益人群的選擇及術后靶向藥物的治療時限都需進一步探究。
1 原發性局部進展性 GIST 的綜合治療
原發性 GIST 的手術治療原則是：具有一定陰性切緣范圍的 R0 切除，防止術中腫瘤破裂而致醫源性腫瘤播散，同時盡可能地保留器官功能。但是，由于 GIST 可發生于消化道的任何部位，某些部位的腫瘤切除常常會導致重要器官功能的損傷或術后嚴重并發癥的發生，如起源于低位直腸的 GIST 或位于十二指腸的 GIST；同時 GIST 多發生于肌層，常常向漿膜外生長；肉瘤的膨脹性生長的特點，使得它常常累及鄰近器官，如發生于胃的巨大 GIST，有時需行全胃聯合胰體尾脾切除術；而且由于 GIST 多富含血管，隨著腫瘤生長，腫瘤中心易出現壞死，質地較脆，術中易發生腫瘤出血或腫瘤破裂。以上種種原因，使得一部分原發性局部進展性 GIST 不適合直接行手術切除。
由于靶向治療在復發或轉移性 GIST 治療中所取得的令人滿意的療效，因而對于原發性局部進展的 GIST 患者可考慮術前給予靶向治療，但是相關的研究多為單中心小樣本的回顧性研究。Fiore 等[11]報道了 15 例局部進展的原發性 GIST 患者，術前接受伊馬替尼治療 9 個月，有 14 例患者獲得了明確的腫瘤緩解，腫瘤平均縮小 34%，其中 3 例患者由不可切除轉化為 R0 切除，7 例患者避免了聯合臟器切除，術后 3 年無疾病生存率為 77%。在 BFR14 臨床試驗[12]中，25 例患者為局部進展的原發性 GIST 患者，伊馬替尼治療后的部分緩解率達到了 60%，其中 9 例患者在接受了中位時間 7.3 個月的伊馬替尼治療后接受了手術切除，3 年腫瘤無進展生存率為 67%，3 年總生存率為 89%；而未接受手術治療的局部進展的原發性 GIST 患者，其預后與復發或轉移性 GIST 患者相似，中位腫瘤無進展生存時間為 23.6 個月，中位總生存時間為 42.2 個月。近期有一項歐洲 10 個腫瘤中心的回顧性研究[13]報道，共入組了 161 例局部進展的非轉移性 GIST，術前接受了中位 40 周的伊馬替尼治療，當靶向治療至影像學評估為腫瘤不再縮小或外科醫師評估病灶為可切除時給予患者手術治療，有 2 例患者在術前靶向治療期間發生了腫瘤進展，R0 切除率為 83%；有 91 例患者術后接受了至少 1 年的伊馬替尼治療，5 年無疾病生存率為 65%，中位總生存時間為 104 個月，有 37 例患者出現了腫瘤復發。由于各家報道中局部進展的原發性 GIST 患者的標準不同，有些研究中混雜著伴有局部轉移性病例，而有些研究中入組患者為可切除的原發性 GIST，同時絕大多數報道以單中心小樣本為主，隨訪時間相對較短，缺乏充足病例數的前瞻性隨機對照試驗，因而對于局部進展的原發性 GIST 術前靶向治療的預后療效仍較難客觀評估。但是從外科治療的原則而言，術前通過靶向治療使得腫瘤縮小，使一部分患者獲得了 R0 切除的機會，同時也降低了聯合臟器切除率，而且使得某些特殊部位的腫瘤患者術后獲得了較佳的生活質量。
由于原發性局部進展性 GIST 的術前治療是通過靶向治療使得腫瘤縮小，從而達到保留器官功能、縮小手術范圍、減少術中出血或破裂的可能性、起到體內藥敏試驗從而為術后的輔助治療提供藥物篩查的作用。GIST 靶向治療的藥物及劑量選擇和療效的預測取決于腫瘤細胞的基因突變類型，因而術前治療的適宜人群應為具有可能會從靶向治療中獲益的基因突變型的 GIST 患者。
根據復發或轉移性 GIST 一線靶向治療的經驗，c-kit 第 11 號外顯子突變型和 PDGFRA 非 D842V 突變型對于伊馬替尼的療效（完全緩解+部分緩解）最佳；而 c-kit 第 9 號外顯子突變者應給予高劑量的伊馬替尼，以期獲得最佳緩解率；野生型患者的療效較差；而 PDGFRA D842V 突變者及 SDHB 缺失者對伊馬替尼及舒尼替尼都耐藥[7]。因而對于局部進展的原發性 GIST 患者，靶向治療前不僅應明確病理診斷，更應明確分子分型，可通過內鏡或 CT 定位下穿刺獲得組織學診斷及基因診斷。但是由于穿刺條件或腫瘤部位的限制，臨床上有時會出現穿刺或活檢的腫瘤組織量過少，無法行基因檢測，或基因突變類型為野生型或者罕見的基因突變類型，這時為了早期預測術前靶向治療的療效，可以使用PET-CT進行早期療效預測[14]。總之，應對腫瘤的 R0 切除率、聯合臟器切除率、術后生活質量影響程度、手術并發癥的發生情況及腫瘤的基因突變類型進行綜合評估，特別是處在臨界狀態的腫瘤，切忌在突變類型不明確的情況下盲目地給予靶向治療，否則可能會進一步延誤手術時機。
對于術前靶向治療的時限，一般推薦時間為 6～12 個月。隨著靶向治療時間的延長，腫瘤縮小進入一個平臺期，甚至由于產生繼發性基因突變而出現疾病進展，因此建議對于此類患者應盡可能地密切進行影像學評估，一旦靶向治療前后兩次影像學評估提示腫瘤大小無明顯改變或可以行保留器官功能的手術時應立即進行手術干預。目前，對于原發性 GIST 患者術后輔助靶向治療的時間推薦均基于腫瘤危險度分級，但是現有各類危險度分級是基于未接受術前靶向治療的原發性 GIST 的腫瘤大小、部位、核分裂數及腫瘤有無破裂。雖然腫瘤大小可參考術前靶向治療前首診時的腫瘤大小，但是靶向治療后的核分裂數有可能因靶向治療而被低估，因而不能根據靶向治療后的病理參數簡單地依據現有的危險度分級標準進行評判。現一般認為，需要接受術前靶向治療的 GIST 都是高危患者，那么按照 Joensuu 等[15]的研究結果，建議患者術后接受 3 年的輔助靶向治療，但是術后輔助靶向治療時限是否需要減去術前靶向治療時限，現無定論。
總之，局部進展的原發性 GIST 的手術治療需遵循 R0 切除原則，同時在保證療效的基礎上追求術后的生活質量和手術安全。不建議對靶向治療高敏感性的基因突變患者在未進行充分的術前靶向治療前輕易行聯合臟器切除、影響重要器官功能的手術或 R2 手術，除非患者出現急診手術的指征如完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發性破裂引起的腹腔大出血。
2 靶向治療有效的復發或轉移性 GIST 的手術治療
在靶向治療時代以前，手術是復發或轉移性 GIST 患者幾乎唯一的治療手段，其中位總生存時間為 19 個月；隨著伊馬替尼開啟了靶向治療時代后，經伊馬替尼治療的復發或轉移性 GIST 患者的中位總生存時間提高到 57 個月，因而伊馬替尼已取代手術治療成為治療復發或轉移性 GIST 的一線治療方案[16]。但是隨著靶向治療時間的延長，許多患者會出現疾病進展，且只有少于 5% 的患者可取得完全緩解[7]。因而靶向治療聯合手術治療的綜合治療模式重新進入了我們的視野。
已有研究[17]發現，腫瘤大小是影響復發或轉移性 GIST 患者的獨立預后因素之一，即腫瘤越大，患者生存期越短；而腫瘤細胞的數量與發生繼發耐藥的風險呈正相關。因此，在伊馬替尼治療復發或轉移性 GIST 患者之前能否通過減瘤手術降低伊馬替尼治療時的腫瘤負荷，從而提高伊馬替尼的療效、減低繼發性基因突變可能及延長患者的無進展生存時間呢？現無相關的前瞻性隨機對照臨床研究。但針對此推論，韓國有一項回顧性研究[18]共納入 249 例晚期 GIST 患者，35 例患者在伊馬替尼治療前行減瘤手術，且減瘤體積≥75%；214 例未行減瘤手術或減瘤體積<75% 而直接行靶向治療，中位隨訪 44 個月，盡管減瘤手術使得手術組在伊馬替尼治療時的腫瘤體積明顯小于后者，但多因素分析提示減瘤手術并不影響患者的無進展生存時間及總生存時間，而首診時腫瘤大小及突變類型仍是無進展生存時間獨立的預后因素，而基因突變類型與患者的預后有關，提示復發或轉移性 GIST 患者的預后仍取決于其能否從靶向治療中獲益，而手術只是起到輔助性的減瘤作用，人為地降低腫瘤負荷并不能改善患者的預后。因而對于復發或轉移性 GIST 患者的一線治療仍為伊馬替尼治療，即不建議在靶向治療之前采取減瘤手術。
對于靶向治療后的手術干預能否使患者臨床獲益以及有效人群的選擇，既往的多項小樣本回顧性研究都提示，在靶向治療控制良好的狀態下加上手術治療的 GIST 患者的預后要優于靶向治療后因腫瘤進展再進行挽救性手術治療者[19-20]。S0033 長期的隨訪結果[21]提示，單純的一線及二線靶向藥物治療可使得 31% 的復發或轉移性 GIST 患者獲得 8 年以上的長期生存，故對于靶向治療療效較佳者追加手術治療而獲得的生存期延長可能應歸因于靶向藥物對于腫瘤的有效控制而非手術治療。因而為了平衡靶向藥物的療效對于預后的影響，歐洲的 NCT00956072 和中國的 COMVIA 研究都針對處于伊馬替尼治療有效（部分緩解或疾病穩定）的復發或轉移性 GIST 患者進行了前瞻性隨機對照臨床試驗，探尋對于此類患者加用手術治療能否進一步提高靶向治療敏感患者的預后。最終 COMVIA 試驗[22]共納入 41 例復發或轉移性晚期 GIST 患者，19 例患者接受了手術及靶向治療，單純伊馬替尼治療者 22 例，2 組患者 2 年無進展生存率分別為 88.4% 和 57.7%，雖然手術有提高無進展生存率的趨勢，但差異無統計學意義，然而手術組中位總生存時間至隨訪結束仍未達到，非手術組為 49 個月（P<0.05）；而歐洲的 NCT00956072 臨床研究由于入組病例數過少，提早關閉。前瞻性的臨床研究雖然未能給予我們明確的結論，但韓國的 Park 等[23]回顧性地分析了 134 例對于伊馬替尼治療有效的復發或轉移性 GIST 患者，當病灶達到可切除狀態時，42 例患者切除了瘤體并繼續伊馬替尼治療，92 例則單純接受伊馬替尼治療，結果顯示，手術組中位無進展生存時間明顯優于非手術組（87.7 個月比 42.8 個月，P<0.05）。有一項來自西班牙 14 個中心的回顧性研究[24]將 171 例經伊馬替尼治療有效的復發或轉移性 GIST 患者分成手術組（144 例）與單獨口服伊馬替尼組（27 例），手術組的中位無進展生存時間（73.4 個月比 44.6 個月，P=0.41）和中位總生存時間（87.6 個月比 59.9 個月，P=0.022）都明顯長于非手術組。因而，結合國內外的臨床研究結果來看，手術在伊馬替尼治療有效的復發或轉移性 GIST 患者中具有一定價值。
雖然手術治療可以提高靶向治療療效良好的復發或轉移性 GIST 患者的預后，但對于殘余腫瘤灶的手術仍建議盡可能地完整切除。歐洲一項多中心回顧性研究[25]收集了 239 例接受靶向治療及手術的復發或轉移性 GIST 患者，肉眼下完整切除（R0/R1）者的中位總生存時間為 8.7 年，而 R2 切除者為 5.3 年，其中伊馬替尼治療療效為疾病穩定或部分緩解并接受 R0/R1 切除者的中位總生存時間及術后無進展生存時間至隨訪結束還未到達，而 R2 切除者分別為 5.1 年及 1.9 年。而 COMVIA 研究[22]中，雖然在隨機前也要求病灶評估為可行 R0 切除的患者，但是在接受手術治療的 19 例患者中有 5 例患者只能行 R2 切除，非完全切除（R2 切除）組的 5 例患者中 2 例出現了腫瘤復發，而 14 例 R0 切除者未出現腫瘤復發，因而最佳的獲益人群為 R0 切除者。當然，由于手術目的在于切除潛在可發生繼發性突變的病灶，減少或延緩其產生繼發性基因突變的可能性和時間，延長一線靶向藥物療效的時限，而手術只是起到輔助治療的目的，長期的生存獲益還是依賴持續的靶向治療，建議術后患者能早期繼續口服靶向藥物。故手術以安全性為首要前提，在此基礎上盡可能地行完整切除，避免由于嚴重手術并發癥的產生，延誤術后的靶向治療。
由于完整切除患者的預后較佳，一旦腫瘤進展后再行手術治療，就無法發揮手術的最大療效，因而對于患者的靶向藥物及劑量的選擇參考一線治療要求；對于療效評估，應每 3 個月進行 1 次，一旦連續 2 次評估發現腫瘤沒有進一步縮小的趨勢而腫瘤已可行完整切除者則應積極行手術治療。由于 GIST 常見的復發部位可見于腹腔、盆腔，而腹腔、盆腔的病灶多為大小不等多發性的，術前評估往往低估，因而術中應仔細探查整個腹腔、盆腔，包括肝臟的膈面和結腸側腹膜區，防止遺漏病灶。靶向治療常常誘導腫瘤發生囊性變，或由于腫瘤巨大發生壞死，術中容易破裂，故術中要仔細小心地操作，避免腫瘤破裂導致的醫源性播散。由于手術本身為輔助性治療，因而不推薦為了過度追求 R0 切除而行廣泛的聯合臟器切除術。
縱觀各回顧性研究和小樣本的前瞻性研究，我們認為，在有效的靶向治療的基礎上，通過手術切除殘留的腫瘤灶，可延長復發或轉移性 GIST 患者的生存時間，應盡量兼顧手術的安全性及徹底性，術后給予持續的靶向藥物。
3 靶向治療后腫瘤進展患者的手術治療
臨床上也有部分復發或轉移性 GIST 患者，在一線治療過程中出現腫瘤進展，包括局部進展（少量腫瘤病灶較治療前進展，且術前評估為可切除病灶）和廣泛進展（多個病灶較治療前進展，且術前評估無法行完整切除）。
3.1 對一線治療中出現廣泛進展患者的治療
對于廣泛進展的患者，大部分臨床研究[8,19,26-27]的結果顯示其手術完整切除率為 26%～57%，中位無進展生存時間較短（約 5 個月左右），與二線靶向治療的療效相當，但手術患者的 1 年總生存率為 0，低于二線靶向治療的療效。因而對于靶向治療后廣泛進展的患者不建議行手術治療，除非有急診手術指征，此時應將搶救患者生命放在首位。然而，此類患者大多一般情況差，病情復雜，術后并發癥發生率相對更高，應更為小心謹慎。
3.2 對一線治療中出現局部進展患者的治療
對于靶向治療后出現局部進展的 GIST 患者，Raut 等[19]報道其手術完整切除率為 84%，接受手術治療后的 1 年無進展生存率為 33%，而 1 年總生存率為 86%。MSKCC 的一組數據[26]也顯示，單病灶耐藥組患者的 R1 切除率為 46%，中位無進展生存時間為 12 個月。Tielen 等[20]報道了一個類似的小樣本回顧性研究，局部進展患者的術后 1、3、5 年的總生存率分別為 65%、26% 和 0。參照換用舒尼替尼的Ⅲ期臨床試驗[8]，其中位腫瘤進展時間為 27.3 周，中位總生存時間為 74.7 周；而伊馬替尼加量的中位無進展生存時間約為 3 個月[9,28]。對于局部進展的 GIST 患者，若有機會手術切除，其預后似優于二線治療。當然直接進入靶向藥物二線治療的患者中不僅包括局部進展的患者，同時還包括廣泛進展的患者，因而總體預后應略差于可手術的局部進展患者。但是 2016 年來源于中國的單中心回顧性研究[29]表明，對于伊馬替尼靶向治療后局部進展的復發或轉移性 GIST 患者接受外科手術干預，能使這部分患者得到較長的生存獲益，在該研究的 57 例晚期 GIST 患者中，38 例患者在接受伊馬替尼后實施了手術，17 例患者僅僅單用伊馬替尼治療，無論是中位無進展生存時間（12 個月比 6 個月，P<0.001）還是中位總生存時間（52 個月比 26 個月，P=0.003），手術組都要優于非手術組，這個結果中令人振奮的是其中位總生存時間可以超過 4 年。因此，對于靶向治療后局部進展的晚期 GIST 患者，手術治療價值仍存在一定爭議。
4 舒尼替尼治療后的手術治療
舒尼替尼是伊馬替尼治療失敗后的二線治療藥物，它亦為 TKI，不僅可以與 TKI、PDGFRA 結合，也作用于 VEGFR1～3、FLT3、CSF-1R、RET。關于舒尼替尼治療后再手術的報道較少，Raut 等[30]報道了 50 例轉移性 GIST 患者經舒尼替尼中位治療 6.7 個月后再接受手術治療，其中完整切除率為 50%，術后的中位無進展生存時間為 5.8 個月，中位總生存時間為 16.4 個月；腫瘤的完整切除率、術后的無進展生存時間及總生存時間與舒尼替尼治療的療效無關，其術后的并發癥發生率為 54%，再手術率達 16%。因而對于接受了舒尼替尼二線治療后的患者，需要全面綜合評估，慎重平衡其手術并發癥、手術獲益及其他治療的療效。
總之，對于晚期 GIST 的治療，應充分結合腫瘤的基因類型和分期、病灶的部位、生物學行為，力求通過綜合治療的模式，使得現有有效的靶向治療充分發揮其最大療效，同時積極予以適當的手術干預，力求在延長患者生命的前提下獲取最佳的生活質量。
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常見的間葉組織來源腫瘤，起源于 Cajal 細胞，主要發生部位是胃和小腸，其次可見于直腸、結腸及食管。對于可切除的原發性 GIST，手術治療是首選，然后根據腫瘤的危險度分級、基因類型等推薦輔助治療及治療時限，但是在輔助治療停藥 1～2 年后仍有患者出現了復發或轉移。然而約有 15%～50% 的 GIST 患者在初診時已經伴有腫瘤擴散或遠處轉移[1]，根本無法行根治性手術。
對于晚期 GIST，目前臨床上尚無明確的定義，主要包括局部進展的原發性 GIST 患者、伴遠處轉移 GIST 患者以及術后復發或轉移患者三類。
目前，對 GIST 的發病機制有了比較深刻的認識，85%～90% 的 GIST 患者中存在酪氨酸激酶受體基因 c-kit 或 PDGFRA 突變[2-6]，使得腫瘤細胞在配體缺失的條件下通過一系列的細胞信號傳導，誘導相應的細胞功能如增殖、分化、凋亡等，而酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼，可結合于 c-kit 及 PDGFRA 所表達蛋白的細胞外膜區，抑制細胞的信號傳導及其所產生的細胞功能。多靶點的 TKI 舒尼替尼不僅可以阻止 c-kit 和 PDGFRs 的信號傳導，同時可通過阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）的信號傳導，抑制新生血管，起到抑制腫瘤生長的作用，序貫性地應用 TKI 治療可使近 80% 的晚期 GIST 患者獲益，能顯著延長患者的生存時間[7-8]。
目前對于復發或轉移性 GIST 的一線治療為伊馬替尼，然而其完全緩解率不足 5%，同時約 14% 的患者對伊馬替尼原發性耐藥，而在伊馬替尼的治療過程中，又有約 50% 的患者由于繼發性耐藥而導致疾病進展[7,9]，盡管通過增加伊馬替尼劑量或選擇舒尼替尼進行二線治療，甚至瑞戈非尼等三線治療，能使小部分患者重新獲益，但都難以再像一線治療那樣獲得長期穩定的腫瘤控制，中位無進展生存時間僅能維持半年左右[8-10]。因此，對于伊馬替尼原發或繼發耐藥的復發或轉移性 GIST 的治療仍然是十分棘手的難題。近年來，外科手術在復發或轉移性 GIST 治療中的客觀地位正在逐步被重新認識，特別是根據基因突變類型，在有效的靶向治療基礎上聯合手術治療，能顯著改善部分復發或轉移性 GIST 患者的預后。
手術是原發性 GIST 的首選治療，但是由于 GIST 的發生部位廣泛，有些原發性局部進展的 GIST 手術可能會涉及到嚴重的器官功能損傷或術后并發癥，甚或有些手術可能只能行 R2 手術，這嚴重影響了患者的預后及術后的生活質量。由于靶向藥物在復發或轉移性 GIST 中取得了良好的療效，部分患者可獲得腫瘤縮小的療效[7]，因而希冀通過術前靶向治療，使得患者在取得 R0 切除的基礎上又能保證術后良好的生活質量。故術前靶向治療的策略、手術時機、獲益人群的選擇及術后靶向藥物的治療時限都需進一步探究。
1 原發性局部進展性 GIST 的綜合治療
原發性 GIST 的手術治療原則是：具有一定陰性切緣范圍的 R0 切除，防止術中腫瘤破裂而致醫源性腫瘤播散，同時盡可能地保留器官功能。但是，由于 GIST 可發生于消化道的任何部位，某些部位的腫瘤切除常常會導致重要器官功能的損傷或術后嚴重并發癥的發生，如起源于低位直腸的 GIST 或位于十二指腸的 GIST；同時 GIST 多發生于肌層，常常向漿膜外生長；肉瘤的膨脹性生長的特點，使得它常常累及鄰近器官，如發生于胃的巨大 GIST，有時需行全胃聯合胰體尾脾切除術；而且由于 GIST 多富含血管，隨著腫瘤生長，腫瘤中心易出現壞死，質地較脆，術中易發生腫瘤出血或腫瘤破裂。以上種種原因，使得一部分原發性局部進展性 GIST 不適合直接行手術切除。
由于靶向治療在復發或轉移性 GIST 治療中所取得的令人滿意的療效，因而對于原發性局部進展的 GIST 患者可考慮術前給予靶向治療，但是相關的研究多為單中心小樣本的回顧性研究。Fiore 等[11]報道了 15 例局部進展的原發性 GIST 患者，術前接受伊馬替尼治療 9 個月，有 14 例患者獲得了明確的腫瘤緩解，腫瘤平均縮小 34%，其中 3 例患者由不可切除轉化為 R0 切除，7 例患者避免了聯合臟器切除，術后 3 年無疾病生存率為 77%。在 BFR14 臨床試驗[12]中，25 例患者為局部進展的原發性 GIST 患者，伊馬替尼治療后的部分緩解率達到了 60%，其中 9 例患者在接受了中位時間 7.3 個月的伊馬替尼治療后接受了手術切除，3 年腫瘤無進展生存率為 67%，3 年總生存率為 89%；而未接受手術治療的局部進展的原發性 GIST 患者，其預后與復發或轉移性 GIST 患者相似，中位腫瘤無進展生存時間為 23.6 個月，中位總生存時間為 42.2 個月。近期有一項歐洲 10 個腫瘤中心的回顧性研究[13]報道，共入組了 161 例局部進展的非轉移性 GIST，術前接受了中位 40 周的伊馬替尼治療，當靶向治療至影像學評估為腫瘤不再縮小或外科醫師評估病灶為可切除時給予患者手術治療，有 2 例患者在術前靶向治療期間發生了腫瘤進展，R0 切除率為 83%；有 91 例患者術后接受了至少 1 年的伊馬替尼治療，5 年無疾病生存率為 65%，中位總生存時間為 104 個月，有 37 例患者出現了腫瘤復發。由于各家報道中局部進展的原發性 GIST 患者的標準不同，有些研究中混雜著伴有局部轉移性病例，而有些研究中入組患者為可切除的原發性 GIST，同時絕大多數報道以單中心小樣本為主，隨訪時間相對較短，缺乏充足病例數的前瞻性隨機對照試驗，因而對于局部進展的原發性 GIST 術前靶向治療的預后療效仍較難客觀評估。但是從外科治療的原則而言，術前通過靶向治療使得腫瘤縮小，使一部分患者獲得了 R0 切除的機會，同時也降低了聯合臟器切除率，而且使得某些特殊部位的腫瘤患者術后獲得了較佳的生活質量。
由于原發性局部進展性 GIST 的術前治療是通過靶向治療使得腫瘤縮小，從而達到保留器官功能、縮小手術范圍、減少術中出血或破裂的可能性、起到體內藥敏試驗從而為術后的輔助治療提供藥物篩查的作用。GIST 靶向治療的藥物及劑量選擇和療效的預測取決于腫瘤細胞的基因突變類型，因而術前治療的適宜人群應為具有可能會從靶向治療中獲益的基因突變型的 GIST 患者。
根據復發或轉移性 GIST 一線靶向治療的經驗，c-kit 第 11 號外顯子突變型和 PDGFRA 非 D842V 突變型對于伊馬替尼的療效（完全緩解+部分緩解）最佳；而 c-kit 第 9 號外顯子突變者應給予高劑量的伊馬替尼，以期獲得最佳緩解率；野生型患者的療效較差；而 PDGFRA D842V 突變者及 SDHB 缺失者對伊馬替尼及舒尼替尼都耐藥[7]。因而對于局部進展的原發性 GIST 患者，靶向治療前不僅應明確病理診斷，更應明確分子分型，可通過內鏡或 CT 定位下穿刺獲得組織學診斷及基因診斷。但是由于穿刺條件或腫瘤部位的限制，臨床上有時會出現穿刺或活檢的腫瘤組織量過少，無法行基因檢測，或基因突變類型為野生型或者罕見的基因突變類型，這時為了早期預測術前靶向治療的療效，可以使用PET-CT進行早期療效預測[14]。總之，應對腫瘤的 R0 切除率、聯合臟器切除率、術后生活質量影響程度、手術并發癥的發生情況及腫瘤的基因突變類型進行綜合評估，特別是處在臨界狀態的腫瘤，切忌在突變類型不明確的情況下盲目地給予靶向治療，否則可能會進一步延誤手術時機。
對于術前靶向治療的時限，一般推薦時間為 6～12 個月。隨著靶向治療時間的延長，腫瘤縮小進入一個平臺期，甚至由于產生繼發性基因突變而出現疾病進展，因此建議對于此類患者應盡可能地密切進行影像學評估，一旦靶向治療前后兩次影像學評估提示腫瘤大小無明顯改變或可以行保留器官功能的手術時應立即進行手術干預。目前，對于原發性 GIST 患者術后輔助靶向治療的時間推薦均基于腫瘤危險度分級，但是現有各類危險度分級是基于未接受術前靶向治療的原發性 GIST 的腫瘤大小、部位、核分裂數及腫瘤有無破裂。雖然腫瘤大小可參考術前靶向治療前首診時的腫瘤大小，但是靶向治療后的核分裂數有可能因靶向治療而被低估，因而不能根據靶向治療后的病理參數簡單地依據現有的危險度分級標準進行評判。現一般認為，需要接受術前靶向治療的 GIST 都是高危患者，那么按照 Joensuu 等[15]的研究結果，建議患者術后接受 3 年的輔助靶向治療，但是術后輔助靶向治療時限是否需要減去術前靶向治療時限，現無定論。
總之，局部進展的原發性 GIST 的手術治療需遵循 R0 切除原則，同時在保證療效的基礎上追求術后的生活質量和手術安全。不建議對靶向治療高敏感性的基因突變患者在未進行充分的術前靶向治療前輕易行聯合臟器切除、影響重要器官功能的手術或 R2 手術，除非患者出現急診手術的指征如完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發性破裂引起的腹腔大出血。
2 靶向治療有效的復發或轉移性 GIST 的手術治療
在靶向治療時代以前，手術是復發或轉移性 GIST 患者幾乎唯一的治療手段，其中位總生存時間為 19 個月；隨著伊馬替尼開啟了靶向治療時代后，經伊馬替尼治療的復發或轉移性 GIST 患者的中位總生存時間提高到 57 個月，因而伊馬替尼已取代手術治療成為治療復發或轉移性 GIST 的一線治療方案[16]。但是隨著靶向治療時間的延長，許多患者會出現疾病進展，且只有少于 5% 的患者可取得完全緩解[7]。因而靶向治療聯合手術治療的綜合治療模式重新進入了我們的視野。
已有研究[17]發現，腫瘤大小是影響復發或轉移性 GIST 患者的獨立預后因素之一，即腫瘤越大，患者生存期越短；而腫瘤細胞的數量與發生繼發耐藥的風險呈正相關。因此，在伊馬替尼治療復發或轉移性 GIST 患者之前能否通過減瘤手術降低伊馬替尼治療時的腫瘤負荷，從而提高伊馬替尼的療效、減低繼發性基因突變可能及延長患者的無進展生存時間呢？現無相關的前瞻性隨機對照臨床研究。但針對此推論，韓國有一項回顧性研究[18]共納入 249 例晚期 GIST 患者，35 例患者在伊馬替尼治療前行減瘤手術，且減瘤體積≥75%；214 例未行減瘤手術或減瘤體積<75% 而直接行靶向治療，中位隨訪 44 個月，盡管減瘤手術使得手術組在伊馬替尼治療時的腫瘤體積明顯小于后者，但多因素分析提示減瘤手術并不影響患者的無進展生存時間及總生存時間，而首診時腫瘤大小及突變類型仍是無進展生存時間獨立的預后因素，而基因突變類型與患者的預后有關，提示復發或轉移性 GIST 患者的預后仍取決于其能否從靶向治療中獲益，而手術只是起到輔助性的減瘤作用，人為地降低腫瘤負荷并不能改善患者的預后。因而對于復發或轉移性 GIST 患者的一線治療仍為伊馬替尼治療，即不建議在靶向治療之前采取減瘤手術。
對于靶向治療后的手術干預能否使患者臨床獲益以及有效人群的選擇，既往的多項小樣本回顧性研究都提示，在靶向治療控制良好的狀態下加上手術治療的 GIST 患者的預后要優于靶向治療后因腫瘤進展再進行挽救性手術治療者[19-20]。S0033 長期的隨訪結果[21]提示，單純的一線及二線靶向藥物治療可使得 31% 的復發或轉移性 GIST 患者獲得 8 年以上的長期生存，故對于靶向治療療效較佳者追加手術治療而獲得的生存期延長可能應歸因于靶向藥物對于腫瘤的有效控制而非手術治療。因而為了平衡靶向藥物的療效對于預后的影響，歐洲的 NCT00956072 和中國的 COMVIA 研究都針對處于伊馬替尼治療有效（部分緩解或疾病穩定）的復發或轉移性 GIST 患者進行了前瞻性隨機對照臨床試驗，探尋對于此類患者加用手術治療能否進一步提高靶向治療敏感患者的預后。最終 COMVIA 試驗[22]共納入 41 例復發或轉移性晚期 GIST 患者，19 例患者接受了手術及靶向治療，單純伊馬替尼治療者 22 例，2 組患者 2 年無進展生存率分別為 88.4% 和 57.7%，雖然手術有提高無進展生存率的趨勢，但差異無統計學意義，然而手術組中位總生存時間至隨訪結束仍未達到，非手術組為 49 個月（P<0.05）；而歐洲的 NCT00956072 臨床研究由于入組病例數過少，提早關閉。前瞻性的臨床研究雖然未能給予我們明確的結論，但韓國的 Park 等[23]回顧性地分析了 134 例對于伊馬替尼治療有效的復發或轉移性 GIST 患者，當病灶達到可切除狀態時，42 例患者切除了瘤體并繼續伊馬替尼治療，92 例則單純接受伊馬替尼治療，結果顯示，手術組中位無進展生存時間明顯優于非手術組（87.7 個月比 42.8 個月，P<0.05）。有一項來自西班牙 14 個中心的回顧性研究[24]將 171 例經伊馬替尼治療有效的復發或轉移性 GIST 患者分成手術組（144 例）與單獨口服伊馬替尼組（27 例），手術組的中位無進展生存時間（73.4 個月比 44.6 個月，P=0.41）和中位總生存時間（87.6 個月比 59.9 個月，P=0.022）都明顯長于非手術組。因而，結合國內外的臨床研究結果來看，手術在伊馬替尼治療有效的復發或轉移性 GIST 患者中具有一定價值。
雖然手術治療可以提高靶向治療療效良好的復發或轉移性 GIST 患者的預后，但對于殘余腫瘤灶的手術仍建議盡可能地完整切除。歐洲一項多中心回顧性研究[25]收集了 239 例接受靶向治療及手術的復發或轉移性 GIST 患者，肉眼下完整切除（R0/R1）者的中位總生存時間為 8.7 年，而 R2 切除者為 5.3 年，其中伊馬替尼治療療效為疾病穩定或部分緩解并接受 R0/R1 切除者的中位總生存時間及術后無進展生存時間至隨訪結束還未到達，而 R2 切除者分別為 5.1 年及 1.9 年。而 COMVIA 研究[22]中，雖然在隨機前也要求病灶評估為可行 R0 切除的患者，但是在接受手術治療的 19 例患者中有 5 例患者只能行 R2 切除，非完全切除（R2 切除）組的 5 例患者中 2 例出現了腫瘤復發，而 14 例 R0 切除者未出現腫瘤復發，因而最佳的獲益人群為 R0 切除者。當然，由于手術目的在于切除潛在可發生繼發性突變的病灶，減少或延緩其產生繼發性基因突變的可能性和時間，延長一線靶向藥物療效的時限，而手術只是起到輔助治療的目的，長期的生存獲益還是依賴持續的靶向治療，建議術后患者能早期繼續口服靶向藥物。故手術以安全性為首要前提，在此基礎上盡可能地行完整切除，避免由于嚴重手術并發癥的產生，延誤術后的靶向治療。
由于完整切除患者的預后較佳，一旦腫瘤進展后再行手術治療，就無法發揮手術的最大療效，因而對于患者的靶向藥物及劑量的選擇參考一線治療要求；對于療效評估，應每 3 個月進行 1 次，一旦連續 2 次評估發現腫瘤沒有進一步縮小的趨勢而腫瘤已可行完整切除者則應積極行手術治療。由于 GIST 常見的復發部位可見于腹腔、盆腔，而腹腔、盆腔的病灶多為大小不等多發性的，術前評估往往低估，因而術中應仔細探查整個腹腔、盆腔，包括肝臟的膈面和結腸側腹膜區，防止遺漏病灶。靶向治療常常誘導腫瘤發生囊性變，或由于腫瘤巨大發生壞死，術中容易破裂，故術中要仔細小心地操作，避免腫瘤破裂導致的醫源性播散。由于手術本身為輔助性治療，因而不推薦為了過度追求 R0 切除而行廣泛的聯合臟器切除術。
縱觀各回顧性研究和小樣本的前瞻性研究，我們認為，在有效的靶向治療的基礎上，通過手術切除殘留的腫瘤灶，可延長復發或轉移性 GIST 患者的生存時間，應盡量兼顧手術的安全性及徹底性，術后給予持續的靶向藥物。
3 靶向治療后腫瘤進展患者的手術治療
臨床上也有部分復發或轉移性 GIST 患者，在一線治療過程中出現腫瘤進展，包括局部進展（少量腫瘤病灶較治療前進展，且術前評估為可切除病灶）和廣泛進展（多個病灶較治療前進展，且術前評估無法行完整切除）。
3.1 對一線治療中出現廣泛進展患者的治療
對于廣泛進展的患者，大部分臨床研究[8,19,26-27]的結果顯示其手術完整切除率為 26%～57%，中位無進展生存時間較短（約 5 個月左右），與二線靶向治療的療效相當，但手術患者的 1 年總生存率為 0，低于二線靶向治療的療效。因而對于靶向治療后廣泛進展的患者不建議行手術治療，除非有急診手術指征，此時應將搶救患者生命放在首位。然而，此類患者大多一般情況差，病情復雜，術后并發癥發生率相對更高，應更為小心謹慎。
3.2 對一線治療中出現局部進展患者的治療
對于靶向治療后出現局部進展的 GIST 患者，Raut 等[19]報道其手術完整切除率為 84%，接受手術治療后的 1 年無進展生存率為 33%，而 1 年總生存率為 86%。MSKCC 的一組數據[26]也顯示，單病灶耐藥組患者的 R1 切除率為 46%，中位無進展生存時間為 12 個月。Tielen 等[20]報道了一個類似的小樣本回顧性研究，局部進展患者的術后 1、3、5 年的總生存率分別為 65%、26% 和 0。參照換用舒尼替尼的Ⅲ期臨床試驗[8]，其中位腫瘤進展時間為 27.3 周，中位總生存時間為 74.7 周；而伊馬替尼加量的中位無進展生存時間約為 3 個月[9,28]。對于局部進展的 GIST 患者，若有機會手術切除，其預后似優于二線治療。當然直接進入靶向藥物二線治療的患者中不僅包括局部進展的患者，同時還包括廣泛進展的患者，因而總體預后應略差于可手術的局部進展患者。但是 2016 年來源于中國的單中心回顧性研究[29]表明，對于伊馬替尼靶向治療后局部進展的復發或轉移性 GIST 患者接受外科手術干預，能使這部分患者得到較長的生存獲益，在該研究的 57 例晚期 GIST 患者中，38 例患者在接受伊馬替尼后實施了手術，17 例患者僅僅單用伊馬替尼治療，無論是中位無進展生存時間（12 個月比 6 個月，P<0.001）還是中位總生存時間（52 個月比 26 個月，P=0.003），手術組都要優于非手術組，這個結果中令人振奮的是其中位總生存時間可以超過 4 年。因此，對于靶向治療后局部進展的晚期 GIST 患者，手術治療價值仍存在一定爭議。
4 舒尼替尼治療后的手術治療
舒尼替尼是伊馬替尼治療失敗后的二線治療藥物，它亦為 TKI，不僅可以與 TKI、PDGFRA 結合，也作用于 VEGFR1～3、FLT3、CSF-1R、RET。關于舒尼替尼治療后再手術的報道較少，Raut 等[30]報道了 50 例轉移性 GIST 患者經舒尼替尼中位治療 6.7 個月后再接受手術治療，其中完整切除率為 50%，術后的中位無進展生存時間為 5.8 個月，中位總生存時間為 16.4 個月；腫瘤的完整切除率、術后的無進展生存時間及總生存時間與舒尼替尼治療的療效無關，其術后的并發癥發生率為 54%，再手術率達 16%。因而對于接受了舒尼替尼二線治療后的患者，需要全面綜合評估，慎重平衡其手術并發癥、手術獲益及其他治療的療效。
總之，對于晚期 GIST 的治療，應充分結合腫瘤的基因類型和分期、病灶的部位、生物學行為，力求通過綜合治療的模式，使得現有有效的靶向治療充分發揮其最大療效，同時積極予以適當的手術干預，力求在延長患者生命的前提下獲取最佳的生活質量。