引用本文： 王建凱, 蔡宏懿, 繆國英, 張利娟, 馬文, 胡永國, 馮石芳, 王文娟. 中國人群亞甲基四氫葉酸還原酶 C677T 基因位點的多態性與胃癌關系的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(6): 701-709. doi: 10.7507/1007-9424.201611012 復制
在全球范圍內，胃癌位居癌癥死因的第 2 位[1]。越來越多的流行病學研究[2-3]表明，胃癌的發生是環境和基因交互作用的結果。然而，大多數暴露于特定環境因素的人群并不會患胃癌，表明人群患胃癌的易感性存在差異，個體的遺傳因素在胃癌的發生中起著至關重要的作用[4]。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是葉酸代謝過程中的關鍵酶之一，可將 5,10-亞甲基四氫葉酸還原為 5-甲基四氫葉酸，參與嘌呤和嘧啶的合成、DNA 的修復以及體內廣泛的甲基化反應[5]。這一代謝途徑的正常運轉在維持 DNA 的正常甲基化、核苷酸從頭合成以及 DNA 的修復中是至關重要的[6]。DNA 甲基化會影響癌基因和抑癌基因的表達，以及基因組的穩定性，從而參與腫瘤的發生和發展。有研究[7]表明，在普通人群中 MTHFR 基因的 C677T 位點的突變很常見，這種突變降低了 MTHFR 的活性，從而降低了血漿和紅細胞中的葉酸濃度，因此有學者[8]就指出，MTHFR 基因突變可能是腫瘤的遺傳易感性因素。近年來，陸續有國內研究探討了 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生的關系，但是各研究結果存在差異[8]。胃癌的發病存在著明顯的地區差異及遺傳異質性，因此，非常有必要采用 meta 分析的方法評價 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生的相關性，以期為胃癌的防治提供有益的思路。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型 關于中國人群 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生關系的病例對照研究。
1.1.2 研究對象 病理學檢查確診為胃癌的患者和健康人群。
1.1.3 暴露因素 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性。
1.1.4 結局指標 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌的發生情況。
1.1.5 排除標準 排除重復報道、綜述、個案報道及研究群體中基因型分布不符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE）的文獻，以及缺乏 MTHFR 基因 C677T 位點的各基因型分布數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMBASE、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫及萬方數據庫中的關于中國人群 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生關系的病例對照研究，各數據庫的檢索日期均從建庫到 2016 年 6 月。外文數據庫的檢索采用主題詞和自由詞相結合的檢索策略，并追查納入文獻的參考文獻以查找可能漏檢的研究。英文檢索詞包括“MTHFR”“Methylene tetrahydrofolate reductase”“polymorphism”“gastric cancer”“stomach neoplasm”和“gastric neoplasm”；中文檢索詞包括“亞甲基四氫葉酸還原酶”“MTHFR”“基因多態性”“胃腫瘤”和“胃癌”。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻再通過閱讀全文的方式來確定是否最終納入。最后由 2 位研究者交叉核對，對于難以確定是否納入的文獻，通過小組討論解決分歧。由 2 位研究者按照預先設計的表格獨立進行資料提取，并交叉核對資料提取的結果。提取的信息包括：發表文獻第一作者、發表年份、所在地區、基因分型方法、病例組和對照組的病例數及各基因型的分布頻數。
1.4 文獻偏倚風險評價
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[9]評價納入研究的偏倚風險，NOS 量表滿分是 9 分，當評分≥7 分時被認為是高質量研究。
1.5 統計學方法
采用 Stata 10.0 軟件進行統計學分析，meta 分析結果以比值比（odd ratio，OR）及其 95% CI 表示。采用 χ2 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當納入文獻間無顯著異質性時（I2<50%，P>0.10），采用固定效應模型進行 meta 分析；如研究間有顯著的異質性（I2≥50%，P≤0.10），采用隨機效應模型進行 meta 分析。合并 OR 值的統計學檢驗采用 Z 檢驗。分別對各基因型與胃癌發生的關系進行 meta 分析（CC 比 CT、CT 比 TT、CC 比 TT、 CC 比 CT+TT 及 CC+CT 比 TT），并采用 Begg 漏斗圖評估納入文獻的發表偏倚，t>0.05 則認為無明顯發表偏倚。最后進行敏感性分析，用依次減少 1 篇文獻的方法來進行 OR 值的合并，以驗證 meta 分析結果的穩定性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的一般情況
初檢共獲得 2 232 篇文獻，通過閱讀題目和摘要排除不符合標準的文獻共計 2 198 篇，剩余 34 篇文獻通過閱讀全文進一步確定，最終 13 篇文獻[8, 10-21]符合納入標準。納入研究均為病例對照研究，其一般資料見表 1。
表1
納入文獻的一般特征
2.2 納入文獻的質量評價結果
納入文獻的風險偏倚評價結果見表 1，由表 1 可見，4 篇文獻的 NOS 評分為 6 分，4 篇文獻為 7 分，5 篇文獻為 8 分，大部分研究（69.2%，9/13）屬于高質量研究。
2.3 meta 分析結果
13 篇[8, 10-21]文獻均報道了 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與中國人群胃癌發生的關系，其中病例組共納入 2 569 例胃癌患者，對照組共納入 3 495 位健康人。
2.3.1 CC 比 CT、CT 比 TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性均無統計學意義（I2=0，P=0.952；I2=44.9%，P=0.040），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，與 CT 基因型相比，CC 基因型是保護因素〔OR=0.75，95% CI 為（0.67，0.85），P=0.001〕；與 TT 基因型相比，CT 基因型是保護因素〔OR=0.77，95% CI 為（0.68，0.89），P=0.001〕，見圖 1 和圖 2。
圖1
示 CC 比 CT 的 meta 分析結果
圖2
示 CT 比 TT 的 meta 分析結果
2.3.2 CC 比 TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=25.2%，P=0.190），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示：與 TT 基因型相比，CC 基因型是保護因素〔OR=0.56，95% CI 為（0.49，0.65），P=0.02〕，見圖 3。
圖3
示 CC 比 TT 的 meta 分析結果
2.3.3 CC 比 CT+TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=0，P=0.766），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示：與含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保護因素〔OR=0.68，95% CI 為（0.61，0.76），P=0.001〕，見圖 4。
圖4
示 CC 比 CT+TT 的 meta 分析結果
2.3.4 CC+CT 比 TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性存在統計學意義（I2=50.6%，P=0.019），故采用隨機效應模型進行 meta 分析。結果顯示：與 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保護因素〔OR=0.73，95% CI 為（0.60，0.89），P=0.002〕，見圖 5。
圖5
示 CC+CT 比 TT 的 meta 分析結果
2.3.5 敏感性分析 5 個模型均逐一剔除納入的各項文獻，并計算剩余文獻的合并值，觀察 meta 分析結果是否有變化，結果敏感性分析結果與原 meta 分析結果一致，提示本 meta 分析結論的穩定性好（圖 6）。
圖6
示敏感性分析結果 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：CC+CT 比 TT
2.4 發表偏倚評價
Begg 秩相關檢驗結果顯示，各模型均無明顯的發表偏倚（CC 比 CT：P=0.06；CT 比 TT：P=0.12；CC 比 TT：P=0.42；CC 比 CT+TT ：P=0.24；CC+CT 比 TT：P=0.25），見圖 7。
圖7
示 Begg 漏斗圖 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：TT 比 CC+CT
3 討論
DNA 甲基化是基因穩定性、完整性和發生突變的重要決定因素，DNA 甲基化異常是可遺傳的，是導致基因組不穩定性而引發腫瘤的重要機制[22]。相關研究[23]表明，細胞內低水平的 DNA 甲基化是胃癌發生的一個重要原因。MTHFR 基因多態性會影響葉酸在體內的正常代謝，造成細胞基因組 DNA 甲基化不足，從而促進胃癌的發生[23]。體外實驗[24]也表明，MTHFR 基因突變導致了蛋氨酸（甲基供體）合成障礙，進而導致了 DNA 的低甲基化。有研究[25]還表明，細胞基因組 DNA 的甲基化水平對基因表達起調節作用，基因組 DNA 的甲基化水平降低則相關基因的轉錄水平就增高，提示 MTHFR 基因的多態性可能與胃癌的發生有關。
葉酸是所有細胞的甲基供體，給各種底物提供甲基和甲酰基，MTHFR 是細胞內調節葉酸和蛋氨酸代謝的限速酶，它將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉化為 5-甲基四氫葉酸[26]，可以使細胞內半胱氨酸和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）保持較高水平。而 SAM 是所有蛋白、脂質和 DNA 甲基化反應最重要的甲基供體。MTHFR 基因 C677T 位點上的胞嘧啶被胸腺嘧啶取代（C→T）后，導致纈氨酸替代丙氨酸，使該基因呈現多態性[9, 22]。血漿葉酸水平低可能在胃癌的發生中起重要作用。葉酸代謝酶活性的改變或葉酸攝入不足均可導致 DNA 低甲基化，從而影響 DNA 的合成，進而影響 DNA 的穩定性以及原癌基因和抑癌基因的表達，而原癌基因和抑癌基因與腫瘤的發生發展密切相關[27]。基礎實驗[26]表明：補充葉酸可以降低感染了幽門螺桿菌小鼠的胃癌發生率，其主要機制是增加 DNA 甲基化和抑制炎癥反應。有 mete 分析[27]結果也表明，補充小劑量的葉酸可以降低胃癌、食管癌及胰腺癌的發生率，提示葉酸代謝可能在惡性腫瘤的發生和發展中起著重要作用。
國內學者 Shen 等[10]首次評價了 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與中國人群胃癌的關系，該研究共納入了 188 例胃癌患者（病例組）和 166 位健康志愿者（對照組），病例組和對照組在年齡、性別及居住地區方面均匹配。該研究[10]結果表明：與 MTHFR 667CC 基因型相比，MTHFR 667TT 基因型增加了胃癌的發生率〔OR=1.87，95% CI 為（1.00，3.48〕。近年來有多篇研究[9-21]報道了 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與中國人群胃癌發生的關系，但是各研究結果存在不一致性。這可能與單個研究樣本量較小、檢測方法不同、存在選擇偏倚等其他混雜因素有關。由于胃癌的發病率存在著明顯的地區差異，且胃癌有著遺傳異質性，因此本研究采用 meta 分析的方法評價了中國人群 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與胃癌發生的關系，結果表明，MTHFR 基因 C677T 位點多態性與胃癌發生有關：與 CT 基因型相比，CC 基因型是保護因素；與 TT 基因型相比，CT 基因型是保護因素；與 TT 基因型相比，CC 基因型是保護因素；與含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保護因素；與 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保護因素。研究[27]表明，MTHFR 基因多態性與結直腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等惡性腫瘤的發生有關。而 MTHFR 基因 C667T 位點的多態性同時受到葉酸水平、吸煙、年齡、酒精攝入量等的影響，這些因素共同影響著體內一碳基團的代謝平衡，其中對葉酸攝入水平的影響最為顯著[28]。因此以后的研究需要評價 MTHFR 基因 C667T 位點與環境因素間的交互作用。
Zacho 等[29]的 meta 分析評價了 MTHFR 基因 C667T 位點多態性與常見癌癥的關系，該研究共納入了 231 篇病例對照研究，其中癌癥患者 74 671 例，健康對照 93 344 位。該研究[29]結果也表明，MTHFR 基因 C667T 位點多態性可能增加胃癌的發病風險。鑒于胃癌的發病具有明顯的遺傳異質性和地域差異，故本研究只納入了中國胃癌人群，納入研究的同質性較好，結論較為穩定。綜上所述，MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與中國人群胃癌的發生相關。
在全球范圍內，胃癌位居癌癥死因的第 2 位[1]。越來越多的流行病學研究[2-3]表明，胃癌的發生是環境和基因交互作用的結果。然而，大多數暴露于特定環境因素的人群并不會患胃癌，表明人群患胃癌的易感性存在差異，個體的遺傳因素在胃癌的發生中起著至關重要的作用[4]。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是葉酸代謝過程中的關鍵酶之一，可將 5,10-亞甲基四氫葉酸還原為 5-甲基四氫葉酸，參與嘌呤和嘧啶的合成、DNA 的修復以及體內廣泛的甲基化反應[5]。這一代謝途徑的正常運轉在維持 DNA 的正常甲基化、核苷酸從頭合成以及 DNA 的修復中是至關重要的[6]。DNA 甲基化會影響癌基因和抑癌基因的表達，以及基因組的穩定性，從而參與腫瘤的發生和發展。有研究[7]表明，在普通人群中 MTHFR 基因的 C677T 位點的突變很常見，這種突變降低了 MTHFR 的活性，從而降低了血漿和紅細胞中的葉酸濃度，因此有學者[8]就指出，MTHFR 基因突變可能是腫瘤的遺傳易感性因素。近年來，陸續有國內研究探討了 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生的關系，但是各研究結果存在差異[8]。胃癌的發病存在著明顯的地區差異及遺傳異質性，因此，非常有必要采用 meta 分析的方法評價 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生的相關性，以期為胃癌的防治提供有益的思路。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型 關于中國人群 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生關系的病例對照研究。
1.1.2 研究對象 病理學檢查確診為胃癌的患者和健康人群。
1.1.3 暴露因素 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性。
1.1.4 結局指標 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌的發生情況。
1.1.5 排除標準 排除重復報道、綜述、個案報道及研究群體中基因型分布不符合 Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE）的文獻，以及缺乏 MTHFR 基因 C677T 位點的各基因型分布數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMBASE、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫及萬方數據庫中的關于中國人群 MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與胃癌發生關系的病例對照研究，各數據庫的檢索日期均從建庫到 2016 年 6 月。外文數據庫的檢索采用主題詞和自由詞相結合的檢索策略，并追查納入文獻的參考文獻以查找可能漏檢的研究。英文檢索詞包括“MTHFR”“Methylene tetrahydrofolate reductase”“polymorphism”“gastric cancer”“stomach neoplasm”和“gastric neoplasm”；中文檢索詞包括“亞甲基四氫葉酸還原酶”“MTHFR”“基因多態性”“胃腫瘤”和“胃癌”。
1.3 文獻篩選及資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻再通過閱讀全文的方式來確定是否最終納入。最后由 2 位研究者交叉核對，對于難以確定是否納入的文獻，通過小組討論解決分歧。由 2 位研究者按照預先設計的表格獨立進行資料提取，并交叉核對資料提取的結果。提取的信息包括：發表文獻第一作者、發表年份、所在地區、基因分型方法、病例組和對照組的病例數及各基因型的分布頻數。
1.4 文獻偏倚風險評價
采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）[9]評價納入研究的偏倚風險，NOS 量表滿分是 9 分，當評分≥7 分時被認為是高質量研究。
1.5 統計學方法
采用 Stata 10.0 軟件進行統計學分析，meta 分析結果以比值比（odd ratio，OR）及其 95% CI 表示。采用 χ2 檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當納入文獻間無顯著異質性時（I2<50%，P>0.10），采用固定效應模型進行 meta 分析；如研究間有顯著的異質性（I2≥50%，P≤0.10），采用隨機效應模型進行 meta 分析。合并 OR 值的統計學檢驗采用 Z 檢驗。分別對各基因型與胃癌發生的關系進行 meta 分析（CC 比 CT、CT 比 TT、CC 比 TT、 CC 比 CT+TT 及 CC+CT 比 TT），并采用 Begg 漏斗圖評估納入文獻的發表偏倚，t>0.05 則認為無明顯發表偏倚。最后進行敏感性分析，用依次減少 1 篇文獻的方法來進行 OR 值的合并，以驗證 meta 分析結果的穩定性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入文獻的一般情況
初檢共獲得 2 232 篇文獻，通過閱讀題目和摘要排除不符合標準的文獻共計 2 198 篇，剩余 34 篇文獻通過閱讀全文進一步確定，最終 13 篇文獻[8, 10-21]符合納入標準。納入研究均為病例對照研究，其一般資料見表 1。
表1
納入文獻的一般特征
2.2 納入文獻的質量評價結果
納入文獻的風險偏倚評價結果見表 1，由表 1 可見，4 篇文獻的 NOS 評分為 6 分，4 篇文獻為 7 分，5 篇文獻為 8 分，大部分研究（69.2%，9/13）屬于高質量研究。
2.3 meta 分析結果
13 篇[8, 10-21]文獻均報道了 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與中國人群胃癌發生的關系，其中病例組共納入 2 569 例胃癌患者，對照組共納入 3 495 位健康人。
2.3.1 CC 比 CT、CT 比 TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性均無統計學意義（I2=0，P=0.952；I2=44.9%，P=0.040），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示，與 CT 基因型相比，CC 基因型是保護因素〔OR=0.75，95% CI 為（0.67，0.85），P=0.001〕；與 TT 基因型相比，CT 基因型是保護因素〔OR=0.77，95% CI 為（0.68，0.89），P=0.001〕，見圖 1 和圖 2。
圖1
示 CC 比 CT 的 meta 分析結果
圖2
示 CT 比 TT 的 meta 分析結果
2.3.2 CC 比 TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=25.2%，P=0.190），故采用固定效應模型進行 meta 分析。結果顯示：與 TT 基因型相比，CC 基因型是保護因素〔OR=0.56，95% CI 為（0.49，0.65），P=0.02〕，見圖 3。
圖3
示 CC 比 TT 的 meta 分析結果
2.3.3 CC 比 CT+TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性無統計學意義（I2=0，P=0.766），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示：與含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保護因素〔OR=0.68，95% CI 為（0.61，0.76），P=0.001〕，見圖 4。
圖4
示 CC 比 CT+TT 的 meta 分析結果
2.3.4 CC+CT 比 TT 異質性檢驗結果表明，納入研究間的異質性存在統計學意義（I2=50.6%，P=0.019），故采用隨機效應模型進行 meta 分析。結果顯示：與 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保護因素〔OR=0.73，95% CI 為（0.60，0.89），P=0.002〕，見圖 5。
圖5
示 CC+CT 比 TT 的 meta 分析結果
2.3.5 敏感性分析 5 個模型均逐一剔除納入的各項文獻，并計算剩余文獻的合并值，觀察 meta 分析結果是否有變化，結果敏感性分析結果與原 meta 分析結果一致，提示本 meta 分析結論的穩定性好（圖 6）。
圖6
示敏感性分析結果 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：CC+CT 比 TT
2.4 發表偏倚評價
Begg 秩相關檢驗結果顯示，各模型均無明顯的發表偏倚（CC 比 CT：P=0.06；CT 比 TT：P=0.12；CC 比 TT：P=0.42；CC 比 CT+TT ：P=0.24；CC+CT 比 TT：P=0.25），見圖 7。
圖7
示 Begg 漏斗圖 a：CC 比 CT；b：CT 比 TT；c：CC 比 TT；d：CC 比 CT+TT；e：TT 比 CC+CT
3 討論
DNA 甲基化是基因穩定性、完整性和發生突變的重要決定因素，DNA 甲基化異常是可遺傳的，是導致基因組不穩定性而引發腫瘤的重要機制[22]。相關研究[23]表明，細胞內低水平的 DNA 甲基化是胃癌發生的一個重要原因。MTHFR 基因多態性會影響葉酸在體內的正常代謝，造成細胞基因組 DNA 甲基化不足，從而促進胃癌的發生[23]。體外實驗[24]也表明，MTHFR 基因突變導致了蛋氨酸（甲基供體）合成障礙，進而導致了 DNA 的低甲基化。有研究[25]還表明，細胞基因組 DNA 的甲基化水平對基因表達起調節作用，基因組 DNA 的甲基化水平降低則相關基因的轉錄水平就增高，提示 MTHFR 基因的多態性可能與胃癌的發生有關。
葉酸是所有細胞的甲基供體，給各種底物提供甲基和甲酰基，MTHFR 是細胞內調節葉酸和蛋氨酸代謝的限速酶，它將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉化為 5-甲基四氫葉酸[26]，可以使細胞內半胱氨酸和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）保持較高水平。而 SAM 是所有蛋白、脂質和 DNA 甲基化反應最重要的甲基供體。MTHFR 基因 C677T 位點上的胞嘧啶被胸腺嘧啶取代（C→T）后，導致纈氨酸替代丙氨酸，使該基因呈現多態性[9, 22]。血漿葉酸水平低可能在胃癌的發生中起重要作用。葉酸代謝酶活性的改變或葉酸攝入不足均可導致 DNA 低甲基化，從而影響 DNA 的合成，進而影響 DNA 的穩定性以及原癌基因和抑癌基因的表達，而原癌基因和抑癌基因與腫瘤的發生發展密切相關[27]。基礎實驗[26]表明：補充葉酸可以降低感染了幽門螺桿菌小鼠的胃癌發生率，其主要機制是增加 DNA 甲基化和抑制炎癥反應。有 mete 分析[27]結果也表明，補充小劑量的葉酸可以降低胃癌、食管癌及胰腺癌的發生率，提示葉酸代謝可能在惡性腫瘤的發生和發展中起著重要作用。
國內學者 Shen 等[10]首次評價了 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與中國人群胃癌的關系，該研究共納入了 188 例胃癌患者（病例組）和 166 位健康志愿者（對照組），病例組和對照組在年齡、性別及居住地區方面均匹配。該研究[10]結果表明：與 MTHFR 667CC 基因型相比，MTHFR 667TT 基因型增加了胃癌的發生率〔OR=1.87，95% CI 為（1.00，3.48〕。近年來有多篇研究[9-21]報道了 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與中國人群胃癌發生的關系，但是各研究結果存在不一致性。這可能與單個研究樣本量較小、檢測方法不同、存在選擇偏倚等其他混雜因素有關。由于胃癌的發病率存在著明顯的地區差異，且胃癌有著遺傳異質性，因此本研究采用 meta 分析的方法評價了中國人群 MTHFR 基因 C677T 位點多態性與胃癌發生的關系，結果表明，MTHFR 基因 C677T 位點多態性與胃癌發生有關：與 CT 基因型相比，CC 基因型是保護因素；與 TT 基因型相比，CT 基因型是保護因素；與 TT 基因型相比，CC 基因型是保護因素；與含 T 的基因型（CT+TT）相比，CC 基因型是保護因素；與 TT 基因型相比，含 C 的基因型（CC+CT）是保護因素。研究[27]表明，MTHFR 基因多態性與結直腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌等惡性腫瘤的發生有關。而 MTHFR 基因 C667T 位點的多態性同時受到葉酸水平、吸煙、年齡、酒精攝入量等的影響，這些因素共同影響著體內一碳基團的代謝平衡，其中對葉酸攝入水平的影響最為顯著[28]。因此以后的研究需要評價 MTHFR 基因 C667T 位點與環境因素間的交互作用。
Zacho 等[29]的 meta 分析評價了 MTHFR 基因 C667T 位點多態性與常見癌癥的關系，該研究共納入了 231 篇病例對照研究，其中癌癥患者 74 671 例，健康對照 93 344 位。該研究[29]結果也表明，MTHFR 基因 C667T 位點多態性可能增加胃癌的發病風險。鑒于胃癌的發病具有明顯的遺傳異質性和地域差異，故本研究只納入了中國胃癌人群，納入研究的同質性較好，結論較為穩定。綜上所述，MTHFR 基因 C677T 位點的多態性與中國人群胃癌的發生相關。
