引用本文： 查國松, 左文述. BRCA1 與乳腺癌的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(7): 900-904. doi: 10.7507/1007-9424.201610040 復制
人類乳腺癌是一種由多基因和環境要素協同作用而導致的惡性腫瘤。流行病學調查結果[1]顯示，個體的生理狀態、生物學因素、生活和生長環境等因素均與乳腺癌的發生和發展關系密切，即使有著類似的生活環境因素，但是遺傳背景不同的人群對單個乳腺癌的發生、發展是不同的，這種遺傳背景的差異直接影響了單個乳腺癌的發生、發展和預后。乳腺癌 1 號（breast cancer 1，BRCA1）基因是迄今所發現的與人類乳腺癌發生與發展密切相關的重要抑癌基因，機體中 BRCA1 基因突變對乳腺癌的發病具有重要作用。現就BRCA1基因的基本情況及其與乳腺癌發病及治療的研究進展做一綜述。
1 BRCA1 基因的基本結構及功能
1.1 BRCA1 基因的基本結構
1994 年 Miki 等[2]首次完成了第一個與女性乳腺癌和卵巢癌有關基因的克隆培育，并將其命名為 BRCA1 基因。BRCA1 基因位于人類 17 號染色體 q21（17q12）。Hall 等[3]發現早發性家族性乳腺癌與 17q12 染色體關系密切。BRCA1 基因大小約 100 kb；它的外顯子有 24 個，其中具有編碼功能的外顯子有 22 個，而不具有編碼功能的外顯子則有 2 個。24 個外顯子中 11 號外顯子最大，大約占總體的 60%。22 個具有編碼功能的外顯子轉錄出 7.8 kb 的 mRNA，其產物是一種含有 1 863 個氨基酸殘基的蛋白質，其相對分子質量為 220×103 [4]。
BRCA1 基因蛋白的結構異常復雜，功能各異，其主要具有以下幾種特征性結構域：① 蛋白質氨基末端含有鋅指結構域，其是與 DNA 或其他蛋白質相互作用的主要結合區域，富含半胱氨酸和組氨酸，具有 E3 泛素連接酶活性，該區域可以與 BRCA1、ATF1、E2F、BAP1 等蛋白基因相互結合而發生生物學效應，結合后的區段的主要作用是負責 BRCA1 的同源聚合物等的形成[5]。許奕[6]發現，突變后的 BRCA1 蛋白喪失了 E3 泛素連接酶活性，不能耐受電離輻射的破壞，因而可以推測 BRCA1 基因是直接通過 E3 泛素連接酶來修復機體中損傷的 DNA。② 蛋白基因中含有核定位序列，負責編碼兩個核定位信號 NLS1 和 NLS2，其中 NLS1 能與核轉運信號受體亞基 importin-α 相互作用，是 BRCA1 蛋白轉運所不可缺少的[7]。③ Rad51 結合區，可與 DNA 損傷的修復蛋白 Rad51 結合而發揮修復的生物學效應[6]。④ 粒素區 granin，該區域位于 1 214～1 223 氨基酸殘基之間，其功能暫時還不是特別清楚[6]。⑤ BRCT 結構域，該區的 C 端含有兩個長由 95 個氨基酸殘基組成的 BRCT 基序，主要作用是參與 DNA 損傷后的修復程序。兩個 BRCT 交界處有一個能識別磷酸化的絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸等的功能區，稱疏水溝，多數乳腺癌患者的該區域發生突變[8]。⑥ 轉錄活性區域，BRCA1 蛋白 C 端的氨基酸有很多呈酸性，提示該區域能提高轉錄效率[9]。
1.2 BRCA1基因的功能
BRCA1 基因屬于抑癌基因，維持人體正常基因組結構的完整性，具有正常生理功能的 BRCA1 基因都能參與人體正常 DNA 損傷后的修復機制。通過與人體內其他修復機制以及其他抑癌基因的協同作用來對細胞周期進行調節控制，從而保證人體正常細胞能正常地增殖與復制。有研究[10]表明，BRCA1 基因在維持人體染色體組的穩定中具有重要意義。
當人體正常 DNA 在復制、轉錄等過程發生損傷時，BRCA1 能夠協同人體內其他修復機制來阻斷并糾正這些錯誤的復制及轉錄過程，從而阻斷這些異常細胞的非正常復制生長的周期，最終使其停留在特定的狀態，同時使細胞周期中的檢測點被激活，使細胞復制中的 G1/S 期、S 期和 G2/M 期向后延遲，再通過協調人體其他的基因修復機制來對這些異常 DNA 進行剪切并重組配對修復，確保錯誤的遺傳信息不會傳遞到子代，最終使細胞能正常增殖及生長[11]。
BRCA1 在細胞生長與凋亡周期中有重要作用，并且參與 DNA 損傷后的修復[7]；同時還能調控某些特定靶基因的轉錄過程[12]；還能參與從 DNA 雙鏈斷裂移去非同源末端鏈接蛋白的過程，最終降低其錯誤鏈接，如 P53 結合蛋白的代謝過程[13]。
近來有學者[14-15]提出了一種新的理論，衛星 DNA 在染色質中的沉默機制可能與 BRCA1 正常功能表達密切相關，BRCA1 突變后將會導致這種機制被損壞，最后使正常細胞復制程序發生異常；并且突變后的 BRCA1 無法參與 DNA 損傷后的修復，進而導致正常的基因序列發生變化，最終導致細胞惡變。然而，BRCA1 蛋白基因與人體其他機制共同協調作用來維護基因組穩定性的機制目前還不清楚。
目前認為，BRCA1 基因的正常功能是在正常細胞的生長增殖過程中起著負性調節的作用，其表達缺失或功能缺陷是導致正常細胞惡性生長、增殖或者癌細胞無限增殖的重要因素。突變的 BRCA1 基因失去了正常的生理功能，將導致維護正常基因組穩定性的機制遭到破壞，從而使機體對損傷 DNA 的修復功能減弱，對環境的變化更加敏感[16]。有研究[17]表明，BRCA1 蛋白基因啟動子區域異常對惡性腫瘤的發生和發展有著不可忽視的重要作用。
綜上所述，由于各種原因導致人體內 BRCA1 基因的突變或者功能缺失，將會導致乳腺癌的發病概率增加。
2 BRCA1 基因與乳腺癌
2.1 BRCA1 基因突變類型
BRCA1 的分子結構決定了其在不同的基因位點有不同的突變形式。基因突變主要發生在它的編碼區，若發生在具有編碼功能的外顯子序列，將會導致 BRCA1 基因正常功能的改變或缺失。此種突變常有的類型有：① 移碼突變，此種類型約占 40%～45%，其結果引起遺傳密碼子閱讀框序列發生改變，從而使遺傳信息改變。② 無義突變，此種類型約占 10%～15%，某種編碼正常遺傳信息的密碼子發生堿基替換，使之成為沒有任何編碼功能的終止密碼子，從而導致攜帶遺傳信息的多肽鏈復制終止，形成一條遺傳信息不完整的多肽鏈。③ 錯義突變，此種類型約占 5%～10%，某些編碼基因發生突變，使之喪失原有的正常編碼功能，改變了遺傳基因的高保真的特性，最后翻譯成了異常蛋白質并表達。④ 還有其他的突變類型，但與乳腺癌的關系不是十分清楚。
2.2 BRCA1 基因在乳腺癌的表達情況及特征
郭媛媛等[18]對新疆地區 90 例維吾爾族和漢族乳腺癌患者和 100 例乳腺良性病變患者的組織進行 BRCA1 基因蛋白狀態的檢測，結果發現，90 例乳腺癌患者的癌組織中 BRCA1 基因蛋白表達異常者占 23%，而在乳腺良性病變的組織中 BRCA1 基因蛋白表達異常者僅為 6%，結果提示，在機體中 BRCA1 基因蛋白異常對乳腺癌的發病具有重要的促進作用。張楠等[19]應用熒光定量聚合酶鏈反應分別對 80 例乳腺癌患者的癌組織和 40 例正常乳腺組織中 BRCA1 mRNA 表達水平進行檢測，結果發現，80 例乳腺癌患者中 BRCA1 mRNA 的表達率僅為 46%，而在正常乳腺組織中 BRCA1 的表達率則高達 95%，因而推測，在乳腺癌患者中 BRCA1 mRNA 正常表達水平明顯降低。
BRCA1 基因突變在乳腺癌的發病中具有重要作用[20]。Al-Moghrabi 等[21]對 143 例健康人群和 155 例確診為乳腺癌的患者進行對比分析的研究顯示，14.2% 的乳腺癌患者中檢測出 BRCA1 發生突變異常，而在健康人群中的檢測結果僅為 9.1%，并且發現乳腺癌患者的 BRCA1 基因蛋白突變有 66.7% 發生在 BRCA1 基因的啟動子區域。Antoniou 等[22]報道，女性體內 BRCA1 蛋白基因發生突變后會使其罹患乳腺癌的概率增加至 60%～70%。有 BRCA1 基因突變的人群，在 70 歲前罹患乳腺癌的危險度高達 80%[23]。
BRCA1 基因的突變還將導致人體表觀遺傳學的改變，影響新合成的蛋白質的功能，從而促進人類乳腺癌的發生、發展[24]。具有發病年齡早、雙側乳腺惡變率高及術后容易復發為特點的 BRCA1 基因突變相關的乳腺癌，還具有與其他惡性腫瘤如卵巢癌同時序貫發生的生物學特征。因 BRCA1 基因突變所致的乳腺癌患者中有 80% 表現為三陰性乳腺癌或基底樣乳腺癌，也可以兼有兩者類型[25]。對于已經確診為乳腺癌并且有 BRCA1 蛋白基因突變的患者，在未來 10 年對側發生乳腺癌的可能高達 20%～30%，顯著高于無 BRCA1 蛋白基因突變的其他亞型的乳腺癌患者[26]。
3 BRCA1 基因突變與乳腺癌的治療
發生 BRCA1 基因突變的乳腺癌涉及到多方面的機制。目前，隨著對 BRCA1 基因的進一步研究，認識到 BRCA1 突變后引起的乳腺癌較未發生突變的乳腺癌可能具有其獨特的性質。因此，可以根據 BRCA1 突變乳腺癌特有的性質采用針對性的治療，從而達到更好的治療效果。目前針對 BRCA1 突變乳腺癌患者的臨床藥物的種類較多，包括傳統的化學治療如烷化劑、鉑類、紫杉醇類，內分泌治療如芳香化酶抑制劑、他莫昔芬等，以及靶向藥物治療等。
3.1 化學治療
3.1.1 烷化劑 目前，并沒有單用烷化劑對 BRCA1 基因突變所致乳腺癌治療的單獨臨床試驗。近年來有文獻[27]報道，烷化劑和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑在抗腫瘤方面具有協同作用，這兩類藥物聯合作用于 BRCA1 基因突變所致的乳腺癌細胞可產生較強的殺傷力，為此類乳腺癌的藥物治療開辟了新途徑。
3.1.2 鉑類藥物 鉑類藥物治療乳腺癌的作用機制主要有兩方面：① 主要是通過與真核生物細胞核內的 DNA 相結合，使 DNA 雙鏈間的氫鍵水解斷裂而形成 DNA 單鏈，或者使 DNA 雙鏈中的肽鍵水解斷裂而形成多片段的 DNA 雙鏈，從而導致 DNA 損傷或攜帶的遺傳物質丟失，抑制腫瘤細胞的分裂，從而導致細胞的死亡或者凋亡。② DNA 中核苷酸切除修復機制在鉑類藥物引起的 DNA 損傷的修復過程中起著重要的作用，其中 BRCA1 基因是該切除修復機制的重要參與者。當 BRCA1 在人體細胞內較高表達時，使人體自身 DNA 損傷修復的能力提高，從而削弱鉑類藥物的部分作用，稱之為對鉑類藥物耐藥。有研究[28]發現，BRCA1 基因表達水平越低，其對順鉑藥物的敏感性越高。如果在乳腺癌的 HBL100 細胞中降低 BRCA1 基因的表達水平，會提高其對順鉑的敏感性[29]。Byrski 等[30]對 20 例 BRCA1 基因突變的晚期乳腺癌患者使用 6 周期包含鉑類藥物的化療，其中 9 例患者達到臨床完全緩解，7 例患者獲得部分緩解，總有效率高達 80%。隨后Byrski 等[31]又對 107 例 BRCA1 突變的乳腺癌患者予以順鉑單藥進行新輔助化療，最終 61% 的患者達到病理完全緩解。von Minckwitz 等[32]在一項臨床治療研究中發現，在 BRCA 基因突變的亞組加用卡鉑治療后的病理完全緩解率為 81.8%，明顯高于 BRCA 表達正常亞組的治療效果。雖然這些研究未設置對照試驗而且樣本量較小，不能有效地說明鉑類藥物的作用效果與 BRCA1 基因表達高低或突變量的關系，但是至少可以給臨床治療提供一些治療新思路。
3.1.3 紫杉類藥物 紫杉類藥物已廣泛在臨床上應用于對惡性腫瘤的化療方案中，其作用機制是與真核細胞內的微管蛋白相結合，使微管蛋白穩定在結合狀態并抑制其游離，從而破壞細胞有絲分裂程序，最終抑制腫瘤細胞的生長與增殖。BRCA1 高表達時能抑制腫瘤細胞無限分裂與增殖，BRCA1 突變時則不能抑制腫瘤細胞無限分裂與增值，反而會提高攜帶者的患病率[33]，但此時紫杉類藥物正好與其作用互相促進，共同抑制腫瘤細胞的生長與增殖，從而增強紫杉類藥物殺死癌細胞的作用。
3.2 靶向治療
靶向治療是在分子水平上將癌細胞當作靶點而選擇性地殺死癌細胞，與藥物化療相比，其具有更好的安全性。目前臨床上應用最多的靶向藥物是曲妥珠單抗，但是該藥物主要針對 Her-2 陽性患者的效果較好。其他靶向藥物常用的有 PARP 抑制劑等。有文獻[34-35]報道，PARP 抑制劑對 BRCA1 基因突變的細胞具有獨特的修復效果，并且其與烷化劑及鉑類藥物聯合使用能明顯增強治療效果。Curtin[36]的研究發現，PARP 能促進 BRCA1 突變細胞的復制周期及促進細胞死亡。
3.3 內分泌治療
目前，臨床內分泌治療的手段主要有減少雌激素合成、抑制雌激素與受體結合等，包括卵巢去勢、芳香化酶抑制劑、他莫昔芬等應用的研究比較多。一般內分泌治療的效果主要是根據 ER、PR 表達水平來預測，ER、PR 同時表達的水平越高，對內分泌治療效果越好。
Phillips 等[37]研究發現，應用內分泌藥物如他莫昔芬治療 BRCA1 基因突變的乳腺癌患者，可以降低乳腺癌復發率，對預防對側乳腺癌的發病亦有較好的效果。隨后 Gronwald 等[38]也得到了類似的結果，并且還發現，該效果與 ER 表達水平并沒有必然聯系。但是有文獻[39]則認為，針對 BRCA1 基因突變的乳腺癌予以內分泌治療時，對于 ER 陽性的患者會有更好的效果。
3.4 放射治療
放射治療是通過使不同類型細胞的 DNA 發生損傷，然后聯合 DNA 損傷感應、細胞周期監測點的激活以及 DNA 損傷修復來最終決定細胞的生長停滯、死亡或生存[40]。放射治療導致損傷的 DNA 具有的修復能力直接關系到放射治療的敏感性，未曾接受過放射治療而 BRCA1 基因突變者，可以通過 DNA 損傷修復機制來修復其損傷的 DNA。BRCA1 基因正常表達而患乳腺癌的患者，其機體對放射治療的敏感性低；而 BRCA1 基因突變的乳腺癌患者，機體對放射治療的敏感性較高[41]。
關于乳腺癌患者對放射治療的敏感性到底與 BRCA1 基因有無直接的聯系，目前還缺少相關的臨床研究。
4 小結及展望
BRCA1 基因低表達或突變與人類乳腺癌的關系密切，因此，監測人群中的 BRCA1 基因表達或突變情況極為重要，但是這需要更經濟快捷的基因檢測方法作為鋪墊。從理論上來講，BRCA1 的表達或突變情況對指導乳腺癌的治療有一定的意義。但是 BRCA1 能否作為人類乳腺癌治療及預后判斷的獨立指標，仍是當今需要進一步了解的問題。相信隨著對 BRCA1 基因的進一步研究，在不久的將來，其能為乳腺癌的綜合治療提供很好的線索。
人類乳腺癌是一種由多基因和環境要素協同作用而導致的惡性腫瘤。流行病學調查結果[1]顯示，個體的生理狀態、生物學因素、生活和生長環境等因素均與乳腺癌的發生和發展關系密切，即使有著類似的生活環境因素，但是遺傳背景不同的人群對單個乳腺癌的發生、發展是不同的，這種遺傳背景的差異直接影響了單個乳腺癌的發生、發展和預后。乳腺癌 1 號（breast cancer 1，BRCA1）基因是迄今所發現的與人類乳腺癌發生與發展密切相關的重要抑癌基因，機體中 BRCA1 基因突變對乳腺癌的發病具有重要作用。現就BRCA1基因的基本情況及其與乳腺癌發病及治療的研究進展做一綜述。
1 BRCA1 基因的基本結構及功能
1.1 BRCA1 基因的基本結構
1994 年 Miki 等[2]首次完成了第一個與女性乳腺癌和卵巢癌有關基因的克隆培育，并將其命名為 BRCA1 基因。BRCA1 基因位于人類 17 號染色體 q21（17q12）。Hall 等[3]發現早發性家族性乳腺癌與 17q12 染色體關系密切。BRCA1 基因大小約 100 kb；它的外顯子有 24 個，其中具有編碼功能的外顯子有 22 個，而不具有編碼功能的外顯子則有 2 個。24 個外顯子中 11 號外顯子最大，大約占總體的 60%。22 個具有編碼功能的外顯子轉錄出 7.8 kb 的 mRNA，其產物是一種含有 1 863 個氨基酸殘基的蛋白質，其相對分子質量為 220×103 [4]。
BRCA1 基因蛋白的結構異常復雜，功能各異，其主要具有以下幾種特征性結構域：① 蛋白質氨基末端含有鋅指結構域，其是與 DNA 或其他蛋白質相互作用的主要結合區域，富含半胱氨酸和組氨酸，具有 E3 泛素連接酶活性，該區域可以與 BRCA1、ATF1、E2F、BAP1 等蛋白基因相互結合而發生生物學效應，結合后的區段的主要作用是負責 BRCA1 的同源聚合物等的形成[5]。許奕[6]發現，突變后的 BRCA1 蛋白喪失了 E3 泛素連接酶活性，不能耐受電離輻射的破壞，因而可以推測 BRCA1 基因是直接通過 E3 泛素連接酶來修復機體中損傷的 DNA。② 蛋白基因中含有核定位序列，負責編碼兩個核定位信號 NLS1 和 NLS2，其中 NLS1 能與核轉運信號受體亞基 importin-α 相互作用，是 BRCA1 蛋白轉運所不可缺少的[7]。③ Rad51 結合區，可與 DNA 損傷的修復蛋白 Rad51 結合而發揮修復的生物學效應[6]。④ 粒素區 granin，該區域位于 1 214～1 223 氨基酸殘基之間，其功能暫時還不是特別清楚[6]。⑤ BRCT 結構域，該區的 C 端含有兩個長由 95 個氨基酸殘基組成的 BRCT 基序，主要作用是參與 DNA 損傷后的修復程序。兩個 BRCT 交界處有一個能識別磷酸化的絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸等的功能區，稱疏水溝，多數乳腺癌患者的該區域發生突變[8]。⑥ 轉錄活性區域，BRCA1 蛋白 C 端的氨基酸有很多呈酸性，提示該區域能提高轉錄效率[9]。
1.2 BRCA1基因的功能
BRCA1 基因屬于抑癌基因，維持人體正常基因組結構的完整性，具有正常生理功能的 BRCA1 基因都能參與人體正常 DNA 損傷后的修復機制。通過與人體內其他修復機制以及其他抑癌基因的協同作用來對細胞周期進行調節控制，從而保證人體正常細胞能正常地增殖與復制。有研究[10]表明，BRCA1 基因在維持人體染色體組的穩定中具有重要意義。
當人體正常 DNA 在復制、轉錄等過程發生損傷時，BRCA1 能夠協同人體內其他修復機制來阻斷并糾正這些錯誤的復制及轉錄過程，從而阻斷這些異常細胞的非正常復制生長的周期，最終使其停留在特定的狀態，同時使細胞周期中的檢測點被激活，使細胞復制中的 G1/S 期、S 期和 G2/M 期向后延遲，再通過協調人體其他的基因修復機制來對這些異常 DNA 進行剪切并重組配對修復，確保錯誤的遺傳信息不會傳遞到子代，最終使細胞能正常增殖及生長[11]。
BRCA1 在細胞生長與凋亡周期中有重要作用，并且參與 DNA 損傷后的修復[7]；同時還能調控某些特定靶基因的轉錄過程[12]；還能參與從 DNA 雙鏈斷裂移去非同源末端鏈接蛋白的過程，最終降低其錯誤鏈接，如 P53 結合蛋白的代謝過程[13]。
近來有學者[14-15]提出了一種新的理論，衛星 DNA 在染色質中的沉默機制可能與 BRCA1 正常功能表達密切相關，BRCA1 突變后將會導致這種機制被損壞，最后使正常細胞復制程序發生異常；并且突變后的 BRCA1 無法參與 DNA 損傷后的修復，進而導致正常的基因序列發生變化，最終導致細胞惡變。然而，BRCA1 蛋白基因與人體其他機制共同協調作用來維護基因組穩定性的機制目前還不清楚。
目前認為，BRCA1 基因的正常功能是在正常細胞的生長增殖過程中起著負性調節的作用，其表達缺失或功能缺陷是導致正常細胞惡性生長、增殖或者癌細胞無限增殖的重要因素。突變的 BRCA1 基因失去了正常的生理功能，將導致維護正常基因組穩定性的機制遭到破壞，從而使機體對損傷 DNA 的修復功能減弱，對環境的變化更加敏感[16]。有研究[17]表明，BRCA1 蛋白基因啟動子區域異常對惡性腫瘤的發生和發展有著不可忽視的重要作用。
綜上所述，由于各種原因導致人體內 BRCA1 基因的突變或者功能缺失，將會導致乳腺癌的發病概率增加。
2 BRCA1 基因與乳腺癌
2.1 BRCA1 基因突變類型
BRCA1 的分子結構決定了其在不同的基因位點有不同的突變形式。基因突變主要發生在它的編碼區，若發生在具有編碼功能的外顯子序列，將會導致 BRCA1 基因正常功能的改變或缺失。此種突變常有的類型有：① 移碼突變，此種類型約占 40%～45%，其結果引起遺傳密碼子閱讀框序列發生改變，從而使遺傳信息改變。② 無義突變，此種類型約占 10%～15%，某種編碼正常遺傳信息的密碼子發生堿基替換，使之成為沒有任何編碼功能的終止密碼子，從而導致攜帶遺傳信息的多肽鏈復制終止，形成一條遺傳信息不完整的多肽鏈。③ 錯義突變，此種類型約占 5%～10%，某些編碼基因發生突變，使之喪失原有的正常編碼功能，改變了遺傳基因的高保真的特性，最后翻譯成了異常蛋白質并表達。④ 還有其他的突變類型，但與乳腺癌的關系不是十分清楚。
2.2 BRCA1 基因在乳腺癌的表達情況及特征
郭媛媛等[18]對新疆地區 90 例維吾爾族和漢族乳腺癌患者和 100 例乳腺良性病變患者的組織進行 BRCA1 基因蛋白狀態的檢測，結果發現，90 例乳腺癌患者的癌組織中 BRCA1 基因蛋白表達異常者占 23%，而在乳腺良性病變的組織中 BRCA1 基因蛋白表達異常者僅為 6%，結果提示，在機體中 BRCA1 基因蛋白異常對乳腺癌的發病具有重要的促進作用。張楠等[19]應用熒光定量聚合酶鏈反應分別對 80 例乳腺癌患者的癌組織和 40 例正常乳腺組織中 BRCA1 mRNA 表達水平進行檢測，結果發現，80 例乳腺癌患者中 BRCA1 mRNA 的表達率僅為 46%，而在正常乳腺組織中 BRCA1 的表達率則高達 95%，因而推測，在乳腺癌患者中 BRCA1 mRNA 正常表達水平明顯降低。
BRCA1 基因突變在乳腺癌的發病中具有重要作用[20]。Al-Moghrabi 等[21]對 143 例健康人群和 155 例確診為乳腺癌的患者進行對比分析的研究顯示，14.2% 的乳腺癌患者中檢測出 BRCA1 發生突變異常，而在健康人群中的檢測結果僅為 9.1%，并且發現乳腺癌患者的 BRCA1 基因蛋白突變有 66.7% 發生在 BRCA1 基因的啟動子區域。Antoniou 等[22]報道，女性體內 BRCA1 蛋白基因發生突變后會使其罹患乳腺癌的概率增加至 60%～70%。有 BRCA1 基因突變的人群，在 70 歲前罹患乳腺癌的危險度高達 80%[23]。
BRCA1 基因的突變還將導致人體表觀遺傳學的改變，影響新合成的蛋白質的功能，從而促進人類乳腺癌的發生、發展[24]。具有發病年齡早、雙側乳腺惡變率高及術后容易復發為特點的 BRCA1 基因突變相關的乳腺癌，還具有與其他惡性腫瘤如卵巢癌同時序貫發生的生物學特征。因 BRCA1 基因突變所致的乳腺癌患者中有 80% 表現為三陰性乳腺癌或基底樣乳腺癌，也可以兼有兩者類型[25]。對于已經確診為乳腺癌并且有 BRCA1 蛋白基因突變的患者，在未來 10 年對側發生乳腺癌的可能高達 20%～30%，顯著高于無 BRCA1 蛋白基因突變的其他亞型的乳腺癌患者[26]。
3 BRCA1 基因突變與乳腺癌的治療
發生 BRCA1 基因突變的乳腺癌涉及到多方面的機制。目前，隨著對 BRCA1 基因的進一步研究，認識到 BRCA1 突變后引起的乳腺癌較未發生突變的乳腺癌可能具有其獨特的性質。因此，可以根據 BRCA1 突變乳腺癌特有的性質采用針對性的治療，從而達到更好的治療效果。目前針對 BRCA1 突變乳腺癌患者的臨床藥物的種類較多，包括傳統的化學治療如烷化劑、鉑類、紫杉醇類，內分泌治療如芳香化酶抑制劑、他莫昔芬等，以及靶向藥物治療等。
3.1 化學治療
3.1.1 烷化劑 目前，并沒有單用烷化劑對 BRCA1 基因突變所致乳腺癌治療的單獨臨床試驗。近年來有文獻[27]報道，烷化劑和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑在抗腫瘤方面具有協同作用，這兩類藥物聯合作用于 BRCA1 基因突變所致的乳腺癌細胞可產生較強的殺傷力，為此類乳腺癌的藥物治療開辟了新途徑。
3.1.2 鉑類藥物 鉑類藥物治療乳腺癌的作用機制主要有兩方面：① 主要是通過與真核生物細胞核內的 DNA 相結合，使 DNA 雙鏈間的氫鍵水解斷裂而形成 DNA 單鏈，或者使 DNA 雙鏈中的肽鍵水解斷裂而形成多片段的 DNA 雙鏈，從而導致 DNA 損傷或攜帶的遺傳物質丟失，抑制腫瘤細胞的分裂，從而導致細胞的死亡或者凋亡。② DNA 中核苷酸切除修復機制在鉑類藥物引起的 DNA 損傷的修復過程中起著重要的作用，其中 BRCA1 基因是該切除修復機制的重要參與者。當 BRCA1 在人體細胞內較高表達時，使人體自身 DNA 損傷修復的能力提高，從而削弱鉑類藥物的部分作用，稱之為對鉑類藥物耐藥。有研究[28]發現，BRCA1 基因表達水平越低，其對順鉑藥物的敏感性越高。如果在乳腺癌的 HBL100 細胞中降低 BRCA1 基因的表達水平，會提高其對順鉑的敏感性[29]。Byrski 等[30]對 20 例 BRCA1 基因突變的晚期乳腺癌患者使用 6 周期包含鉑類藥物的化療，其中 9 例患者達到臨床完全緩解，7 例患者獲得部分緩解，總有效率高達 80%。隨后Byrski 等[31]又對 107 例 BRCA1 突變的乳腺癌患者予以順鉑單藥進行新輔助化療，最終 61% 的患者達到病理完全緩解。von Minckwitz 等[32]在一項臨床治療研究中發現，在 BRCA 基因突變的亞組加用卡鉑治療后的病理完全緩解率為 81.8%，明顯高于 BRCA 表達正常亞組的治療效果。雖然這些研究未設置對照試驗而且樣本量較小，不能有效地說明鉑類藥物的作用效果與 BRCA1 基因表達高低或突變量的關系，但是至少可以給臨床治療提供一些治療新思路。
3.1.3 紫杉類藥物 紫杉類藥物已廣泛在臨床上應用于對惡性腫瘤的化療方案中，其作用機制是與真核細胞內的微管蛋白相結合，使微管蛋白穩定在結合狀態并抑制其游離，從而破壞細胞有絲分裂程序，最終抑制腫瘤細胞的生長與增殖。BRCA1 高表達時能抑制腫瘤細胞無限分裂與增殖，BRCA1 突變時則不能抑制腫瘤細胞無限分裂與增值，反而會提高攜帶者的患病率[33]，但此時紫杉類藥物正好與其作用互相促進，共同抑制腫瘤細胞的生長與增殖，從而增強紫杉類藥物殺死癌細胞的作用。
3.2 靶向治療
靶向治療是在分子水平上將癌細胞當作靶點而選擇性地殺死癌細胞，與藥物化療相比，其具有更好的安全性。目前臨床上應用最多的靶向藥物是曲妥珠單抗，但是該藥物主要針對 Her-2 陽性患者的效果較好。其他靶向藥物常用的有 PARP 抑制劑等。有文獻[34-35]報道，PARP 抑制劑對 BRCA1 基因突變的細胞具有獨特的修復效果，并且其與烷化劑及鉑類藥物聯合使用能明顯增強治療效果。Curtin[36]的研究發現，PARP 能促進 BRCA1 突變細胞的復制周期及促進細胞死亡。
3.3 內分泌治療
目前，臨床內分泌治療的手段主要有減少雌激素合成、抑制雌激素與受體結合等，包括卵巢去勢、芳香化酶抑制劑、他莫昔芬等應用的研究比較多。一般內分泌治療的效果主要是根據 ER、PR 表達水平來預測，ER、PR 同時表達的水平越高，對內分泌治療效果越好。
Phillips 等[37]研究發現，應用內分泌藥物如他莫昔芬治療 BRCA1 基因突變的乳腺癌患者，可以降低乳腺癌復發率，對預防對側乳腺癌的發病亦有較好的效果。隨后 Gronwald 等[38]也得到了類似的結果，并且還發現，該效果與 ER 表達水平并沒有必然聯系。但是有文獻[39]則認為，針對 BRCA1 基因突變的乳腺癌予以內分泌治療時，對于 ER 陽性的患者會有更好的效果。
3.4 放射治療
放射治療是通過使不同類型細胞的 DNA 發生損傷，然后聯合 DNA 損傷感應、細胞周期監測點的激活以及 DNA 損傷修復來最終決定細胞的生長停滯、死亡或生存[40]。放射治療導致損傷的 DNA 具有的修復能力直接關系到放射治療的敏感性，未曾接受過放射治療而 BRCA1 基因突變者，可以通過 DNA 損傷修復機制來修復其損傷的 DNA。BRCA1 基因正常表達而患乳腺癌的患者，其機體對放射治療的敏感性低；而 BRCA1 基因突變的乳腺癌患者，機體對放射治療的敏感性較高[41]。
關于乳腺癌患者對放射治療的敏感性到底與 BRCA1 基因有無直接的聯系，目前還缺少相關的臨床研究。
4 小結及展望
BRCA1 基因低表達或突變與人類乳腺癌的關系密切，因此，監測人群中的 BRCA1 基因表達或突變情況極為重要，但是這需要更經濟快捷的基因檢測方法作為鋪墊。從理論上來講，BRCA1 的表達或突變情況對指導乳腺癌的治療有一定的意義。但是 BRCA1 能否作為人類乳腺癌治療及預后判斷的獨立指標，仍是當今需要進一步了解的問題。相信隨著對 BRCA1 基因的進一步研究，在不久的將來，其能為乳腺癌的綜合治療提供很好的線索。