引用本文： 賀洪洲, 宋俊, 吳斌. 乳腺癌肝轉移研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(7): 905-911. doi: 10.7507/1007-9424.201609093 復制
全世界大約有 120 萬左右女性被診斷為乳腺癌，其中大約有 50 萬患者最終死于乳腺癌，而這 50 萬患者中又以發生肝轉移多見。初診患者約有 25% 出現遠處轉移，術后仍約有 50% 出現遠處轉移，復發轉移大多出現在患病后 2～5 年。有學者[1]報道，轉移性乳腺癌患者的中位生存期大約為 2 年，少數患者可經歷長期生存。基于目前的臨床研究顯示，轉移性乳腺癌治療效果很不理想，5 年生存率僅為 20%，其中又以乳腺癌肝轉移治療效果最差，一旦出現肝轉移，患者可能在短時間內死亡。因此，針對乳腺癌肝轉移的研究、探索其臨床表現、發生機制、診斷及治療已成為目前乳腺專科疾病中的核心問題。現針對乳腺癌肝轉移的研究進展綜述如下。
1 乳腺癌肝轉移表現
乳腺癌肝轉移患者往往以肝區疼痛、厭油納差、消化不良、腹脹等臨床表現最為常見，其也可能是最早出現的臨床癥狀。乳腺癌晚期肝轉移患者可能由于肝臟結構被破壞、轉移灶壓迫肝管而引起皮膚或鞏膜黃染以及肝區劇烈疼痛、體重明顯減輕等表現。在早期尤其是患者接受化療期間，出現肝區疼痛、厭油納差、腹脹等癥狀時，可能會因為考慮是化療所致上訴癥狀而延誤病情的診斷。所以在化療期間應該常規給患者行腹部 B 超及肝功能檢查，必要時可予以腹部 CT 檢查，減少因化療出現的副反應干擾判斷而延誤病情。若能在早期診斷并以恰當的治療方案，則可改善患者預后及生存質量。乳腺癌患者出現肝區劇烈疼痛、黃疸和體重明顯減輕時可行腹部 B 超檢查，可發現明顯的轉移灶，肝功能檢查嚴重受損。這時患者除了有肝轉移灶外，往往還伴有骨、肺、腦等轉移，表現出骨關節疼痛、病理性骨折、胸痛、呼吸困難、頭痛等相關轉移癥狀，此期患者的治療效果極差，一般僅予以癌性鎮痛等對癥處理，短時間內就可能面臨死亡。
2 乳腺癌肝轉移發生機制
2.1 “種子和土壤”學說
該學說是在 1889 年由佩吉特史蒂芬提出，認為器官轉移的形式是當種子（腫瘤細胞）通過各種渠道（血液途徑或淋巴液途徑）向四周廣泛播撒，遇到合適的土壤（器官）即可生根發芽，形成轉移灶。乳腺癌細胞經過血液途徑或淋巴液途徑在肝臟中形成轉移灶并不斷生長是一個復雜的過程。針對這一復雜過程，學者們有不同的見解，然而最具說服力且最為廣泛接受的還是“種子和土壤”學說。“種子和土壤”學說保持著其真理性，所有的轉移性腫瘤都遵循這一法則[2]。肝的微環境為乳腺癌細胞提供了合適的“土壤”，近年有研究[3]也證實了這一點，癌細胞在“土壤”里通過復雜的分子機制得以生長。循環腫瘤細胞（CTC）是指生存于血液循環中的具有高轉移潛能和高增殖能力的腫瘤細胞，在諸多癌癥中如乳腺癌、直腸癌、胃癌等已經證實 CTC 的存在，CTC 可通過血液形成微轉移病灶，在一定條件下可發展為轉移癌從而促進病情的發展[4]。但有學者[5-6]提出，CTC 在癌癥早期和原發腫瘤切除后對遠處轉移的作用是未知的。CTC 和“種子”“土壤”學說相輔相成。
2.2 上皮細胞向間質細胞轉變（EMT）學說
EMT 源自發育生物學，其含義為器官的上皮細胞經過復雜的程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程。EMT 通常發生在胚胎發育和細胞分化的一個多方面過程中，在體外癌癥模型乃至腫瘤轉移領域得到了相關研究[7]的證實，即腫瘤細胞在發生 EMT 后更易發生侵襲和轉移。有研究[8]已證實，EMT 在乳腺癌肝轉移過程中起到了不可或缺的作用。“上皮間質轉化”學說贊同一項觀點，即 EMT 多發生在乳腺癌轉移的起始階段，而最終發生肝轉移的概率由發生 EMT 的乳腺癌細胞的多少來決定。目前為止，對 EMT 的研究熱點主要集中在其發生的調控機制上，而 microRNA 在其中發揮著重要作用，找到起關鍵作用的 microRNA，將有助于篩選出預測乳腺癌早期轉移的生物標志物。
2.3 腫瘤微環境
腫瘤微環境是由癌細胞和多種基質細胞、細胞因子、趨化因子、炎癥因子等組成，具有低氧、低 pH、間質高壓、血管高滲透性等特點。微環境理論提出，乳腺癌患者肝臟局部微環境的改變如間質重建、血管生成、炎性環境、活性氧分子及致癌因子的增加，其目的是為了更好地讓乳腺癌細胞定植于肝臟作早期準備，最終行成轉移灶。
2.3.1 炎癥因子 研究[9]表明，炎癥反應可能參與了乳腺癌肝轉移。TNF-α 炎性因子，可觸發 E-選擇素在內皮細胞的表達，主要包括肝竇內皮細胞[10]。據文獻[11]報道，乳腺癌細胞有能力發起肝臟炎癥級聯反應，從而增加細胞間黏附性，從而增加乳腺癌細胞對肝竇內皮細胞的附著性。雖然轉移腫瘤細胞附著于血管內皮細胞的過程是多因素的，但其產生的 TNF-α 誘導的內皮細胞 E-選擇素似乎是乳腺癌肝轉移過程中的關鍵因素。Yao 等[12]在體外實驗研究中通過下調 IL-8 表達后發現乳腺癌細胞的遷移侵襲能力下降；然而體內實驗結果顯示，向小鼠體內注射 IL-8 表達正常的 MDA-MB-231 細胞后，發現小鼠體內腫瘤細胞的肝轉移，而 IL-8 表達下降的 MDA-MB-231 細胞注射小鼠后未發現腫瘤細胞的肝轉移。乳腺癌細胞產生的炎性因子可能促使腫瘤細胞侵襲肝臟，形成遠處轉移。
2.3.2 趨化因子及受體 周玉麗等[13]研究報道，趨化因子及其受體在乳腺癌的發展過程中，不但與腫瘤微環境的建立及腫瘤轉移密切相關，還可以介導腫瘤細胞的惡化，以及促進腫瘤細胞的生長及增殖。乳腺癌細胞有參與肝轉移的幾個趨化因子受體的表達，其中 C-X-C 趨化因子受體類型 4（CXCR4）最為常見。CXCR4 的配體-基質細胞衍生因子 1-α（SDF-1，CXCL12）在肝臟中表達較高，表明 CXCL12/CXCR4 相互作用可能有助于乳腺癌肝轉移。另有報道[14]表明，CXCR4 是通過整合素的黏附受體信號對調節乳腺癌肝轉移過程起重要調控作用。趨化因子受體表達于腫瘤細胞的表面，存在特定配體的靶器官的微環境和細胞外基質（ECM），可能是乳腺癌早期轉移過程中乳腺癌細胞成功外滲所必須的。此外，CXCR4 表達會增加患者腋窩淋巴結及肝轉移的風險。在荷瘤小鼠體內，注射 CC 趨化因子配體 2（CCL2）中和抗體，通過抑制細胞的增殖和腫瘤相關巨噬細胞的聚集來降低原發性乳腺癌的生長及肝轉移，提示 CCL2 可能增加原發性乳腺癌細胞肝轉移對腫瘤相關巨噬細胞的依賴性[15]。Stormes 等[16]提出，通過抑制腫瘤基因 CCL5 的表達能抑制乳腺癌細胞的肝轉移能力。類似的研究[17]也表明，CCL5 由腫瘤微環境中的細胞產生并釋放，其作用是促進乳腺癌細胞轉移至肝臟。此外，Mi 等[18]提出，在體外誘導間充質干細胞產生 CCL5，可促進乳腺癌細胞移植到肝臟并增加移植癌細胞的生存率。因此，一些趨化因子受體能增強乳腺癌細胞轉移到肝臟形成轉移灶。腫瘤細胞可以逃避 T 淋巴細胞的殺傷作用，形成遠處轉移灶，主要通過產生免疫抑制因子和招募免疫抑制細胞，如髓源性抑制細胞和調節性T淋巴細胞，改變局部免疫狀態，形成免疫耐受[19-20]。總的來說，趨化因子及其受體是參與乳腺癌肝轉移過程中的調節器。
2.3.3 黏附因子 肝臟轉移部位 E-cadherin 的表達是由啟動子甲基化損失所致，乳腺癌細胞重新表達 E-cadherin 并恢復到上皮表型。在原發癌中，癌細胞的 EMT 將增加其入侵和播散能力。一旦癌細胞到達轉移部位，間充質上皮轉變（MET）的發生將引起癌細胞在轉移部位的定植和生長。細胞黏附分子 E-cadherin 的表達，在肝臟中可促進癌細胞對肝細胞的黏附。表達 E-cadherin 的乳腺癌細胞能夠形成肝轉移灶，而 E-cadherin 表達陰性的乳腺癌細胞僅形成腫瘤原發灶。有趣的是，Chao 等[21]提出，肝臟微環境可誘導乳腺癌細胞重新表達 E-cadherin，并導致 MET 的發生。這種表型改變可改變細胞行為，因此可能是癌細胞在轉移部位定植并播散的關鍵步驟。總的來說，這些結果表明，E-cadherin 的重新表達，在肝臟中伴隨著局部 MET，增加轉移后外滲癌細胞的生存并可能有助于闡明為什么化療通常無法治療乳腺癌肝轉移。
3 乳腺癌肝轉移的臨床診斷
3.1 腹部 B 型超及超聲造影
當考慮患者有乳腺癌肝轉移時，應先做超聲檢查。超聲檢查是肝臟疾病包括乳腺癌肝轉移最簡便易行且安全有效的檢測手段之一。乳腺癌肝轉移超聲表現多為低回聲結節或腫塊，呈多發性，不同大小的轉移灶聲像各有特點，轉移灶內部回聲多分布不均勻，轉移灶內及周邊血流信號不豐富。行超聲造影時，其動脈像增強模式可分為整體均勻性高增強，周邊環狀高增強、中心低或沒有增強以及不均勻性斑片狀增強，不同大小的轉移灶其動脈像增強模式各有特點，但動脈像快速強化是其共有特點。超聲檢查雖然價格便宜、簡便易行且無創，但其敏感性不如其他方法，對直徑在 1 cm 以下的小病灶不容易發現。結合造影后，可顯著提高超聲對乳腺癌肝轉移診斷的準確度，且能發現較小的肝轉移灶。動脈像環狀高增強及門靜像和延遲像呈“黑洞征”是乳腺癌肝轉移的超聲造影特征，可與肝血管瘤、局灶性結節增生、肝腺瘤、卵巢癌及甲狀腺癌肝轉移等進行鑒別診斷。
3.2 螺旋 CT、PET-CT 及 MRI 的應用
螺旋 CT 在乳腺癌術后肝轉移定性診斷的特異性及陽性預測值較高，有助于臨床判斷。在 CT 平掃下轉移灶一般呈圓形或類圓形低密度影，散在分布，單個轉移灶少見，少數病灶內可見鈣化，較大的轉移灶內可見低密度的壞死區，推入造影劑后，肝轉移病灶實性部分強化主要呈慢升慢降型，即動脈期和門靜脈期病灶實性部分強化，而到了延遲期病灶強化減低。PET-CT 是通過對 18F-FDG 攝取而顯像，而 18F-FDG 的攝取依賴于病灶是否有高代謝情況，任何高代謝的病灶都會濃聚 18F-FDG。PET-CT 對乳腺癌術后復發及轉移灶的診斷有較高的靈敏度、準確性和陰性預測價值，對淋巴結轉移的發現明顯優于 CT，對肝轉移的診斷明顯優于螺旋 CT。PET-CT 采用雙顯像時可以對炎癥反應、良性腫塊或瘢痕增生所濃聚的 18F-FDG 進行鑒別，提高診斷的準確性。MRI 具有良好的軟組織對比性，在軟組織診斷上優于其他任何檢查，對腫瘤成像來說是一個很好的選擇，并且 MRI 不具有輻射性。隨著科技的發展，影像學技術也在突飛猛進，MRI 新序列技術的研發及各種新型造影劑的應用，彌散加權成像技術和 MRI 動態增強掃描對乳腺癌肝臟轉移灶的檢出率及準確率得到了進一步的提高。動態增強是通過注射對比劑后顯示解剖輪廓的病理改變所致的血流灌注變化以顯示腫瘤的血流動力學特征，不僅有利于小病灶的檢出，更能較完美地捕捉到病灶在動脈期門靜脈期及靜脈期各時相的強化特點和強化演變特點。彌散加權成像（DWI）不同于常規磁共振，它利用組織間彌散系數不同產生組織對比進行成像，是目前唯一能夠觀察到活體內部水分子擴散運動的無創性方法，其主要根據表觀彌散系數（ADC）的差異來判斷，具有很高的診斷準確率。可結合 3D-MIP 進行重建，得到一個三維立體的肝臟圖像，這樣更有利于多方位、多角度去認識病灶。
3.3 血管造影影像分析的應用
血管造影是在患者局部麻醉的情況下經過股動脈將造影劑 30% 的碘普羅胺通過微導管注入腹腔動脈或肝總動脈，然后根據血管數字減影（DSA）來評判腫瘤的大小、位置、部位、數目、分布、染色程度、血供情況等。根據造影表現可分為 3 種：① 富血管型，造影表現和肝細胞癌相似，動脈期可見腫瘤供血動脈增粗、扭曲，新生血管相對豐富，沿病灶周圍分布，粗細不均、迂曲紊亂呈網狀，血管僵硬并可見受壓移位等，動脈晚期和實質期可呈結節狀，或球塊狀不規則腫瘤染色，均勻濃密，明顯高于肝實質。② 等血管型，肝動脈可增粗，腫瘤血管多較纖細、密集，排列紊亂呈網狀，腫瘤染色淺淡或只是瘤體周邊染色，中央呈充盈缺損之環狀或蜂窩狀。③ 乏血管型，腫瘤供血動脈分支血管稀少、纖細、僵直，呈枯樹枝狀，腫瘤較大時可見肝動脈分支血管被牽拉變直或弧形移位，少數見動脈被腫瘤包繞侵蝕而局部呈鋸齒狀狹窄或閉塞，無或有少量的纖細新生血管。乳腺癌肝轉移均可表現為上述 3 種類型，它具有高分辨率、全程動態顯示轉移瘤的血供、增加轉移瘤與周圍組織對比度等特點，并且為患者進行選擇性血管介入治療提供重要的依據。
3.4 血清標志物的檢測
乳腺癌抗原（CA15-3）是診斷乳腺癌和術后肝轉移及觀察療效的最佳指標，是目前應用最普遍的乳腺癌較為特異的一項腫瘤標志物，其陽性率為 22.5%～40.2%，動態測定此指標，有利于患者術后轉移的早期發現。癌胚抗原（CEA）是廣譜腫瘤標志物，有文獻[22]表明，晚期乳腺癌 CA15-3 陽性率可達到 71% 以上，發生遠處轉移時癌胚抗原（CEA）陽性率可達到 50%～70%。組織多肽特異性抗原（TPS）能特異反應上皮源型腫瘤增殖的活躍程度，引起 TPS 升高的腫瘤主要源自乳腺和胰腺。卵巢癌相關抗原（CA125）主要跟卵巢癌發生發展相關，但 CA125 也存在于乳腺癌細胞中。洪錫田等[23]研究發現其陽性率為 31.8%。肝功能檢查主要包括了膽紅素、天冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶等指標。乳腺癌肝轉移時，以上指標或多或少會有所改變，對于乳腺癌肝轉移方面可提供重要的價值，多種腫瘤標志物聯合檢測有助于提高乳腺癌復發轉移的檢出率，且因操作簡單易行，仍值得提倡。
4 乳腺癌肝轉移的治療
4.1 外科手術切除
肝轉移癌的手術治療方式包括肝葉切除術和肝動脈結扎術，前者得到了大多數專家的認可，療效也較好。由于醫療水平的提高及患者自身對病情的關注，乳腺癌一般在早中期已得到有效干預，然而肝轉移約半數發生在轉移性乳腺癌，且多數伴有其他器官的轉移，提示乳腺癌已屬進展期。一般情況下，乳腺癌肝轉移患者 50% 的肝實質都會被累及，而孤立性轉移灶僅占 5%～10%，不幸的是，只有 2% 的患者能進行手術治療，而在不能行手術治療的患者中，全身治療是唯一的治療手段[24]。近 10 年來的研究中更多的是選擇具有孤立性轉移灶的患者行手術治療[25]。隨著有效的多模式治療的進展，可以對越來越多的患者進行手術切除治療。但乳腺癌肝轉移行肝切除術后的預后并不及結直腸癌肝轉移者，因為結直腸癌肝轉移可以看作是通過門靜脈循環的局部區域擴散，而乳腺癌肝轉移可能只是第 1 個站點的遠處擴散，這表示乳腺癌細胞已經隨血液在全身有遠處微轉移；另一方面，患者發生肝轉移時往往伴有骨、肺、腦的轉移。不同類型的肝切除術的圍手術期死亡率為 0，除 Kostov 等[26]的一項研究結果與之相反。總體來說，乳腺癌肝切除術后并發癥發生率介于 11%～42% 之間[24，27]，實行肝葉切除術能延長患者的生存期，取得比保守治療更好的效果，但由于手術選擇范圍的局限性，對納入和排除的標準的不同以及對手術適應證的要求也有一定的差異，因此手術應用在乳腺癌肝轉移中遇到了較大的困難。
4.2 全身性藥物治療
目前，對乳腺癌肝轉移治療的基礎為全身化療、內分泌或 HER2 靶向治療，這取決于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體 2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）狀態。對于無化療禁忌證的患者而言，以往未使用過蒽環類或紫杉類藥物輔助治療的患者，通常以蒽環類或紫杉類藥物為首選化療方案，其他可供選擇的化療藥物有環磷酰胺、長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、脂質體多柔比星和白蛋白結合型紫杉醇、順鉑、卡鉑等。Pentheroudakis 等[28]對已經臨床病理證實的乳腺癌肝轉移并且已行一線化療方案的 500 例患者進行回顧性分析，在中位隨訪時間 48 個月中，有 1/3 的患者僅在肝臟中進展，中位總生存時間為 16 個月，5 年累積生存率為 8.5%。Er 等[29]報道提出，僅有肝轉移且已行化療的 132 例乳腺癌肝轉移患者中，在一個中位隨訪時間 52 個月里，中位總生存時間為 25 個月，且有 16 例（12%）患者生存時間達到了 60 個月。然而，對于那些沒有內分泌耐藥的或沒有快速減輕腫瘤負荷需求的，即使患者存在內臟轉移，內分泌治療也可以作為激素受體陽性進展期乳腺癌患者的首選治療。但在為患者選擇藥物時，一定要考慮患者曾經在行內分泌治療階段使用的內分泌藥物的治療時間和耐藥情況。當患者 HER2 為陽性時可將內分泌治療或化療同靶向治療聯合。在姑息性治療中腫瘤耐藥性是不可避免的，根據 DeSantis 等[30]發現在不同的乳腺癌分子分型中，其肝轉移灶對全身性治療的預后結果有所不同。在一個多中心Ⅱ期研究中，Sharon 等[31]發現由于較高的客觀緩解率（71.2%）、較長的無進展生存時間（11.6 個月）和可觀的安全性，艾日布林（eribulin）2聯合曲妥珠單抗（trastuzumab）可作為 HER2 陽性的轉移性乳腺癌安全且有效的一線治療方案。多個臨床試驗結果[32-37]表明，曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯合幾種傳統化療藥物，如卡鉑、多西紫杉醇、長春瑞濱或卡培他濱等，可有效治療 HER2 過度表達的轉移性乳腺癌。
4.3 介入治療的應用
乳腺癌肝轉移進行動脈介入療法是一項常用的治療方案，其中包括了肝動脈栓塞（TAE）、肝動脈栓塞化療（TACE）和肝動脈灌注化療（HAI）。TAE 即指使用不同的栓塞劑選擇性阻斷肝動脈血流使腫瘤缺血壞死。TACE 是將化療劑混合的栓塞材料選擇性地通過腫瘤的供血動脈給藥。這種組合使腫瘤內藥物濃度高并且腫瘤供血動脈受到阻塞。Li 等[38]的一項研究表明，在 48 例乳腺癌肝轉移患者中比較 TACE 和全身化療方案，其中 20 例行全身化療（環磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶），28 例行 TACE。TACE 的整體反應率為 35.7%，比全身系統性化療 7.1% 的治療效果更好（P<0.05）。由于 HAI 受益于肝轉移瘤和正常肝組織的血供不同而可進行連續動脈化療。目前對 TACE 的研究較多，通過肝動脈栓塞化療明顯改善了患者的預后，提高了患者生活質量，然而國內外對乳腺癌肝轉移進行 HAI、TAE 的研究還甚少，需要更多的臨床試驗研究來證明其安全性和有效性。
4.4 選擇性放射療法
選擇性體內放射療法（SIRT 或放射性栓塞）是一種用樹脂或玻璃基微球作為載體負載 90 釔（90Y）的微創手術。90Y 的半衰期為 64 h，是一種高能的放射源，可提供局部劑量非常高的 β 射線（>100 Gy），但此射線對周圍的正常肝組織只具有限的穿透能力（中位：2.5 mm，最大：11 mm），幾乎不會損傷周圍肝組織。乳腺癌肝轉移經常表現為高密度的動脈新生血管形成。將 90Y 微球行動脈內給藥是基于轉移灶的供血為動脈血管，相比之下正常肝組織大部分是由肝門靜脈供血。因此，與體外放射治療相比，即使行高劑量的動脈 SIRT 也不會引起高比例的致死性并發癥，如放射性肝損害。不同的研究[39-41]表明，目前 SIRT 是安全有效的用于治療化療難治性晚期乳腺癌肝轉移患者的一種治療手段。在一項前瞻性研究中，Jakobs 等[39]用 90Y 樹脂微球對 30 例乳腺癌肝轉移患者進行治療，報道了總生存期的中位數為 11.7 個月，不具有肝外疾病的患者同具有肝外疾病的相比有更長生存期的趨勢（16 個月比 9.6 個月）。SIRT 在乳腺癌肝轉移中是一種新型的微創治療方法，讓患者看到了生存的希望。
5 小結與展望
轉移性乳腺癌是一種基本不能治愈的疾病，但隨著醫療水平的提高及各種分子靶向治療的應用，轉移性乳腺癌患者生存率有所提高。乳腺癌肝轉移目前是一個研究的難點，由于其預后差，生存期短，在發現時已出現肝臟廣范圍轉移，且伴發著骨、肺、腦等全身多處臟器轉移。總的來說，目前肝轉移灶對放化療及靶向治療的療效都很差。隨著科技的發展，診療設備和技術的提高，當有小的轉移灶時就能發現并給與有效的治療，提高患者預后。目前的治療方案有多種，但還是以全身性化療、激素治療和外科肝葉切除治療為主，其余還有經皮激光熱療、射頻消融治療、瘤體內無水乙醇注射、冷凍手術、高強度聚焦超聲刀治療等，各種治療方案或多或少都有一定作用，但要根據患者具體情況而定。最近，幾個局部消融技術已經被證明在不能行手術的轉移性肝癌治療中的有效性。尤其是射頻消融（RFA）對肝轉移病灶導致更高的壞死率，RFA 具有微創性，且有較高的生存率[42-45]。目前有待研究的是從乳腺癌肝轉移的分子機制入手，充分了解為什么會有肝轉移、究竟是如何進行肝轉移的，我們就可以從根源上解決肝轉移問題，從分子基因入手，探尋新的治療靶點，施以最恰當的治療方案。一項新研究[46]發現，Notch1 通路可以對肝竇內皮細胞出芽形成微轉移和血管生成起負向調控作用來影響肝轉移過程，由此可以開辟 Notch 靶向治療乳腺癌肝轉移的新研究。從傳統的肝葉切除術到介入性化療、介入性放療，對患者的創傷打擊越來越小，但治療效果確是越來越好，目前有待將 3 種治療方式結合起來，讓所有肝轉移患者治療一體化和生存同等化，讓更多的乳腺癌肝轉移患者看到生存的希望。
全世界大約有 120 萬左右女性被診斷為乳腺癌，其中大約有 50 萬患者最終死于乳腺癌，而這 50 萬患者中又以發生肝轉移多見。初診患者約有 25% 出現遠處轉移，術后仍約有 50% 出現遠處轉移，復發轉移大多出現在患病后 2～5 年。有學者[1]報道，轉移性乳腺癌患者的中位生存期大約為 2 年，少數患者可經歷長期生存。基于目前的臨床研究顯示，轉移性乳腺癌治療效果很不理想，5 年生存率僅為 20%，其中又以乳腺癌肝轉移治療效果最差，一旦出現肝轉移，患者可能在短時間內死亡。因此，針對乳腺癌肝轉移的研究、探索其臨床表現、發生機制、診斷及治療已成為目前乳腺專科疾病中的核心問題。現針對乳腺癌肝轉移的研究進展綜述如下。
1 乳腺癌肝轉移表現
乳腺癌肝轉移患者往往以肝區疼痛、厭油納差、消化不良、腹脹等臨床表現最為常見，其也可能是最早出現的臨床癥狀。乳腺癌晚期肝轉移患者可能由于肝臟結構被破壞、轉移灶壓迫肝管而引起皮膚或鞏膜黃染以及肝區劇烈疼痛、體重明顯減輕等表現。在早期尤其是患者接受化療期間，出現肝區疼痛、厭油納差、腹脹等癥狀時，可能會因為考慮是化療所致上訴癥狀而延誤病情的診斷。所以在化療期間應該常規給患者行腹部 B 超及肝功能檢查，必要時可予以腹部 CT 檢查，減少因化療出現的副反應干擾判斷而延誤病情。若能在早期診斷并以恰當的治療方案，則可改善患者預后及生存質量。乳腺癌患者出現肝區劇烈疼痛、黃疸和體重明顯減輕時可行腹部 B 超檢查，可發現明顯的轉移灶，肝功能檢查嚴重受損。這時患者除了有肝轉移灶外，往往還伴有骨、肺、腦等轉移，表現出骨關節疼痛、病理性骨折、胸痛、呼吸困難、頭痛等相關轉移癥狀，此期患者的治療效果極差，一般僅予以癌性鎮痛等對癥處理，短時間內就可能面臨死亡。
2 乳腺癌肝轉移發生機制
2.1 “種子和土壤”學說
該學說是在 1889 年由佩吉特史蒂芬提出，認為器官轉移的形式是當種子（腫瘤細胞）通過各種渠道（血液途徑或淋巴液途徑）向四周廣泛播撒，遇到合適的土壤（器官）即可生根發芽，形成轉移灶。乳腺癌細胞經過血液途徑或淋巴液途徑在肝臟中形成轉移灶并不斷生長是一個復雜的過程。針對這一復雜過程，學者們有不同的見解，然而最具說服力且最為廣泛接受的還是“種子和土壤”學說。“種子和土壤”學說保持著其真理性，所有的轉移性腫瘤都遵循這一法則[2]。肝的微環境為乳腺癌細胞提供了合適的“土壤”，近年有研究[3]也證實了這一點，癌細胞在“土壤”里通過復雜的分子機制得以生長。循環腫瘤細胞（CTC）是指生存于血液循環中的具有高轉移潛能和高增殖能力的腫瘤細胞，在諸多癌癥中如乳腺癌、直腸癌、胃癌等已經證實 CTC 的存在，CTC 可通過血液形成微轉移病灶，在一定條件下可發展為轉移癌從而促進病情的發展[4]。但有學者[5-6]提出，CTC 在癌癥早期和原發腫瘤切除后對遠處轉移的作用是未知的。CTC 和“種子”“土壤”學說相輔相成。
2.2 上皮細胞向間質細胞轉變（EMT）學說
EMT 源自發育生物學，其含義為器官的上皮細胞經過復雜的程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程。EMT 通常發生在胚胎發育和細胞分化的一個多方面過程中，在體外癌癥模型乃至腫瘤轉移領域得到了相關研究[7]的證實，即腫瘤細胞在發生 EMT 后更易發生侵襲和轉移。有研究[8]已證實，EMT 在乳腺癌肝轉移過程中起到了不可或缺的作用。“上皮間質轉化”學說贊同一項觀點，即 EMT 多發生在乳腺癌轉移的起始階段，而最終發生肝轉移的概率由發生 EMT 的乳腺癌細胞的多少來決定。目前為止，對 EMT 的研究熱點主要集中在其發生的調控機制上，而 microRNA 在其中發揮著重要作用，找到起關鍵作用的 microRNA，將有助于篩選出預測乳腺癌早期轉移的生物標志物。
2.3 腫瘤微環境
腫瘤微環境是由癌細胞和多種基質細胞、細胞因子、趨化因子、炎癥因子等組成，具有低氧、低 pH、間質高壓、血管高滲透性等特點。微環境理論提出，乳腺癌患者肝臟局部微環境的改變如間質重建、血管生成、炎性環境、活性氧分子及致癌因子的增加，其目的是為了更好地讓乳腺癌細胞定植于肝臟作早期準備，最終行成轉移灶。
2.3.1 炎癥因子 研究[9]表明，炎癥反應可能參與了乳腺癌肝轉移。TNF-α 炎性因子，可觸發 E-選擇素在內皮細胞的表達，主要包括肝竇內皮細胞[10]。據文獻[11]報道，乳腺癌細胞有能力發起肝臟炎癥級聯反應，從而增加細胞間黏附性，從而增加乳腺癌細胞對肝竇內皮細胞的附著性。雖然轉移腫瘤細胞附著于血管內皮細胞的過程是多因素的，但其產生的 TNF-α 誘導的內皮細胞 E-選擇素似乎是乳腺癌肝轉移過程中的關鍵因素。Yao 等[12]在體外實驗研究中通過下調 IL-8 表達后發現乳腺癌細胞的遷移侵襲能力下降；然而體內實驗結果顯示，向小鼠體內注射 IL-8 表達正常的 MDA-MB-231 細胞后，發現小鼠體內腫瘤細胞的肝轉移，而 IL-8 表達下降的 MDA-MB-231 細胞注射小鼠后未發現腫瘤細胞的肝轉移。乳腺癌細胞產生的炎性因子可能促使腫瘤細胞侵襲肝臟，形成遠處轉移。
2.3.2 趨化因子及受體 周玉麗等[13]研究報道，趨化因子及其受體在乳腺癌的發展過程中，不但與腫瘤微環境的建立及腫瘤轉移密切相關，還可以介導腫瘤細胞的惡化，以及促進腫瘤細胞的生長及增殖。乳腺癌細胞有參與肝轉移的幾個趨化因子受體的表達，其中 C-X-C 趨化因子受體類型 4（CXCR4）最為常見。CXCR4 的配體-基質細胞衍生因子 1-α（SDF-1，CXCL12）在肝臟中表達較高，表明 CXCL12/CXCR4 相互作用可能有助于乳腺癌肝轉移。另有報道[14]表明，CXCR4 是通過整合素的黏附受體信號對調節乳腺癌肝轉移過程起重要調控作用。趨化因子受體表達于腫瘤細胞的表面，存在特定配體的靶器官的微環境和細胞外基質（ECM），可能是乳腺癌早期轉移過程中乳腺癌細胞成功外滲所必須的。此外，CXCR4 表達會增加患者腋窩淋巴結及肝轉移的風險。在荷瘤小鼠體內，注射 CC 趨化因子配體 2（CCL2）中和抗體，通過抑制細胞的增殖和腫瘤相關巨噬細胞的聚集來降低原發性乳腺癌的生長及肝轉移，提示 CCL2 可能增加原發性乳腺癌細胞肝轉移對腫瘤相關巨噬細胞的依賴性[15]。Stormes 等[16]提出，通過抑制腫瘤基因 CCL5 的表達能抑制乳腺癌細胞的肝轉移能力。類似的研究[17]也表明，CCL5 由腫瘤微環境中的細胞產生并釋放，其作用是促進乳腺癌細胞轉移至肝臟。此外，Mi 等[18]提出，在體外誘導間充質干細胞產生 CCL5，可促進乳腺癌細胞移植到肝臟并增加移植癌細胞的生存率。因此，一些趨化因子受體能增強乳腺癌細胞轉移到肝臟形成轉移灶。腫瘤細胞可以逃避 T 淋巴細胞的殺傷作用，形成遠處轉移灶，主要通過產生免疫抑制因子和招募免疫抑制細胞，如髓源性抑制細胞和調節性T淋巴細胞，改變局部免疫狀態，形成免疫耐受[19-20]。總的來說，趨化因子及其受體是參與乳腺癌肝轉移過程中的調節器。
2.3.3 黏附因子 肝臟轉移部位 E-cadherin 的表達是由啟動子甲基化損失所致，乳腺癌細胞重新表達 E-cadherin 并恢復到上皮表型。在原發癌中，癌細胞的 EMT 將增加其入侵和播散能力。一旦癌細胞到達轉移部位，間充質上皮轉變（MET）的發生將引起癌細胞在轉移部位的定植和生長。細胞黏附分子 E-cadherin 的表達，在肝臟中可促進癌細胞對肝細胞的黏附。表達 E-cadherin 的乳腺癌細胞能夠形成肝轉移灶，而 E-cadherin 表達陰性的乳腺癌細胞僅形成腫瘤原發灶。有趣的是，Chao 等[21]提出，肝臟微環境可誘導乳腺癌細胞重新表達 E-cadherin，并導致 MET 的發生。這種表型改變可改變細胞行為，因此可能是癌細胞在轉移部位定植并播散的關鍵步驟。總的來說，這些結果表明，E-cadherin 的重新表達，在肝臟中伴隨著局部 MET，增加轉移后外滲癌細胞的生存并可能有助于闡明為什么化療通常無法治療乳腺癌肝轉移。
3 乳腺癌肝轉移的臨床診斷
3.1 腹部 B 型超及超聲造影
當考慮患者有乳腺癌肝轉移時，應先做超聲檢查。超聲檢查是肝臟疾病包括乳腺癌肝轉移最簡便易行且安全有效的檢測手段之一。乳腺癌肝轉移超聲表現多為低回聲結節或腫塊，呈多發性，不同大小的轉移灶聲像各有特點，轉移灶內部回聲多分布不均勻，轉移灶內及周邊血流信號不豐富。行超聲造影時，其動脈像增強模式可分為整體均勻性高增強，周邊環狀高增強、中心低或沒有增強以及不均勻性斑片狀增強，不同大小的轉移灶其動脈像增強模式各有特點，但動脈像快速強化是其共有特點。超聲檢查雖然價格便宜、簡便易行且無創，但其敏感性不如其他方法，對直徑在 1 cm 以下的小病灶不容易發現。結合造影后，可顯著提高超聲對乳腺癌肝轉移診斷的準確度，且能發現較小的肝轉移灶。動脈像環狀高增強及門靜像和延遲像呈“黑洞征”是乳腺癌肝轉移的超聲造影特征，可與肝血管瘤、局灶性結節增生、肝腺瘤、卵巢癌及甲狀腺癌肝轉移等進行鑒別診斷。
3.2 螺旋 CT、PET-CT 及 MRI 的應用
螺旋 CT 在乳腺癌術后肝轉移定性診斷的特異性及陽性預測值較高，有助于臨床判斷。在 CT 平掃下轉移灶一般呈圓形或類圓形低密度影，散在分布，單個轉移灶少見，少數病灶內可見鈣化，較大的轉移灶內可見低密度的壞死區，推入造影劑后，肝轉移病灶實性部分強化主要呈慢升慢降型，即動脈期和門靜脈期病灶實性部分強化，而到了延遲期病灶強化減低。PET-CT 是通過對 18F-FDG 攝取而顯像，而 18F-FDG 的攝取依賴于病灶是否有高代謝情況，任何高代謝的病灶都會濃聚 18F-FDG。PET-CT 對乳腺癌術后復發及轉移灶的診斷有較高的靈敏度、準確性和陰性預測價值，對淋巴結轉移的發現明顯優于 CT，對肝轉移的診斷明顯優于螺旋 CT。PET-CT 采用雙顯像時可以對炎癥反應、良性腫塊或瘢痕增生所濃聚的 18F-FDG 進行鑒別，提高診斷的準確性。MRI 具有良好的軟組織對比性，在軟組織診斷上優于其他任何檢查，對腫瘤成像來說是一個很好的選擇，并且 MRI 不具有輻射性。隨著科技的發展，影像學技術也在突飛猛進，MRI 新序列技術的研發及各種新型造影劑的應用，彌散加權成像技術和 MRI 動態增強掃描對乳腺癌肝臟轉移灶的檢出率及準確率得到了進一步的提高。動態增強是通過注射對比劑后顯示解剖輪廓的病理改變所致的血流灌注變化以顯示腫瘤的血流動力學特征，不僅有利于小病灶的檢出，更能較完美地捕捉到病灶在動脈期門靜脈期及靜脈期各時相的強化特點和強化演變特點。彌散加權成像（DWI）不同于常規磁共振，它利用組織間彌散系數不同產生組織對比進行成像，是目前唯一能夠觀察到活體內部水分子擴散運動的無創性方法，其主要根據表觀彌散系數（ADC）的差異來判斷，具有很高的診斷準確率。可結合 3D-MIP 進行重建，得到一個三維立體的肝臟圖像，這樣更有利于多方位、多角度去認識病灶。
3.3 血管造影影像分析的應用
血管造影是在患者局部麻醉的情況下經過股動脈將造影劑 30% 的碘普羅胺通過微導管注入腹腔動脈或肝總動脈，然后根據血管數字減影（DSA）來評判腫瘤的大小、位置、部位、數目、分布、染色程度、血供情況等。根據造影表現可分為 3 種：① 富血管型，造影表現和肝細胞癌相似，動脈期可見腫瘤供血動脈增粗、扭曲，新生血管相對豐富，沿病灶周圍分布，粗細不均、迂曲紊亂呈網狀，血管僵硬并可見受壓移位等，動脈晚期和實質期可呈結節狀，或球塊狀不規則腫瘤染色，均勻濃密，明顯高于肝實質。② 等血管型，肝動脈可增粗，腫瘤血管多較纖細、密集，排列紊亂呈網狀，腫瘤染色淺淡或只是瘤體周邊染色，中央呈充盈缺損之環狀或蜂窩狀。③ 乏血管型，腫瘤供血動脈分支血管稀少、纖細、僵直，呈枯樹枝狀，腫瘤較大時可見肝動脈分支血管被牽拉變直或弧形移位，少數見動脈被腫瘤包繞侵蝕而局部呈鋸齒狀狹窄或閉塞，無或有少量的纖細新生血管。乳腺癌肝轉移均可表現為上述 3 種類型，它具有高分辨率、全程動態顯示轉移瘤的血供、增加轉移瘤與周圍組織對比度等特點，并且為患者進行選擇性血管介入治療提供重要的依據。
3.4 血清標志物的檢測
乳腺癌抗原（CA15-3）是診斷乳腺癌和術后肝轉移及觀察療效的最佳指標，是目前應用最普遍的乳腺癌較為特異的一項腫瘤標志物，其陽性率為 22.5%～40.2%，動態測定此指標，有利于患者術后轉移的早期發現。癌胚抗原（CEA）是廣譜腫瘤標志物，有文獻[22]表明，晚期乳腺癌 CA15-3 陽性率可達到 71% 以上，發生遠處轉移時癌胚抗原（CEA）陽性率可達到 50%～70%。組織多肽特異性抗原（TPS）能特異反應上皮源型腫瘤增殖的活躍程度，引起 TPS 升高的腫瘤主要源自乳腺和胰腺。卵巢癌相關抗原（CA125）主要跟卵巢癌發生發展相關，但 CA125 也存在于乳腺癌細胞中。洪錫田等[23]研究發現其陽性率為 31.8%。肝功能檢查主要包括了膽紅素、天冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶等指標。乳腺癌肝轉移時，以上指標或多或少會有所改變，對于乳腺癌肝轉移方面可提供重要的價值，多種腫瘤標志物聯合檢測有助于提高乳腺癌復發轉移的檢出率，且因操作簡單易行，仍值得提倡。
4 乳腺癌肝轉移的治療
4.1 外科手術切除
肝轉移癌的手術治療方式包括肝葉切除術和肝動脈結扎術，前者得到了大多數專家的認可，療效也較好。由于醫療水平的提高及患者自身對病情的關注，乳腺癌一般在早中期已得到有效干預，然而肝轉移約半數發生在轉移性乳腺癌，且多數伴有其他器官的轉移，提示乳腺癌已屬進展期。一般情況下，乳腺癌肝轉移患者 50% 的肝實質都會被累及，而孤立性轉移灶僅占 5%～10%，不幸的是，只有 2% 的患者能進行手術治療，而在不能行手術治療的患者中，全身治療是唯一的治療手段[24]。近 10 年來的研究中更多的是選擇具有孤立性轉移灶的患者行手術治療[25]。隨著有效的多模式治療的進展，可以對越來越多的患者進行手術切除治療。但乳腺癌肝轉移行肝切除術后的預后并不及結直腸癌肝轉移者，因為結直腸癌肝轉移可以看作是通過門靜脈循環的局部區域擴散，而乳腺癌肝轉移可能只是第 1 個站點的遠處擴散，這表示乳腺癌細胞已經隨血液在全身有遠處微轉移；另一方面，患者發生肝轉移時往往伴有骨、肺、腦的轉移。不同類型的肝切除術的圍手術期死亡率為 0，除 Kostov 等[26]的一項研究結果與之相反。總體來說，乳腺癌肝切除術后并發癥發生率介于 11%～42% 之間[24，27]，實行肝葉切除術能延長患者的生存期，取得比保守治療更好的效果，但由于手術選擇范圍的局限性，對納入和排除的標準的不同以及對手術適應證的要求也有一定的差異，因此手術應用在乳腺癌肝轉移中遇到了較大的困難。
4.2 全身性藥物治療
目前，對乳腺癌肝轉移治療的基礎為全身化療、內分泌或 HER2 靶向治療，這取決于雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體 2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）狀態。對于無化療禁忌證的患者而言，以往未使用過蒽環類或紫杉類藥物輔助治療的患者，通常以蒽環類或紫杉類藥物為首選化療方案，其他可供選擇的化療藥物有環磷酰胺、長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、脂質體多柔比星和白蛋白結合型紫杉醇、順鉑、卡鉑等。Pentheroudakis 等[28]對已經臨床病理證實的乳腺癌肝轉移并且已行一線化療方案的 500 例患者進行回顧性分析，在中位隨訪時間 48 個月中，有 1/3 的患者僅在肝臟中進展，中位總生存時間為 16 個月，5 年累積生存率為 8.5%。Er 等[29]報道提出，僅有肝轉移且已行化療的 132 例乳腺癌肝轉移患者中，在一個中位隨訪時間 52 個月里，中位總生存時間為 25 個月，且有 16 例（12%）患者生存時間達到了 60 個月。然而，對于那些沒有內分泌耐藥的或沒有快速減輕腫瘤負荷需求的，即使患者存在內臟轉移，內分泌治療也可以作為激素受體陽性進展期乳腺癌患者的首選治療。但在為患者選擇藥物時，一定要考慮患者曾經在行內分泌治療階段使用的內分泌藥物的治療時間和耐藥情況。當患者 HER2 為陽性時可將內分泌治療或化療同靶向治療聯合。在姑息性治療中腫瘤耐藥性是不可避免的，根據 DeSantis 等[30]發現在不同的乳腺癌分子分型中，其肝轉移灶對全身性治療的預后結果有所不同。在一個多中心Ⅱ期研究中，Sharon 等[31]發現由于較高的客觀緩解率（71.2%）、較長的無進展生存時間（11.6 個月）和可觀的安全性，艾日布林（eribulin）2聯合曲妥珠單抗（trastuzumab）可作為 HER2 陽性的轉移性乳腺癌安全且有效的一線治療方案。多個臨床試驗結果[32-37]表明，曲妥珠單抗或帕妥珠單抗聯合幾種傳統化療藥物，如卡鉑、多西紫杉醇、長春瑞濱或卡培他濱等，可有效治療 HER2 過度表達的轉移性乳腺癌。
4.3 介入治療的應用
乳腺癌肝轉移進行動脈介入療法是一項常用的治療方案，其中包括了肝動脈栓塞（TAE）、肝動脈栓塞化療（TACE）和肝動脈灌注化療（HAI）。TAE 即指使用不同的栓塞劑選擇性阻斷肝動脈血流使腫瘤缺血壞死。TACE 是將化療劑混合的栓塞材料選擇性地通過腫瘤的供血動脈給藥。這種組合使腫瘤內藥物濃度高并且腫瘤供血動脈受到阻塞。Li 等[38]的一項研究表明，在 48 例乳腺癌肝轉移患者中比較 TACE 和全身化療方案，其中 20 例行全身化療（環磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶），28 例行 TACE。TACE 的整體反應率為 35.7%，比全身系統性化療 7.1% 的治療效果更好（P<0.05）。由于 HAI 受益于肝轉移瘤和正常肝組織的血供不同而可進行連續動脈化療。目前對 TACE 的研究較多，通過肝動脈栓塞化療明顯改善了患者的預后，提高了患者生活質量，然而國內外對乳腺癌肝轉移進行 HAI、TAE 的研究還甚少，需要更多的臨床試驗研究來證明其安全性和有效性。
4.4 選擇性放射療法
選擇性體內放射療法（SIRT 或放射性栓塞）是一種用樹脂或玻璃基微球作為載體負載 90 釔（90Y）的微創手術。90Y 的半衰期為 64 h，是一種高能的放射源，可提供局部劑量非常高的 β 射線（>100 Gy），但此射線對周圍的正常肝組織只具有限的穿透能力（中位：2.5 mm，最大：11 mm），幾乎不會損傷周圍肝組織。乳腺癌肝轉移經常表現為高密度的動脈新生血管形成。將 90Y 微球行動脈內給藥是基于轉移灶的供血為動脈血管，相比之下正常肝組織大部分是由肝門靜脈供血。因此，與體外放射治療相比，即使行高劑量的動脈 SIRT 也不會引起高比例的致死性并發癥，如放射性肝損害。不同的研究[39-41]表明，目前 SIRT 是安全有效的用于治療化療難治性晚期乳腺癌肝轉移患者的一種治療手段。在一項前瞻性研究中，Jakobs 等[39]用 90Y 樹脂微球對 30 例乳腺癌肝轉移患者進行治療，報道了總生存期的中位數為 11.7 個月，不具有肝外疾病的患者同具有肝外疾病的相比有更長生存期的趨勢（16 個月比 9.6 個月）。SIRT 在乳腺癌肝轉移中是一種新型的微創治療方法，讓患者看到了生存的希望。
5 小結與展望
轉移性乳腺癌是一種基本不能治愈的疾病，但隨著醫療水平的提高及各種分子靶向治療的應用，轉移性乳腺癌患者生存率有所提高。乳腺癌肝轉移目前是一個研究的難點，由于其預后差，生存期短，在發現時已出現肝臟廣范圍轉移，且伴發著骨、肺、腦等全身多處臟器轉移。總的來說，目前肝轉移灶對放化療及靶向治療的療效都很差。隨著科技的發展，診療設備和技術的提高，當有小的轉移灶時就能發現并給與有效的治療，提高患者預后。目前的治療方案有多種，但還是以全身性化療、激素治療和外科肝葉切除治療為主，其余還有經皮激光熱療、射頻消融治療、瘤體內無水乙醇注射、冷凍手術、高強度聚焦超聲刀治療等，各種治療方案或多或少都有一定作用，但要根據患者具體情況而定。最近，幾個局部消融技術已經被證明在不能行手術的轉移性肝癌治療中的有效性。尤其是射頻消融（RFA）對肝轉移病灶導致更高的壞死率，RFA 具有微創性，且有較高的生存率[42-45]。目前有待研究的是從乳腺癌肝轉移的分子機制入手，充分了解為什么會有肝轉移、究竟是如何進行肝轉移的，我們就可以從根源上解決肝轉移問題，從分子基因入手，探尋新的治療靶點，施以最恰當的治療方案。一項新研究[46]發現，Notch1 通路可以對肝竇內皮細胞出芽形成微轉移和血管生成起負向調控作用來影響肝轉移過程，由此可以開辟 Notch 靶向治療乳腺癌肝轉移的新研究。從傳統的肝葉切除術到介入性化療、介入性放療，對患者的創傷打擊越來越小，但治療效果確是越來越好，目前有待將 3 種治療方式結合起來，讓所有肝轉移患者治療一體化和生存同等化，讓更多的乳腺癌肝轉移患者看到生存的希望。