引用本文： 任秋平, 羅艷麗, 肖鳳鳴. 快速康復外科在肝切除術圍手術期應用的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(5): 599-605. doi: 10.7507/1007-9424.201610032 復制
20 世紀 90 年代，丹麥外科醫生 Kehlet[1]率先提出快速康復外科理念，也稱之為術后促進康復計劃（ERAS）或加速康復外科（FTS），自從這項研究發表以來，ERAS 已經在全世界范圍內大力推廣，并徹底改變了傳統的思維和行為。ERAS 是指通過術前、術中及術后應用各種已有的循證醫學證據支持的一系列圍手術期優化處理措施，減少患者術后的生理、心理創傷應激，降低術后并發癥發生率及死亡率，使患者獲得快速康復[2]。近年來，ERAS 已經被應用到不同類型的外科領域，包括結直腸外科[3-5]、胃外科[6-7]、膽管外科[8]、肝臟外科[9]、血管外科[10]等。肝切除術對于麻醉醫生和外科醫生而言具有非常大的挑戰性，但隨著手術技術提升和圍手術期管理的優化，目前肝切除術后死亡率已經下降至約 5%，但是術后復發率仍然很高，良性疾病復發率約為 17%，惡性疾病復發率約為 27%[11]。雖然 ERAS 在肝切除術圍手術期的應用研究文獻報道較多，但是沒有 ERAS 在肝切除術中應用的官方聲明與指南，大部分研究中心僅采用專家共識作為依據，其有效性與安全性并沒有得到廣泛的驗證和統一的結論[12]。因此，本研究通過文獻檢索對此進行 meta 分析，以評價 ERAS 方案與傳統方案在肝切除術圍手術期應用的安全性與有效性。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
通過計算機系統檢索了從建庫至 2016 年 1 月期間發表在萬方數據庫、維普數據庫、中國知網數據庫、PubMed、Embase 及 Cochrane Library 數據庫所有關于 ERAS 方案與傳統方案在肝切除圍手術期應用的前瞻性隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的國內外文獻資料。語種為中文或英文。中文檢索詞包括：“快速康復外科”、“術后促進康復計劃”、“快通道外科”、“肝切除”、“肝癌”、“肝腫瘤”、“隨機對照試驗”。英文檢索詞包括：“fast track”、“fast-track”、“enhancedrecovery”、“liver”、“hepatic”、“hepato-cellular”、“hepatectomy”、“resection”、“surgery”、“surgical”、“randomized controlled trial”、“randomized”、“randomly and clinical trial”。對每個術語的同義詞也搜索。此外，對檢索到的文獻的參考文獻也手動篩選，以識別其他潛在符合納入條件的 RCT 研究。
1.2 文獻納入與排除標準
1.2.1 納入標準 ① 評估 ERAS 方案與傳統方案在成人擇期開腹或腹腔鏡下肝切除圍手術期的研究。② 結局指標的評價必須要有并發癥、術后住院時間及肛門首次排氣時間。③ 研究類型是前瞻性 RCT。
1.2.2 排除標準 ① 研究不是前瞻性 RCT。② 研究方法并不是 ERAS 方案與傳統方案的臨床對照研究。③ 個案報道或綜述。
1.3 結局指標
主要結局指標：并發癥，根據 Dindo-Clavien 分類。次要結局指標包括：① 住院時間，定義為從術后至出院；② 肛門首次排氣時間。
1.4 文獻篩選及質量評價
由任秋平和羅艷麗獨立評估文獻是否符合納入或排除標準，共同解決分歧，達成共識。由 2 名經過循證培訓的研究人員按照 Cochrane 手冊（5.1.0，2011）質量評價標準[13-14]對納入的文獻進行獨立評價。評價內容包括：① 隨機序列的產生；② 分配隱藏；③ 參與者及研究者盲法；④ 結果評價者盲法；⑤ 結局指標完整；⑥ 選擇性報道。每項均以“低度偏倚風險”、“不清楚”和“高度偏倚風險”來評價。完全滿足上述標準，發生各種偏倚可能最小，為 A 級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚可能性中度，為 B 級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚可能性高者為 C 級。獨立評價文獻質量后，對兩人的篩選及評價結果進行比對，意見不一致處由兩人討論達成共識或請第三方仲裁后決定是否納入。
1.5 統計學方法
應用 RevMan 5.3.0 軟件對數據進行統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）為指標分析統計量。計量資料采用加權均數差（weighted mean differences，WMD）。首先確定研究間是否存在異質性，若P>0.1、I2<50% 時，則選用固定效應模型；若P≤0.1、I2≥50% 時，則選擇隨機效應模型。若存在明顯臨床異質性則重新考慮文獻納入標準；如異質性過大且無法判斷來源，則采用描述性分析。納入研究夠多時，通過漏斗圖分析是否存在發表偏倚。結局指標的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的一般情況
初步檢出相關文獻 652 篇，經過嚴格的納入和排除標準篩選，最終納入 7 篇 RCTs[15-21]。7 篇文獻中有 1 篇來自英國，其余 6 篇來自中國。有 3 篇以英文發表，有 4 篇以中文發表。文獻檢索和篩選流程見圖 1。共納入研究的病例數為 844 例，其中良性腫瘤 35 例，惡性腫瘤 809 例。實施 ERAS 方案有 415 例，實施傳統方案有 429 例，納入研究的樣本量為 40～297 例。7 篇 RCTs 發表于 2011～2014 年間，均是單中心研究。納入研究的一般情況見表 1，所納入的研究使用 ERAS 的項目見表 2。
圖1
文獻檢索和篩選流程圖
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究使用的 ERAS 條目情況
2.2 納入研究的方法學質量評價
根據 Cochrane 手冊評價標準對納入的文獻進行質量評價并分級。納入研究的 RCTs 的基本特征及方法學質量評價見表 3。
表3
納入研究的基本特征及方法學質量評價
2.3 meta 分析結果
2.3.1 術后并發癥 納入的 7 項研究[15-21]均報道了術后并發癥發生情況。將 7 項研究進行效果合并，由于P>0.1，I2<50%，認為多個研究具有同質性，故選用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，EARS 方案的術后并發癥發生率明顯低于傳統方案〔OR=0.59，95%CI（0.41，0.87），P=0.007〕。共有 4 項研究[15,17-19]報道了 Dindo-Clavien 分級并發癥，將該 4 項研究進行效果合并，Dindo-Clavien Ⅰ級并發癥的P>0.1，I2<50%，認為多個研究具有同質性，故選用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，與傳統方案比較，EARS 方案更能降低術后 Dindo-Clavien Ⅰ級并發癥的發生〔OR=0.45，95%CI（0.27，0.76），P=0.002〕；Dindo-Clavien Ⅱ～Ⅳ級并發癥的P>0.1，I2<50%，認為多個研究具有同質性，故選用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，EARS 方案和傳統方案的 Dindo-Clavien Ⅱ～Ⅳ級并發癥發生率比較差異并無統計學意義〔OR=0.93，95%CI（0.53，1.63），P=0.80〕。見圖 2。
圖2
EARS 方案和傳統方案術后并發癥比較的 meta 分析結果
2.3.2 術后住院時間 納入的 7 項研究[15-21]均報道了術后住院時間。將 7 項研究進行效果合并，由于P≤0.1，I2≥50%，認為各研究間存在異質性，故選用隨機效應模型，結果顯示，EARS 方案的術后住院時間較傳統方案縮短〔WMD=–2.66，95%CI（–3.64，–1.69），P<0.000 01〕。見圖 3。
圖3
EARS 方案和傳統方案的術后住院時間比較的 meta 分析結果
2.3.3 術后肛門首次排氣時間 有 5 項研究[15-17,19,21] 報道了術后肛門首次排氣時間，將 5 項研究進行效果合并，由于P≤0.1，I2≥50%，認為各研究間存在異質性，故選用隨機效應模型進行 meta 分析，其結果顯示，與傳統方案相比，實施 ERAS 方案患者的術后肛門首次排氣時間更早〔WMD=–20.25，95%CI（–32.08，–8.42），P=0.000 8〕。見圖 4。
圖4
EARS 方案和傳統方案的術后肛門首次排氣時間比較的 meta 分析結果
2.4 發表偏倚
由于本 meta 分析只納入了 7 項研究，因此我們未評估ERAS在肝切除術應用研究的發表偏倚。因為按照 Cochrane 系統評價的指導方針，納入 meta 分析小于 10 項研究發表偏倚是不可靠的[22]
3 討論
ERAS 理念是 1997 年丹麥腹部外科醫生 Kehlet[1]首次提出，因其可明顯改善外科患者的預后、加速術后康復進程，在歐美國家備受推崇。已經有文獻[23-25]報道了 ERAS 不僅能縮短住院時間和減少住院費用，而且還不會增加再入院率、術后復發率和死亡率。目前快速康復指南已經在結直腸手術[26]、胰十二指腸切除術[27]及胃手術[28-29]領域不斷發展，但是目前 ERAS 在肝臟外科領域還沒有形成標準和規范。
盡管 Melloul 等[30]已經在 2016 年提出了 ERAS 在肝切除術圍手術期護理的專家共識，但是目前應用于肝切除術 ERAS 的一系列圍手術期的方案，主要還是基于對結直腸外科手術文獻資料的回顧。然而由于每一例患者的身體狀況不同、肝臟疾病不同、肝切除術的復雜性、術后殘肝的功能恢復等，對每一例肝切除患者都會是不同的。因此有必要定制符合肝切除術特有的一系列 ERAS 圍手術期優化方案和措施。
本 meta 分析的目的在于評估 EARS 方案與傳統方案對肝部分切除術患者術后康復的影響。盡管已經有 3 篇系統評價文獻[31-33]報道了肝切除術聯合 EARS 能降低術后并發癥發生率，縮短術后住院時間，但是這 3 篇文獻所納入的研究均是臨床對照研究或病例對照研究，缺乏高質量的前瞻性隨機對照研究。更重要的是，在這 3 篇系統評價之后，Lu 等[17]又報道了肝切除聯合 EARS 與傳統方案比較的前瞻性 RCTs，因此本研究具有必要性和重要性。
本 meta 分析結果顯示，與傳統方案比較，EARS 方案不僅能降低術后總體并發癥和 Dindo-Clavien Ⅰ級并發癥發生率，還能縮短術后肛門首次排氣時間和術后住院時間，結果提示，EARS 聯合肝切除是安全、有效的。
盡管本 meta 分析只納入了 RCTs，且有一套比較嚴格的檢索策略和納入及排除標準，但還是有一定的局限性，如：① 一些研究[15-17]并沒有提供足夠多的關于隨機序列生成和分配隱藏方法，這可能會導致選擇性偏差；② 由于外科手術研究的特殊性，很難做到參與者和研究者雙盲，當然就很難規避方案的實施和測量的偏倚風險；③ 患者個體也有差異，每個研究的納入和排除標準不同，以及研究者個人經驗的不同等都會影響 meta 分析結果的穩定性；④ 某些結局指標和變量存在一定的主觀性，如肛門排氣時間和住院時間，可能會導致結果的異質性。
總之，本 meta 分析的結果證實，肝切除聯合 ERAS 方案是安全和有效的。ERAS 方案降低了術后整體的并發癥發生率，加速了術后恢復，縮短了住院時間，但是還是有太多因素影響患者的術后住院時間，其不能很好地反映患者術后的功能康復狀態。因此，以術后功能康復時間作為 ERAS 方案成功的標準可能更具有臨床意義和實用價值[34]，下一步的研究重點應該是識別 ERAS 條目中的哪些具體措施對肝切除術后的功能恢復是最有效的。
20 世紀 90 年代，丹麥外科醫生 Kehlet[1]率先提出快速康復外科理念，也稱之為術后促進康復計劃（ERAS）或加速康復外科（FTS），自從這項研究發表以來，ERAS 已經在全世界范圍內大力推廣，并徹底改變了傳統的思維和行為。ERAS 是指通過術前、術中及術后應用各種已有的循證醫學證據支持的一系列圍手術期優化處理措施，減少患者術后的生理、心理創傷應激，降低術后并發癥發生率及死亡率，使患者獲得快速康復[2]。近年來，ERAS 已經被應用到不同類型的外科領域，包括結直腸外科[3-5]、胃外科[6-7]、膽管外科[8]、肝臟外科[9]、血管外科[10]等。肝切除術對于麻醉醫生和外科醫生而言具有非常大的挑戰性，但隨著手術技術提升和圍手術期管理的優化，目前肝切除術后死亡率已經下降至約 5%，但是術后復發率仍然很高，良性疾病復發率約為 17%，惡性疾病復發率約為 27%[11]。雖然 ERAS 在肝切除術圍手術期的應用研究文獻報道較多，但是沒有 ERAS 在肝切除術中應用的官方聲明與指南，大部分研究中心僅采用專家共識作為依據，其有效性與安全性并沒有得到廣泛的驗證和統一的結論[12]。因此，本研究通過文獻檢索對此進行 meta 分析，以評價 ERAS 方案與傳統方案在肝切除術圍手術期應用的安全性與有效性。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
通過計算機系統檢索了從建庫至 2016 年 1 月期間發表在萬方數據庫、維普數據庫、中國知網數據庫、PubMed、Embase 及 Cochrane Library 數據庫所有關于 ERAS 方案與傳統方案在肝切除圍手術期應用的前瞻性隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）的國內外文獻資料。語種為中文或英文。中文檢索詞包括：“快速康復外科”、“術后促進康復計劃”、“快通道外科”、“肝切除”、“肝癌”、“肝腫瘤”、“隨機對照試驗”。英文檢索詞包括：“fast track”、“fast-track”、“enhancedrecovery”、“liver”、“hepatic”、“hepato-cellular”、“hepatectomy”、“resection”、“surgery”、“surgical”、“randomized controlled trial”、“randomized”、“randomly and clinical trial”。對每個術語的同義詞也搜索。此外，對檢索到的文獻的參考文獻也手動篩選，以識別其他潛在符合納入條件的 RCT 研究。
1.2 文獻納入與排除標準
1.2.1 納入標準 ① 評估 ERAS 方案與傳統方案在成人擇期開腹或腹腔鏡下肝切除圍手術期的研究。② 結局指標的評價必須要有并發癥、術后住院時間及肛門首次排氣時間。③ 研究類型是前瞻性 RCT。
1.2.2 排除標準 ① 研究不是前瞻性 RCT。② 研究方法并不是 ERAS 方案與傳統方案的臨床對照研究。③ 個案報道或綜述。
1.3 結局指標
主要結局指標：并發癥，根據 Dindo-Clavien 分類。次要結局指標包括：① 住院時間，定義為從術后至出院；② 肛門首次排氣時間。
1.4 文獻篩選及質量評價
由任秋平和羅艷麗獨立評估文獻是否符合納入或排除標準，共同解決分歧，達成共識。由 2 名經過循證培訓的研究人員按照 Cochrane 手冊（5.1.0，2011）質量評價標準[13-14]對納入的文獻進行獨立評價。評價內容包括：① 隨機序列的產生；② 分配隱藏；③ 參與者及研究者盲法；④ 結果評價者盲法；⑤ 結局指標完整；⑥ 選擇性報道。每項均以“低度偏倚風險”、“不清楚”和“高度偏倚風險”來評價。完全滿足上述標準，發生各種偏倚可能最小，為 A 級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚可能性中度，為 B 級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚可能性高者為 C 級。獨立評價文獻質量后，對兩人的篩選及評價結果進行比對，意見不一致處由兩人討論達成共識或請第三方仲裁后決定是否納入。
1.5 統計學方法
應用 RevMan 5.3.0 軟件對數據進行統計分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）為指標分析統計量。計量資料采用加權均數差（weighted mean differences，WMD）。首先確定研究間是否存在異質性，若P>0.1、I2<50% 時，則選用固定效應模型；若P≤0.1、I2≥50% 時，則選擇隨機效應模型。若存在明顯臨床異質性則重新考慮文獻納入標準；如異質性過大且無法判斷來源，則采用描述性分析。納入研究夠多時，通過漏斗圖分析是否存在發表偏倚。結局指標的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的一般情況
初步檢出相關文獻 652 篇，經過嚴格的納入和排除標準篩選，最終納入 7 篇 RCTs[15-21]。7 篇文獻中有 1 篇來自英國，其余 6 篇來自中國。有 3 篇以英文發表，有 4 篇以中文發表。文獻檢索和篩選流程見圖 1。共納入研究的病例數為 844 例，其中良性腫瘤 35 例，惡性腫瘤 809 例。實施 ERAS 方案有 415 例，實施傳統方案有 429 例，納入研究的樣本量為 40～297 例。7 篇 RCTs 發表于 2011～2014 年間，均是單中心研究。納入研究的一般情況見表 1，所納入的研究使用 ERAS 的項目見表 2。
圖1
文獻檢索和篩選流程圖
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究使用的 ERAS 條目情況
2.2 納入研究的方法學質量評價
根據 Cochrane 手冊評價標準對納入的文獻進行質量評價并分級。納入研究的 RCTs 的基本特征及方法學質量評價見表 3。
表3
納入研究的基本特征及方法學質量評價
2.3 meta 分析結果
2.3.1 術后并發癥 納入的 7 項研究[15-21]均報道了術后并發癥發生情況。將 7 項研究進行效果合并，由于P>0.1，I2<50%，認為多個研究具有同質性，故選用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，EARS 方案的術后并發癥發生率明顯低于傳統方案〔OR=0.59，95%CI（0.41，0.87），P=0.007〕。共有 4 項研究[15,17-19]報道了 Dindo-Clavien 分級并發癥，將該 4 項研究進行效果合并，Dindo-Clavien Ⅰ級并發癥的P>0.1，I2<50%，認為多個研究具有同質性，故選用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，與傳統方案比較，EARS 方案更能降低術后 Dindo-Clavien Ⅰ級并發癥的發生〔OR=0.45，95%CI（0.27，0.76），P=0.002〕；Dindo-Clavien Ⅱ～Ⅳ級并發癥的P>0.1，I2<50%，認為多個研究具有同質性，故選用固定效應模型進行 meta 分析，結果顯示，EARS 方案和傳統方案的 Dindo-Clavien Ⅱ～Ⅳ級并發癥發生率比較差異并無統計學意義〔OR=0.93，95%CI（0.53，1.63），P=0.80〕。見圖 2。
圖2
EARS 方案和傳統方案術后并發癥比較的 meta 分析結果
2.3.2 術后住院時間 納入的 7 項研究[15-21]均報道了術后住院時間。將 7 項研究進行效果合并，由于P≤0.1，I2≥50%，認為各研究間存在異質性，故選用隨機效應模型，結果顯示，EARS 方案的術后住院時間較傳統方案縮短〔WMD=–2.66，95%CI（–3.64，–1.69），P<0.000 01〕。見圖 3。
圖3
EARS 方案和傳統方案的術后住院時間比較的 meta 分析結果
2.3.3 術后肛門首次排氣時間 有 5 項研究[15-17,19,21] 報道了術后肛門首次排氣時間，將 5 項研究進行效果合并，由于P≤0.1，I2≥50%，認為各研究間存在異質性，故選用隨機效應模型進行 meta 分析，其結果顯示，與傳統方案相比，實施 ERAS 方案患者的術后肛門首次排氣時間更早〔WMD=–20.25，95%CI（–32.08，–8.42），P=0.000 8〕。見圖 4。
圖4
EARS 方案和傳統方案的術后肛門首次排氣時間比較的 meta 分析結果
2.4 發表偏倚
由于本 meta 分析只納入了 7 項研究，因此我們未評估ERAS在肝切除術應用研究的發表偏倚。因為按照 Cochrane 系統評價的指導方針，納入 meta 分析小于 10 項研究發表偏倚是不可靠的[22]
3 討論
ERAS 理念是 1997 年丹麥腹部外科醫生 Kehlet[1]首次提出，因其可明顯改善外科患者的預后、加速術后康復進程，在歐美國家備受推崇。已經有文獻[23-25]報道了 ERAS 不僅能縮短住院時間和減少住院費用，而且還不會增加再入院率、術后復發率和死亡率。目前快速康復指南已經在結直腸手術[26]、胰十二指腸切除術[27]及胃手術[28-29]領域不斷發展，但是目前 ERAS 在肝臟外科領域還沒有形成標準和規范。
盡管 Melloul 等[30]已經在 2016 年提出了 ERAS 在肝切除術圍手術期護理的專家共識，但是目前應用于肝切除術 ERAS 的一系列圍手術期的方案，主要還是基于對結直腸外科手術文獻資料的回顧。然而由于每一例患者的身體狀況不同、肝臟疾病不同、肝切除術的復雜性、術后殘肝的功能恢復等，對每一例肝切除患者都會是不同的。因此有必要定制符合肝切除術特有的一系列 ERAS 圍手術期優化方案和措施。
本 meta 分析的目的在于評估 EARS 方案與傳統方案對肝部分切除術患者術后康復的影響。盡管已經有 3 篇系統評價文獻[31-33]報道了肝切除術聯合 EARS 能降低術后并發癥發生率，縮短術后住院時間，但是這 3 篇文獻所納入的研究均是臨床對照研究或病例對照研究，缺乏高質量的前瞻性隨機對照研究。更重要的是，在這 3 篇系統評價之后，Lu 等[17]又報道了肝切除聯合 EARS 與傳統方案比較的前瞻性 RCTs，因此本研究具有必要性和重要性。
本 meta 分析結果顯示，與傳統方案比較，EARS 方案不僅能降低術后總體并發癥和 Dindo-Clavien Ⅰ級并發癥發生率，還能縮短術后肛門首次排氣時間和術后住院時間，結果提示，EARS 聯合肝切除是安全、有效的。
盡管本 meta 分析只納入了 RCTs，且有一套比較嚴格的檢索策略和納入及排除標準，但還是有一定的局限性，如：① 一些研究[15-17]并沒有提供足夠多的關于隨機序列生成和分配隱藏方法，這可能會導致選擇性偏差；② 由于外科手術研究的特殊性，很難做到參與者和研究者雙盲，當然就很難規避方案的實施和測量的偏倚風險；③ 患者個體也有差異，每個研究的納入和排除標準不同，以及研究者個人經驗的不同等都會影響 meta 分析結果的穩定性；④ 某些結局指標和變量存在一定的主觀性，如肛門排氣時間和住院時間，可能會導致結果的異質性。
總之，本 meta 分析的結果證實，肝切除聯合 ERAS 方案是安全和有效的。ERAS 方案降低了術后整體的并發癥發生率，加速了術后恢復，縮短了住院時間，但是還是有太多因素影響患者的術后住院時間，其不能很好地反映患者術后的功能康復狀態。因此，以術后功能康復時間作為 ERAS 方案成功的標準可能更具有臨床意義和實用價值[34]，下一步的研究重點應該是識別 ERAS 條目中的哪些具體措施對肝切除術后的功能恢復是最有效的。
