引用本文： 孫丹, 耿沖, 武永康, 李立新, 張元, 王春暉. 1 例 IgG4 相關性硬化性膽管炎誤診為膽管癌的病例分析并文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(5): 626-628. doi: 10.7507/1007-9424.201610030 復制
IgG4 相關性硬化性膽管炎是 IgG4 相關性疾病的膽管受累的表現。大多數患者為老年男性，主要表現為梗阻性黃疸，常伴有自身免疫性胰腺炎、血清 IgG4 升高及膽管大量 IgG4 陽性細胞浸潤。我院于 2014 年 11 月收治 1 例數年前誤診為膽管癌并行手術治療的 IgG4 相關性硬化性膽管炎患者，現回顧其臨床資料并復習相關文獻進行分析。
1 病例資料
患者為一 61 歲老年男性。因“反復劍突下疼痛半個月”于 7 年前入院就診。入院時查體無明顯陽性體征。輔助檢查：膽紅素及轉氨酶正常，堿性磷酸酶（ALP）316 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）511 U/L。腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）2.87 μg/L，甲胎蛋白（AFP）2.35 μg/L，CA19-9 25.82 U/mL。腹部彩超示：肝門部膽管壁不均勻增厚，范圍達 2～3 cm，最厚處約為 0.7 cm，管腔局部狹窄，最窄處約為 0.4 cm，肝內膽管未見擴張。腹部 CT 示：肝門部膽管壁增厚，肝內膽管擴張，前腹腔淋巴結腫大。腹部 MRI 示：肝內膽管擴張，肝外膽管壁明顯增厚，肝門區約 2.9 cm×2.4 cm 大軟組織結節。入院后考慮診斷為“肝門部膽管癌”。完善術前準備后手術，術中見：距膽總管 0.8 cm 處膽囊管開始變硬、增厚，膽總管上段及左右肝管質硬、壁厚，在探查范圍內無法探及柔軟部分，故無法切除及吻合，僅行膽總管活檢及“U”型管引流。術后病理報告：膽總管壁組織慢性炎癥，急性發作伴糜爛，未見確切癌細胞。
隨后該患者多次于我院更換引流管，帶管約 5 年后拔除引流管，1 年后患者又因“皮膚、鞏膜黃染，皮膚瘙癢，小便茶色，大便淺黃色”再次入院。輔助檢查：丙氨酸轉氨酶（ALT）67 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）91 U/L，ALP 638 U/L，GGT 1 036 U/L，總膽紅素（TB）68.7 μmol/L，直接膽紅素（DB）57 μmol/L，間接膽紅素（IB）11.7 μmol/L。然后行內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）+支架置入術，術后患者皮膚、鞏膜黃染及皮膚瘙癢癥狀明顯緩解，ALT 61 U/L，AST 62 U/L，ALP 530 U/L，GGT 814 U/L，TB 39.0 μmol/L，DB 28.3 μmol/L，IB 10.7 μmol/L。7 個月后又行 ERCP 更換支架，半個月后再次因更換支架而入院。入院時查體：無明顯陽性體征。肝功能：ALT 66 U/L，AST 85 U/L，ALP 755 U/L，GGT 1 076 U/L，TB 28.5 μmol/L，DB 24.4 μmol/L，IB 4.1 μmol/L。腫瘤標志物：CEA：4.77 μg/L，AFP：3.10 μg/L，CA19-9 99.67 U/mL；IgG 21.1 g/L，IgG4 14.7 g/L。腹部超聲示：肝內外膽管擴張，部分管腔內查見弱回聲充填，管腔內查見約 2.8 cm×2.6 cm 大小的弱回聲團塊，與肝臟分界不清，內可見點線狀血流信號，肝外膽管擴張，管徑最粗約 1.5 cm，管腔內查見支架管樣回聲，上段管腔內查見弱回聲充填，弱回聲內可見點線狀血流信號，下段管腔內透聲差；胰腺回聲欠均勻，未見占位，主胰管未見擴張。入院后考慮診斷為“IgG4 相關性硬化性膽管炎”。然后對其第 1 次手術切除標本進行再次讀片，發現有顯著的漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎（圖 1）和席紋狀硬化（圖 2），進一步行 IgG4 免疫組織化學染色后可見大量 IgG4 陽性漿細胞（圖 3），證實為 IgG4 相關性硬化性膽管炎。予以強的松 30 mg治療，1 次/d，帶藥出院。40 d 后復查生化：ALT73 U/L，AST 41 U/L，ALP 475 U/L，GGT 1 020 U/L，TB 16.1 μmol/L，DB 10.1 μmol/L，IB 6.0 μmol/L，IgG4 3.92 mmol/L。使用激素治療后，患者梗阻情況好轉，血中 IgG4 水平明顯降低，再次證實了 IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷。
圖1
示閉塞性靜脈炎及淋巴細胞浸潤（蘇木精-伊紅染色 ×200）
圖2
示席紋狀硬化（蘇木精-伊紅染色 ×200）
圖3
示 IgG4 陽性漿細胞（免疫組織化學染色 ×200）
2 討論
IgG4 相關性疾病是一種以受累器官的組織中出現大量淋巴漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋狀硬化及顯著的 IgG4 陽性漿細胞浸潤為特征的多系統疾病[1-2]。胰腺受累時，表現為自身免疫性胰腺炎，是最早發現的 IgG4 相關性疾病之一；膽管受累時，表現為 IgG4 相關性硬化性膽管炎，膽管受累常伴有胰腺受累，偶伴有其他少見的器官受累，表現為 IgG4 相關性腹膜后纖維化、IgG4 相關性對稱性淚腺炎或涎腺炎等[3]。
2.1 IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷
IgG4 相關性硬化性膽管炎的臨床表現高度變異，取決于病情活動的嚴重程度和所累及的器官。大多數患者可因為膽管狹窄而出現梗阻性黃疸，胰腺受累時可導致胰腺內分泌及外分泌不足，出現厭食、體質量減輕、脂肪瀉、新發糖尿病等癥狀[1,4]。由于 IgG4 缺乏特征性表現，需綜合其臨床表現、血清學、影像學及組織學以確立診斷。
IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷標準包括梅奧診所制定的由自身免疫性胰腺炎發展而來的 HISORt 標準[4]（即組織學、影像學、血清、其他器官受累以及激素治療有效）、2012 年日本制定的 IgG4 相關性硬化性膽管炎臨床診斷標準[5]以及基于膽管影像學分類的診斷標準[6]。
在各診斷標準中，組織學表現包括：顯著的淋巴漿細胞浸潤、IgG4 陽性細胞浸潤、席紋狀硬化及閉塞性靜脈炎。影像學檢查表現包括：肝內膽管和（或）肝外膽管彌漫性或局限性狹窄，膽管壁增厚。血清學表現為：血清 IgG4 水平升高。其他器官受累：包括自身免疫性胰腺炎、IgG4 相關性淚腺炎或涎腺炎、IgG4 相關性腹膜后纖維化等。
由于 IgG4 相關性硬化性膽管炎患者的影像學表現常常與原發性硬化性膽管炎或膽管癌表現相似，加之缺乏特異性診斷標準，明確診斷本病存在困難。回顧相關文獻[7-9]可發現，將 IgG4 相關性硬化性膽管炎誤診為膽管癌者并不少見，多數均為手術切除后病理證實為 IgG4 相關性硬化性膽管炎。誤診為膽管癌者，將經歷不必要的手術治療，給患者帶來身體及精神上的傷害，并造成醫療資源的浪費，所以 IgG4 相關性硬化性膽管炎與膽管癌的鑒別診斷非常重要。
IgG4 相關性硬化性膽管炎的確切診斷應綜合臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理學檢查確立，然而各項指標的敏感性和特異性均有限。為了提高診斷的敏感性及特異性，學者們進行了大量研究。有學者[3,10-11]提出，盡管單獨 IgG4 升高并不能診斷 IgG4 相關性硬化性膽管炎，但 IgG4 水平達正常上限 4 倍時可 100% 排除原發性硬化性膽管炎及膽管癌，診斷為 IgG4 相關性硬化性膽管炎。但特異性升高的同時降低了診斷的敏感性，臨床應用價值有限。因此，目前 IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷仍然是綜合性的判斷。
2.2 IgG4 相關性硬化性膽管炎的治療
一般認為，激素治療 IgG4 相關性硬化性膽管炎有效[5,10,12]，但激素治療方案尚缺乏隨機對照研究證據的支持，而且目前也沒有就激素治療的起始劑量、治療時間、復發后的治療等達成國際共識[1]。參照Ⅰ型自身免疫性胰腺炎的治療經驗，目前建議潑尼松龍 30～40 mg/d，頓服，服用 4 周后每兩周減量 5 mg；治療 4～6 周后可觀察療效，治療有效的表現包括：臨床癥狀好轉、影像學改善、血清 IgG4 水平下降等[12]。
IgG4 相關性硬化性膽管炎復發率較高，在激素減量期間及停藥后均可能復發[13]，復發的患者可在進一步激素治療后采用免疫調節劑治療，如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯，對免疫調節劑不能耐受或需大劑量激素維持緩解的患者，使用利妥昔單抗治療或許有效[10]。本例患者在使用激素治療后，IgG4 水平明顯下降，反映膽管梗阻的生化指標也得到改善，說明激素治療有效。
2.3 經驗小結
就本病例的診斷過程而言，分析最初誤診的原因主要與兩方面有關：一是患者臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查均與膽管癌表現類似；二是早前醫務人員對 IgG4 相關性疾病普遍認識不足，當時我院也尚未開展 IgG4 血清學檢查。患者在消化內科就診期間，曾多次安置膽管支架，在最后一次住院過程中，我們考慮到患者的病程不能用膽管癌解釋，從治療的角度也不可能長期反復安置膽管支架，由此想到是否存在 IgG4 相關性硬化性膽管炎，最終經血清學及病理證實。因此，臨床醫生應該加強這方面的知識儲備，遇到類似患者時應充分考慮到本病存在的可能，避免誤診誤治，做到準確治療。
IgG4 相關性硬化性膽管炎是 IgG4 相關性疾病的膽管受累的表現。大多數患者為老年男性，主要表現為梗阻性黃疸，常伴有自身免疫性胰腺炎、血清 IgG4 升高及膽管大量 IgG4 陽性細胞浸潤。我院于 2014 年 11 月收治 1 例數年前誤診為膽管癌并行手術治療的 IgG4 相關性硬化性膽管炎患者，現回顧其臨床資料并復習相關文獻進行分析。
1 病例資料
患者為一 61 歲老年男性。因“反復劍突下疼痛半個月”于 7 年前入院就診。入院時查體無明顯陽性體征。輔助檢查：膽紅素及轉氨酶正常，堿性磷酸酶（ALP）316 U/L，谷氨酰轉肽酶（GGT）511 U/L。腫瘤標志物：癌胚抗原（CEA）2.87 μg/L，甲胎蛋白（AFP）2.35 μg/L，CA19-9 25.82 U/mL。腹部彩超示：肝門部膽管壁不均勻增厚，范圍達 2～3 cm，最厚處約為 0.7 cm，管腔局部狹窄，最窄處約為 0.4 cm，肝內膽管未見擴張。腹部 CT 示：肝門部膽管壁增厚，肝內膽管擴張，前腹腔淋巴結腫大。腹部 MRI 示：肝內膽管擴張，肝外膽管壁明顯增厚，肝門區約 2.9 cm×2.4 cm 大軟組織結節。入院后考慮診斷為“肝門部膽管癌”。完善術前準備后手術，術中見：距膽總管 0.8 cm 處膽囊管開始變硬、增厚，膽總管上段及左右肝管質硬、壁厚，在探查范圍內無法探及柔軟部分，故無法切除及吻合，僅行膽總管活檢及“U”型管引流。術后病理報告：膽總管壁組織慢性炎癥，急性發作伴糜爛，未見確切癌細胞。
隨后該患者多次于我院更換引流管，帶管約 5 年后拔除引流管，1 年后患者又因“皮膚、鞏膜黃染，皮膚瘙癢，小便茶色，大便淺黃色”再次入院。輔助檢查：丙氨酸轉氨酶（ALT）67 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）91 U/L，ALP 638 U/L，GGT 1 036 U/L，總膽紅素（TB）68.7 μmol/L，直接膽紅素（DB）57 μmol/L，間接膽紅素（IB）11.7 μmol/L。然后行內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）+支架置入術，術后患者皮膚、鞏膜黃染及皮膚瘙癢癥狀明顯緩解，ALT 61 U/L，AST 62 U/L，ALP 530 U/L，GGT 814 U/L，TB 39.0 μmol/L，DB 28.3 μmol/L，IB 10.7 μmol/L。7 個月后又行 ERCP 更換支架，半個月后再次因更換支架而入院。入院時查體：無明顯陽性體征。肝功能：ALT 66 U/L，AST 85 U/L，ALP 755 U/L，GGT 1 076 U/L，TB 28.5 μmol/L，DB 24.4 μmol/L，IB 4.1 μmol/L。腫瘤標志物：CEA：4.77 μg/L，AFP：3.10 μg/L，CA19-9 99.67 U/mL；IgG 21.1 g/L，IgG4 14.7 g/L。腹部超聲示：肝內外膽管擴張，部分管腔內查見弱回聲充填，管腔內查見約 2.8 cm×2.6 cm 大小的弱回聲團塊，與肝臟分界不清，內可見點線狀血流信號，肝外膽管擴張，管徑最粗約 1.5 cm，管腔內查見支架管樣回聲，上段管腔內查見弱回聲充填，弱回聲內可見點線狀血流信號，下段管腔內透聲差；胰腺回聲欠均勻，未見占位，主胰管未見擴張。入院后考慮診斷為“IgG4 相關性硬化性膽管炎”。然后對其第 1 次手術切除標本進行再次讀片，發現有顯著的漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎（圖 1）和席紋狀硬化（圖 2），進一步行 IgG4 免疫組織化學染色后可見大量 IgG4 陽性漿細胞（圖 3），證實為 IgG4 相關性硬化性膽管炎。予以強的松 30 mg治療，1 次/d，帶藥出院。40 d 后復查生化：ALT73 U/L，AST 41 U/L，ALP 475 U/L，GGT 1 020 U/L，TB 16.1 μmol/L，DB 10.1 μmol/L，IB 6.0 μmol/L，IgG4 3.92 mmol/L。使用激素治療后，患者梗阻情況好轉，血中 IgG4 水平明顯降低，再次證實了 IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷。
圖1
示閉塞性靜脈炎及淋巴細胞浸潤（蘇木精-伊紅染色 ×200）
圖2
示席紋狀硬化（蘇木精-伊紅染色 ×200）
圖3
示 IgG4 陽性漿細胞（免疫組織化學染色 ×200）
2 討論
IgG4 相關性疾病是一種以受累器官的組織中出現大量淋巴漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋狀硬化及顯著的 IgG4 陽性漿細胞浸潤為特征的多系統疾病[1-2]。胰腺受累時，表現為自身免疫性胰腺炎，是最早發現的 IgG4 相關性疾病之一；膽管受累時，表現為 IgG4 相關性硬化性膽管炎，膽管受累常伴有胰腺受累，偶伴有其他少見的器官受累，表現為 IgG4 相關性腹膜后纖維化、IgG4 相關性對稱性淚腺炎或涎腺炎等[3]。
2.1 IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷
IgG4 相關性硬化性膽管炎的臨床表現高度變異，取決于病情活動的嚴重程度和所累及的器官。大多數患者可因為膽管狹窄而出現梗阻性黃疸，胰腺受累時可導致胰腺內分泌及外分泌不足，出現厭食、體質量減輕、脂肪瀉、新發糖尿病等癥狀[1,4]。由于 IgG4 缺乏特征性表現，需綜合其臨床表現、血清學、影像學及組織學以確立診斷。
IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷標準包括梅奧診所制定的由自身免疫性胰腺炎發展而來的 HISORt 標準[4]（即組織學、影像學、血清、其他器官受累以及激素治療有效）、2012 年日本制定的 IgG4 相關性硬化性膽管炎臨床診斷標準[5]以及基于膽管影像學分類的診斷標準[6]。
在各診斷標準中，組織學表現包括：顯著的淋巴漿細胞浸潤、IgG4 陽性細胞浸潤、席紋狀硬化及閉塞性靜脈炎。影像學檢查表現包括：肝內膽管和（或）肝外膽管彌漫性或局限性狹窄，膽管壁增厚。血清學表現為：血清 IgG4 水平升高。其他器官受累：包括自身免疫性胰腺炎、IgG4 相關性淚腺炎或涎腺炎、IgG4 相關性腹膜后纖維化等。
由于 IgG4 相關性硬化性膽管炎患者的影像學表現常常與原發性硬化性膽管炎或膽管癌表現相似，加之缺乏特異性診斷標準，明確診斷本病存在困難。回顧相關文獻[7-9]可發現，將 IgG4 相關性硬化性膽管炎誤診為膽管癌者并不少見，多數均為手術切除后病理證實為 IgG4 相關性硬化性膽管炎。誤診為膽管癌者，將經歷不必要的手術治療，給患者帶來身體及精神上的傷害，并造成醫療資源的浪費，所以 IgG4 相關性硬化性膽管炎與膽管癌的鑒別診斷非常重要。
IgG4 相關性硬化性膽管炎的確切診斷應綜合臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理學檢查確立，然而各項指標的敏感性和特異性均有限。為了提高診斷的敏感性及特異性，學者們進行了大量研究。有學者[3,10-11]提出，盡管單獨 IgG4 升高并不能診斷 IgG4 相關性硬化性膽管炎，但 IgG4 水平達正常上限 4 倍時可 100% 排除原發性硬化性膽管炎及膽管癌，診斷為 IgG4 相關性硬化性膽管炎。但特異性升高的同時降低了診斷的敏感性，臨床應用價值有限。因此，目前 IgG4 相關性硬化性膽管炎的診斷仍然是綜合性的判斷。
2.2 IgG4 相關性硬化性膽管炎的治療
一般認為，激素治療 IgG4 相關性硬化性膽管炎有效[5,10,12]，但激素治療方案尚缺乏隨機對照研究證據的支持，而且目前也沒有就激素治療的起始劑量、治療時間、復發后的治療等達成國際共識[1]。參照Ⅰ型自身免疫性胰腺炎的治療經驗，目前建議潑尼松龍 30～40 mg/d，頓服，服用 4 周后每兩周減量 5 mg；治療 4～6 周后可觀察療效，治療有效的表現包括：臨床癥狀好轉、影像學改善、血清 IgG4 水平下降等[12]。
IgG4 相關性硬化性膽管炎復發率較高，在激素減量期間及停藥后均可能復發[13]，復發的患者可在進一步激素治療后采用免疫調節劑治療，如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯，對免疫調節劑不能耐受或需大劑量激素維持緩解的患者，使用利妥昔單抗治療或許有效[10]。本例患者在使用激素治療后，IgG4 水平明顯下降，反映膽管梗阻的生化指標也得到改善，說明激素治療有效。
2.3 經驗小結
就本病例的診斷過程而言，分析最初誤診的原因主要與兩方面有關：一是患者臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查均與膽管癌表現類似；二是早前醫務人員對 IgG4 相關性疾病普遍認識不足，當時我院也尚未開展 IgG4 血清學檢查。患者在消化內科就診期間，曾多次安置膽管支架，在最后一次住院過程中，我們考慮到患者的病程不能用膽管癌解釋，從治療的角度也不可能長期反復安置膽管支架，由此想到是否存在 IgG4 相關性硬化性膽管炎，最終經血清學及病理證實。因此，臨床醫生應該加強這方面的知識儲備，遇到類似患者時應充分考慮到本病存在的可能，避免誤診誤治，做到準確治療。
