引用本文： 胡洪生, 孫少華, 沈豐, 吳紅偉, 張楨, 方大正, 周文波. 以頸部淋巴結轉移為首發癥狀的隱匿性甲狀腺癌的診治探討. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(3): 355-360. doi: 10.7507/1007-9424.201608026 復制
頸部淋巴結腫大在臨床中是很常見的一種頸部體征，其腫大原因較多，通常首先會行彩超檢查。在彩超檢查無法獲得滿意的診斷結果時，則進一步診斷尤為復雜、困難。特別是合并甲狀腺微小結節時，其診斷更為棘手。如何對腫大淋巴結進行正確、快捷的檢查從而明確診斷，以避免漏診和誤診，同時為進一步采取適宜手術方式提供依據，顯得尤為重要[1-2]。筆者回顧性分析了湖北醫藥學院附屬東風醫院 2003 年 2 月至 2013 年 2 月期間收治的 35 例以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的隱匿性甲狀腺癌（occult carcinoma of the thyroid，OCT）患者的臨床資料，對其診斷和治療進行總結，以期提高對以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的 OCT 的診斷水平，選擇合理的手術方式，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
將湖北醫藥學院附屬東風醫院 2003 年 2 月至 2013 年 2 月期間收治的 87 例 OCT 患者中，主訴為頸部淋巴結腫大或者體檢彩超發現頸部淋巴結腫大、并且行側頸部淋巴結清掃術的病例納入本組資料分析（所有患者均經病理學檢查確診），同時排除因咽喉部及其他部位腫瘤引起的頸部淋巴結轉移的病例。共有 35 例病例符合入組標準，占所有 OCT 患者的 40.23%。35 例患者中，5 例于 2009 年以前收治，30 例于 2009 年及以后收治；男 11 例，女 24 例，男女比例為 1.0∶2.2；年齡 18～71 歲，平均年齡為 44.8 歲；單側 24 例，雙側 11 例；發現腫塊時間為 3 d～23 個月，中位數為 22 d；頸部腫大淋巴結直徑為 1.5～6.0 cm，平均直徑為 1.6 cm。
1.2 術前檢查
35 例患者中，因為頸部淋巴結腫大而就診者 28 例，另 7 例于體檢時行彩超檢查發現。所有患者均行腫瘤標志物檢查〔包括甲胎蛋白（AFP）、CA19-9、CA125 及癌胚抗原（CEA）〕，均未發現腫瘤標志物水平顯著升高。然后行結核菌素試驗檢查，結果均為陰性。
首次即行甲狀腺觸診檢查者 32 例，漏行甲狀腺觸診檢查者 3 例。所有患者首個影像檢查方法均為彩超。甲狀腺彩超檢查均經過至少兩位副主任醫師分次進行，報告不同者選擇可疑腫瘤者作為參考。其中首次彩超檢查發現甲狀腺結節者 27 例，再次行彩超檢查發現甲狀腺結節者 5 例，歷次彩超均未發現甲狀腺結節者 3 例。對于彩超未發現甲狀腺結節的患者行頸部、胸部及腹部 CT 檢查，也未發現明顯占位性病變。對于經彩超發現甲狀腺結節的患者進一步行甲狀腺功能全套及降鈣素檢測，然后行頸部淋巴結及甲狀腺超聲引導下的細針穿刺細胞學檢查（ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，US-FNAB）。2009 年以前由于對該病的認識及技術存在局限，其診斷主要依據頸部淋巴結彩超檢查，發現可疑惡性者行頸部淋巴結活檢，若病理證實為甲狀腺癌轉移，則診斷明確（5 例）。2009 年至 2013 年期間，隨著對甲狀腺腫瘤認識的進步及技術的提高，行頸部淋巴結及甲狀腺穿刺 23 例，其他 7 例患者由于個人原因未行上述穿刺檢查，而經頸部淋巴結摘除活檢術后石蠟切片檢查得以確診。其中 2010 年至 2013 期間，對于上述穿刺不能確診及可疑惡性者，采用術中快速冰凍病理切片進行確診（8 例）；仍不能確診者首次手術僅行淋巴結局部摘除術（2 例），待術后常規石蠟切片結果再決定下一步治療方案，良性者采取臨床觀察。2010 年筆者所在醫院開始開展術中快速冰凍病理切片檢查，然后根據穿刺結果及術中快速冰凍病理切片結果采取相應的治療方案。
1.3 治療
2009 年以前由于對該病認識及醫療技術水平存在局限，治療方式主要為雙側或單側甲狀腺大部切除術（不規范手術）。其中 3 例行單側甲狀腺大部切除+峽部切除+局部淋巴結摘除術，轉移淋巴結分布在左側Ⅲ區 2 例，左側Ⅳ區、Ⅵ區 1 例；2 例行雙側甲狀腺大部切除+峽部切除+局部淋巴結摘除術，轉移淋巴結分布在左側Ⅲ區、右側Ⅵ區 1 例，左側Ⅳ區、右側Ⅲ區 1 例。對確診甲狀腺癌伴頸部淋巴結轉移者，2009–2012 年期間多采用腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術，根據淋巴結轉移情況行相應區域的淋巴結清掃術（11 例）。其中清掃區域包括雙側Ⅲ區、Ⅵ區 2 例，雙側Ⅳ區、Ⅵ區 1 例，左側Ⅲ區、Ⅵ區 4 例，左側Ⅳ區、Ⅵ區 2 例，右側Ⅳ區、Ⅵ區 2 例。2012 年以后多采用全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術（19 例），側頸區清掃范圍包括Ⅱ區、Ⅲ區、Ⅳ區及Ⅴ區，行側頸區淋巴結清掃術者均行病灶側Ⅵ區淋巴結清掃術。其中行雙側功能性轉移淋巴結清掃術者 4 例，其他 15 例均行單側功能性轉移淋巴結清掃術。除 3 例外，其余患者于術中探查甲狀腺均可觸及小結節。全甲狀腺切除術后均行131I 治療 2～3 次。由于本組病例跨越時間長，手術技巧及手術方式不斷改進，故手術并發癥無可比性，因此手術并發癥不做對比分析。術后病理檢查結果顯示，32 例為甲狀腺乳頭狀癌，3 例為濾泡狀癌（診斷為濾泡狀癌者經過復查無誤）。
1.4 隨訪
術后采用電話隨訪及患者到門診復查相結合的方式進行隨訪，隨訪內容包括術后恢復情況、術后歷次門診復查彩超結果情況、腫瘤復發確診時間、死亡時間等。隨訪截止時間為 2016 年 6 月 1 日。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 18.0 統計軟件進行統計學分析。計數資料的統計分析方法采用成組χ2 檢驗或確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 頸部淋巴結轉移區域分布
根據頸部淋巴結腫大區域可以看出，以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的 OCT 的轉移淋巴結多數位于Ⅵ區，其次為Ⅲ區及Ⅳ區，Ⅴ區、Ⅱ區以及Ⅰ區相對較少，左側頸部淋巴結轉移較右側多見（表 1）。
表1
OCT 患者的頸部淋巴結轉移區域分布（枚）
2.2 頸部轉移淋巴結及甲狀腺彩超特點
35 例患者均行頸部淋巴結及甲狀腺彩超檢查，其中有 3 例未發現甲狀腺結節，其他患者均發現甲狀腺小結節，橫截面直徑約 0.2～1.0 cm，平均 0.6 cm。頸部轉移淋巴結的彩超特點：融合淋巴結 3 例（8.57%），囊性變 9 例（25.71%），點狀強回聲 19 例（54.29%），淋巴門結構消失 12 例（34.29%），縱橫比<2 28 例（80.00%），邊界不清楚 29 例（82.86%），豐富血流信號 30 例（85.71%），最常見的超聲表現為豐富血流信號，其次為邊界不清楚和縱橫比<2。甲狀腺癌彩超特點（3 例未查見甲狀腺結節）：低回聲或混合回聲 21 例（65.63%），點狀鈣化或復雜鈣化 18 例（56.25%），邊界不清楚 26 例（81.25%），形態不規則 19 例（59.38%），縱橫比<122 例（68.75%），豐富血流信號 25 例（78.13%），最常見的超聲表現是邊界不清楚，其次為豐富血流信號和縱橫比>1。
2.3 頸部淋巴結及甲狀腺穿刺結果
除 12 例因為個人原因及技術原因未行頸部淋巴結 US-FNAB 外，其余 23 例患者均行 US-FNAB。結果表明，惡性 7 例（30.43%），可疑惡性 9 例（39.13%），良性 2 例（8.70%），不能診斷或標本不滿意 5 例（21.74%）。23 例患者中，21 例在彩超引導下行甲狀腺細針細胞學穿刺，結果表明，惡性 5 例（23.81%），可疑惡性 6 例（28.57%），濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤 4 例（19.05%），不能明確意義的不典型病變 2 例（9.52%），良性 1 例（4.76%），不能診斷或標本不滿意 3 例（14.29%）。頸部淋巴結和甲狀腺結節 US-FNAB 診斷結果中，可疑惡性+惡性比例均超過 50%，表明 US-FNAB 對于診斷頸部淋巴結腫大及甲狀腺結節的性質有非常重要的價值。
2.4 隨訪結果
本組患者均獲訪 3～10 年，中位數為 7 年。1 例于術后 3 年發生局部復發后失訪，28 例的隨訪時間超過 5 年。隨訪過程中彩超懷疑復發者，行 US-FNAB。接受不規范手術的 5 例中有 3 例復發（3/5），1 例死亡（1/5）。其中 1 例為病灶側及對側甲狀腺癌復發，1 例為對側甲狀腺癌復發伴病灶側Ⅳ區頸部淋巴結轉移，1 例為病灶側Ⅵ區淋巴結轉移復發。3 例復發病例行全甲狀腺切除+病灶側Ⅵ區淋巴結清掃+病灶側側頸區區域性淋巴結清掃術，術后行131I 治療 2～3 次。其中 1 例因反復頸部淋巴結轉移復發行手術治療 6 次，最終死亡，死亡原因為甲狀腺癌多發肺部轉移后感染引起的呼吸功能衰竭。
行腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術的 11 例患者中，術后復發 5 例（45.46%），死亡 1 例（9.09%）。其中 1 例為對側甲狀腺癌復發，行對側全甲狀腺切除+對側Ⅵ區淋巴結清掃術；2 例為病灶側Ⅳ區（1 例）和Ⅴ、Ⅵ區（1 例）淋巴結轉移復發，行對側全甲狀腺切除+病灶側功能性淋巴結清掃術；2 例為對側甲狀腺癌復發伴病灶側Ⅳ、Ⅵ區（1 例）和Ⅲ、Ⅵ區（1 例）頸部淋巴結轉移，行對側全甲狀腺切除+病灶側功能性淋巴結清掃術。術后均行131I 治療 2～3 次。1 例因反復頸部淋巴結轉移復發行手術治療 4 次，并因肺轉移行肺葉切除 1 次，最終死亡，死亡原因為甲狀腺癌肺部轉移引起的呼吸功能衰竭。
行全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術的 19 例患者中，術后復發 2 例（10.53%），死亡 1 例（5.26%）。2 例為病灶側Ⅳ區（1 例）和Ⅴ、Ⅵ區（1 例）頸部淋巴結轉移復發，行病灶側頸區區域性淋巴結清掃術，再次行131I 治療 2 次。1 例因反復頸部淋巴結轉移復發行手術治療 4 次，并因肺轉移行肺葉切除 2 次，最終死亡，死亡原因為甲狀腺癌多發轉移引起的呼吸功能衰竭。
結果表明，全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術組的復發率低于不規范手術組（χ2=4.751，P<0.05）和腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術組（χ2=5.874，P<0.05），但后 2 組的復發率比較差異無統計學意義（χ2=0.291，P>0.05）；3 組患者的死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05）。
3 討論
3.1 彩超檢查是診斷頸部淋巴結轉移癌及甲狀腺癌的首選方式
頸部淋巴結腫大在臨床上很常見，可發生于任何年齡段人群。其原因也很多，有良惡性之分，良性淋巴結腫大多見于淋巴結反應性增生、急慢性淋巴結炎、淋巴結結核、組織壞死性淋巴結炎、貓抓病性淋巴結炎等。惡性頸部淋巴結腫大可見于惡性淋巴瘤、淋巴結轉移性腫瘤等。良性淋巴結腫大多數伴有其他臨床癥狀，而惡性淋巴結腫大多數無明顯癥狀，其原因也較為復雜。通常情況下，老年患者以無癥狀的頸部淋巴結腫大就診時，大多數臨床醫生都會考慮淋巴結轉移癌可能，首先行頸部淋巴結彩超檢查，因此彩超經常成為頸部淋巴結腫大的首選檢查方式。由于其簡單、快捷，且可以觀察淋巴結形態及血流情況，進而初步判斷其性質，其診斷價值不言而喻。
良性淋巴結的彩超特點自然不用贅述。惡性淋巴結的彩超特點中，融合淋巴結、囊性變、點狀強回聲、淋巴門結構消失、縱橫比<2、邊界不清楚及有豐富血流信號被認為是淋巴結轉移癌的重要依據，特別是融合淋巴結、囊性變、點狀強回聲、淋巴門結構消失及縱橫比<2 提示甲狀腺癌頸部淋巴結轉移可能[3-5]，因此需要同時或進一步行甲狀腺彩超檢查。甲狀腺彩超檢查中點狀鈣化或者復雜鈣化、縱橫比>1、低回聲、邊界不清楚、形態不規則、血流信號豐富等特點是診斷為甲狀腺癌的中重要依據[6-8]。本組資料結果提示，點狀鈣化或者復雜鈣化、縱橫比>1 及豐富血流信號是彩超診斷甲狀腺癌的重要依據；點狀強回聲、淋巴門結構消失及縱橫比<2 對彩超診斷頸部淋巴結轉移有重要價值。進一步證實了彩超檢查在頸部淋巴結腫大及甲狀腺結節診斷方面的重要性。因此在彩超檢查發現頸部淋巴結有上述表現時，需同時或進一步行甲狀腺彩超檢查，以便更加快速地明確診斷。
3.2 US-FNAB 是診斷甲狀腺癌伴頸部淋巴結轉移的重要手段
然而，彩超只是一種物理檢查，只能作為初步篩查，仍不能給予臨床醫師病理診斷。因此，在懷疑頸部淋巴結轉移而原發灶不明確時，可以依賴的檢查方式有淋巴結摘除活檢術、粗針穿刺淋巴結組織病理學檢查及 US-FNAB。手術切除活檢的優點是取材完整，易于滿足病理檢查的需要。但對患者來講，創傷較大，易損傷周圍重要臟器、血管和神經，且費用高，患者依從性較差。超聲引導下粗針穿刺淋巴結活檢所造成的創傷較手術要小，一般都能夠獲得充足的、結構保存良好的組織，在組織形態學檢查的基礎上可以進一步進行免疫組織化學檢測，具有較高的診斷效能。但是粗針穿刺淋巴結活檢術只能穿刺較大的淋巴結，風險也較高，且淋巴結摘除活檢術及粗針穿刺淋巴結活檢術都受到患者年齡、活檢部位、出凝血狀態等多因素影響，對于年老體弱患者則應用受限[9]。而 US-FNAB 的創傷小，操作簡單、快捷，目前還可以制備成細胞塊行細胞免疫組織化學檢查，因而準確率較高，已經達到 90% 以上[10-13]。但由于受傳統理念的影響及醫院技術條件的限制，常規開展此項技術的醫院并不多。相對而言，甲狀腺結節穿刺的重要性已經逐步被人們認識到，較淋巴結穿刺開展早。由于 US-FNAB 是術前評估甲狀腺結節最準確且性價比最高的診斷方法，在國內外多部指南中列為常規檢查手段[14-16]。美國一項大樣本系統回顧性研究[17] 結果顯示，US-FNAB 鑒別診斷甲狀腺結節良惡性的敏感度為 83%〔95%CI 為（65%，98%）〕，特異度為 92%〔95%CI 為（72%，100%）〕，陽性預測值為 75%〔95%CI 為（50%，96%）〕，陰性預測值為 5%〔95%CI 為（1%，11%）〕，總體準確率約 95%。但此項技術同樣受傳統理念的影響及醫院技術條件的限制，在國內并未得到廣泛應用，能夠進行 US-FNAB 的醫院僅約占 21%[18]。由于穿刺陽性率與穿刺技術以及病理科檢查技術有關，因此各個醫院的數據不盡相同。本組資料結果表明，頸部淋巴結及甲狀腺結節行 US-FNAB 的可疑惡性+惡性比例均超過 50%，可見其準確性仍然是其他檢查方式無法比擬的。另外在 US-FNAB 等檢查仍無法明確診斷時，淋巴結活檢以及術中快速冰凍病理切片檢查仍然是手術前明確診斷的最后一道保障措施。由于術中快速冰凍病理切片對病理科要求較高，而各家醫院的術中快速冰凍病理檢查水平參差不齊，因此術中此項檢查的準確率仍然有待提高。
3.3 OCT 概況
OCT 系指甲狀腺腫瘤直徑小于 1.0 cm 的甲狀腺癌，無論有無淋巴結或遠處臟器轉移[19]。由于其癌灶小，臨床上沒有任何臨床癥狀，患者也不會主動檢查甲狀腺，也不易發現甲狀腺腫塊，因而忽視了甲狀腺可能存在的腫瘤。其病理類型主要是分化型癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），為乳頭狀癌和濾泡狀癌，占所有甲狀腺癌的 6%～35%[20]。微小乳頭狀癌（PTMC）是其中之一，病理學上將腫瘤直徑小于 1.0 cm 的乳頭狀癌稱為 PTMC，因此二者是不同的。有學者[21] 認為，OCT 具有低侵襲性，很少發生頸部淋巴結及遠處轉移。近年來的研究[22] 表明，OCT 的頸部淋巴結轉移率并不低，且可發生遠處轉移并引起死亡。其原因還有待進一步研究。本組 87 例 OCT 患者中，以頸部淋巴結腫大為首發癥狀者 35 例，占 40.23%，提示 OCT 轉移率并不低。甲狀腺癌淋巴結轉移有一定規律性，依據本組資料結果可以發現，頸部淋巴結轉移區域以Ⅵ區為主，其次是Ⅲ和Ⅳ區，與眾多學者[23-25] 的研究結論一致。OCT 的發展緩慢，自然病程可達數年，本組就有 1 例就長達 23 個月。
3.4 OCT 不同手術方式對患者預后的影響
根據美國甲狀腺協會（ATA）2009 修訂版治療指南[4]，已經將全甲狀腺切除術作為 OCT 的常規治療方式。但是由于缺少前瞻性的試驗研究，國內對于 OCT 的治療一直存在爭議，主要焦點集中在手術方式的選擇上[26-27]。本組病例行全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術 19 例（54.28%），甲狀腺腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術 11 例（31.43%），不規范手術 5 例（14.29%）。根據隨訪結果，全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術組有 2 例復發（10.53%），復發率低于甲狀腺腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術組（45.46%）和不規范手術組（3/5），差異均有統計學意義（P＜0.05）。這一結果與 2015 年 Macedo 等[28]的薈萃分析結論一致，該研究共計 2 939 例 PTMC 患者。其中 2 134 例（72.6%）行全甲狀腺切除術，805 例（27.4%）行甲狀腺腺葉切除術；獲訪患者的隨訪時間為（10.9±3.4）年（1 個月～54 年）；總復發率為 5.4%，其中全切除術組的復發率為 4.4%，低于甲狀腺腺葉切除術組的 8.3%（P＜0.001）。這是由于一方面手術切除了全部甲狀腺組織，大大減少了腫瘤復發的“土壤”，同時也避免遺漏健側甲狀腺內癌，因為甲狀腺癌具有多中心性的特點，容易復發[29]。另一方面，全甲狀腺切除術后可以行放射性131I 治療，徹底清除甲狀腺組織，因此，理論上講此種手術方式可以降低復發率[28]。本組資料結果也提示，全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術是以頸部淋巴結轉移為首發癥狀的 OCT 患者的最佳手術方式。但全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術組、不規范手術組和腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術組患者的死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05）。但本組因樣本量較小，上述結論仍需大樣本數據進一步證實。
3.5 小結
綜上所述，對于頸部區不明原因淋巴結腫大者，應想到有甲狀腺癌轉移可能。此時首選檢查方式是彩超，對于懷疑淋巴結轉移時，需對甲狀腺進行彩超檢查。在彩超檢查無法鑒別甲狀腺結節及淋巴結性質時，需結合 US-FNAB 檢查，以提高診斷的準確性和可靠性。最后，淋巴結活檢及術中快速冰凍病理切片檢查是手術前明確診斷的最后一道防線。對于有淋巴結轉移的 OCT 的治療，仍然以全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術為最佳手術方式。
頸部淋巴結腫大在臨床中是很常見的一種頸部體征，其腫大原因較多，通常首先會行彩超檢查。在彩超檢查無法獲得滿意的診斷結果時，則進一步診斷尤為復雜、困難。特別是合并甲狀腺微小結節時，其診斷更為棘手。如何對腫大淋巴結進行正確、快捷的檢查從而明確診斷，以避免漏診和誤診，同時為進一步采取適宜手術方式提供依據，顯得尤為重要[1-2]。筆者回顧性分析了湖北醫藥學院附屬東風醫院 2003 年 2 月至 2013 年 2 月期間收治的 35 例以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的隱匿性甲狀腺癌（occult carcinoma of the thyroid，OCT）患者的臨床資料，對其診斷和治療進行總結，以期提高對以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的 OCT 的診斷水平，選擇合理的手術方式，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
將湖北醫藥學院附屬東風醫院 2003 年 2 月至 2013 年 2 月期間收治的 87 例 OCT 患者中，主訴為頸部淋巴結腫大或者體檢彩超發現頸部淋巴結腫大、并且行側頸部淋巴結清掃術的病例納入本組資料分析（所有患者均經病理學檢查確診），同時排除因咽喉部及其他部位腫瘤引起的頸部淋巴結轉移的病例。共有 35 例病例符合入組標準，占所有 OCT 患者的 40.23%。35 例患者中，5 例于 2009 年以前收治，30 例于 2009 年及以后收治；男 11 例，女 24 例，男女比例為 1.0∶2.2；年齡 18～71 歲，平均年齡為 44.8 歲；單側 24 例，雙側 11 例；發現腫塊時間為 3 d～23 個月，中位數為 22 d；頸部腫大淋巴結直徑為 1.5～6.0 cm，平均直徑為 1.6 cm。
1.2 術前檢查
35 例患者中，因為頸部淋巴結腫大而就診者 28 例，另 7 例于體檢時行彩超檢查發現。所有患者均行腫瘤標志物檢查〔包括甲胎蛋白（AFP）、CA19-9、CA125 及癌胚抗原（CEA）〕，均未發現腫瘤標志物水平顯著升高。然后行結核菌素試驗檢查，結果均為陰性。
首次即行甲狀腺觸診檢查者 32 例，漏行甲狀腺觸診檢查者 3 例。所有患者首個影像檢查方法均為彩超。甲狀腺彩超檢查均經過至少兩位副主任醫師分次進行，報告不同者選擇可疑腫瘤者作為參考。其中首次彩超檢查發現甲狀腺結節者 27 例，再次行彩超檢查發現甲狀腺結節者 5 例，歷次彩超均未發現甲狀腺結節者 3 例。對于彩超未發現甲狀腺結節的患者行頸部、胸部及腹部 CT 檢查，也未發現明顯占位性病變。對于經彩超發現甲狀腺結節的患者進一步行甲狀腺功能全套及降鈣素檢測，然后行頸部淋巴結及甲狀腺超聲引導下的細針穿刺細胞學檢查（ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，US-FNAB）。2009 年以前由于對該病的認識及技術存在局限，其診斷主要依據頸部淋巴結彩超檢查，發現可疑惡性者行頸部淋巴結活檢，若病理證實為甲狀腺癌轉移，則診斷明確（5 例）。2009 年至 2013 年期間，隨著對甲狀腺腫瘤認識的進步及技術的提高，行頸部淋巴結及甲狀腺穿刺 23 例，其他 7 例患者由于個人原因未行上述穿刺檢查，而經頸部淋巴結摘除活檢術后石蠟切片檢查得以確診。其中 2010 年至 2013 期間，對于上述穿刺不能確診及可疑惡性者，采用術中快速冰凍病理切片進行確診（8 例）；仍不能確診者首次手術僅行淋巴結局部摘除術（2 例），待術后常規石蠟切片結果再決定下一步治療方案，良性者采取臨床觀察。2010 年筆者所在醫院開始開展術中快速冰凍病理切片檢查，然后根據穿刺結果及術中快速冰凍病理切片結果采取相應的治療方案。
1.3 治療
2009 年以前由于對該病認識及醫療技術水平存在局限，治療方式主要為雙側或單側甲狀腺大部切除術（不規范手術）。其中 3 例行單側甲狀腺大部切除+峽部切除+局部淋巴結摘除術，轉移淋巴結分布在左側Ⅲ區 2 例，左側Ⅳ區、Ⅵ區 1 例；2 例行雙側甲狀腺大部切除+峽部切除+局部淋巴結摘除術，轉移淋巴結分布在左側Ⅲ區、右側Ⅵ區 1 例，左側Ⅳ區、右側Ⅲ區 1 例。對確診甲狀腺癌伴頸部淋巴結轉移者，2009–2012 年期間多采用腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術，根據淋巴結轉移情況行相應區域的淋巴結清掃術（11 例）。其中清掃區域包括雙側Ⅲ區、Ⅵ區 2 例，雙側Ⅳ區、Ⅵ區 1 例，左側Ⅲ區、Ⅵ區 4 例，左側Ⅳ區、Ⅵ區 2 例，右側Ⅳ區、Ⅵ區 2 例。2012 年以后多采用全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術（19 例），側頸區清掃范圍包括Ⅱ區、Ⅲ區、Ⅳ區及Ⅴ區，行側頸區淋巴結清掃術者均行病灶側Ⅵ區淋巴結清掃術。其中行雙側功能性轉移淋巴結清掃術者 4 例，其他 15 例均行單側功能性轉移淋巴結清掃術。除 3 例外，其余患者于術中探查甲狀腺均可觸及小結節。全甲狀腺切除術后均行131I 治療 2～3 次。由于本組病例跨越時間長，手術技巧及手術方式不斷改進，故手術并發癥無可比性，因此手術并發癥不做對比分析。術后病理檢查結果顯示，32 例為甲狀腺乳頭狀癌，3 例為濾泡狀癌（診斷為濾泡狀癌者經過復查無誤）。
1.4 隨訪
術后采用電話隨訪及患者到門診復查相結合的方式進行隨訪，隨訪內容包括術后恢復情況、術后歷次門診復查彩超結果情況、腫瘤復發確診時間、死亡時間等。隨訪截止時間為 2016 年 6 月 1 日。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 18.0 統計軟件進行統計學分析。計數資料的統計分析方法采用成組χ2 檢驗或確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 頸部淋巴結轉移區域分布
根據頸部淋巴結腫大區域可以看出，以頸部淋巴結腫大為首發癥狀的 OCT 的轉移淋巴結多數位于Ⅵ區，其次為Ⅲ區及Ⅳ區，Ⅴ區、Ⅱ區以及Ⅰ區相對較少，左側頸部淋巴結轉移較右側多見（表 1）。
表1
OCT 患者的頸部淋巴結轉移區域分布（枚）
2.2 頸部轉移淋巴結及甲狀腺彩超特點
35 例患者均行頸部淋巴結及甲狀腺彩超檢查，其中有 3 例未發現甲狀腺結節，其他患者均發現甲狀腺小結節，橫截面直徑約 0.2～1.0 cm，平均 0.6 cm。頸部轉移淋巴結的彩超特點：融合淋巴結 3 例（8.57%），囊性變 9 例（25.71%），點狀強回聲 19 例（54.29%），淋巴門結構消失 12 例（34.29%），縱橫比<2 28 例（80.00%），邊界不清楚 29 例（82.86%），豐富血流信號 30 例（85.71%），最常見的超聲表現為豐富血流信號，其次為邊界不清楚和縱橫比<2。甲狀腺癌彩超特點（3 例未查見甲狀腺結節）：低回聲或混合回聲 21 例（65.63%），點狀鈣化或復雜鈣化 18 例（56.25%），邊界不清楚 26 例（81.25%），形態不規則 19 例（59.38%），縱橫比<122 例（68.75%），豐富血流信號 25 例（78.13%），最常見的超聲表現是邊界不清楚，其次為豐富血流信號和縱橫比>1。
2.3 頸部淋巴結及甲狀腺穿刺結果
除 12 例因為個人原因及技術原因未行頸部淋巴結 US-FNAB 外，其余 23 例患者均行 US-FNAB。結果表明，惡性 7 例（30.43%），可疑惡性 9 例（39.13%），良性 2 例（8.70%），不能診斷或標本不滿意 5 例（21.74%）。23 例患者中，21 例在彩超引導下行甲狀腺細針細胞學穿刺，結果表明，惡性 5 例（23.81%），可疑惡性 6 例（28.57%），濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤 4 例（19.05%），不能明確意義的不典型病變 2 例（9.52%），良性 1 例（4.76%），不能診斷或標本不滿意 3 例（14.29%）。頸部淋巴結和甲狀腺結節 US-FNAB 診斷結果中，可疑惡性+惡性比例均超過 50%，表明 US-FNAB 對于診斷頸部淋巴結腫大及甲狀腺結節的性質有非常重要的價值。
2.4 隨訪結果
本組患者均獲訪 3～10 年，中位數為 7 年。1 例于術后 3 年發生局部復發后失訪，28 例的隨訪時間超過 5 年。隨訪過程中彩超懷疑復發者，行 US-FNAB。接受不規范手術的 5 例中有 3 例復發（3/5），1 例死亡（1/5）。其中 1 例為病灶側及對側甲狀腺癌復發，1 例為對側甲狀腺癌復發伴病灶側Ⅳ區頸部淋巴結轉移，1 例為病灶側Ⅵ區淋巴結轉移復發。3 例復發病例行全甲狀腺切除+病灶側Ⅵ區淋巴結清掃+病灶側側頸區區域性淋巴結清掃術，術后行131I 治療 2～3 次。其中 1 例因反復頸部淋巴結轉移復發行手術治療 6 次，最終死亡，死亡原因為甲狀腺癌多發肺部轉移后感染引起的呼吸功能衰竭。
行腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術的 11 例患者中，術后復發 5 例（45.46%），死亡 1 例（9.09%）。其中 1 例為對側甲狀腺癌復發，行對側全甲狀腺切除+對側Ⅵ區淋巴結清掃術；2 例為病灶側Ⅳ區（1 例）和Ⅴ、Ⅵ區（1 例）淋巴結轉移復發，行對側全甲狀腺切除+病灶側功能性淋巴結清掃術；2 例為對側甲狀腺癌復發伴病灶側Ⅳ、Ⅵ區（1 例）和Ⅲ、Ⅵ區（1 例）頸部淋巴結轉移，行對側全甲狀腺切除+病灶側功能性淋巴結清掃術。術后均行131I 治療 2～3 次。1 例因反復頸部淋巴結轉移復發行手術治療 4 次，并因肺轉移行肺葉切除 1 次，最終死亡，死亡原因為甲狀腺癌肺部轉移引起的呼吸功能衰竭。
行全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術的 19 例患者中，術后復發 2 例（10.53%），死亡 1 例（5.26%）。2 例為病灶側Ⅳ區（1 例）和Ⅴ、Ⅵ區（1 例）頸部淋巴結轉移復發，行病灶側頸區區域性淋巴結清掃術，再次行131I 治療 2 次。1 例因反復頸部淋巴結轉移復發行手術治療 4 次，并因肺轉移行肺葉切除 2 次，最終死亡，死亡原因為甲狀腺癌多發轉移引起的呼吸功能衰竭。
結果表明，全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術組的復發率低于不規范手術組（χ2=4.751，P<0.05）和腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術組（χ2=5.874，P<0.05），但后 2 組的復發率比較差異無統計學意義（χ2=0.291，P>0.05）；3 組患者的死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05）。
3 討論
3.1 彩超檢查是診斷頸部淋巴結轉移癌及甲狀腺癌的首選方式
頸部淋巴結腫大在臨床上很常見，可發生于任何年齡段人群。其原因也很多，有良惡性之分，良性淋巴結腫大多見于淋巴結反應性增生、急慢性淋巴結炎、淋巴結結核、組織壞死性淋巴結炎、貓抓病性淋巴結炎等。惡性頸部淋巴結腫大可見于惡性淋巴瘤、淋巴結轉移性腫瘤等。良性淋巴結腫大多數伴有其他臨床癥狀，而惡性淋巴結腫大多數無明顯癥狀，其原因也較為復雜。通常情況下，老年患者以無癥狀的頸部淋巴結腫大就診時，大多數臨床醫生都會考慮淋巴結轉移癌可能，首先行頸部淋巴結彩超檢查，因此彩超經常成為頸部淋巴結腫大的首選檢查方式。由于其簡單、快捷，且可以觀察淋巴結形態及血流情況，進而初步判斷其性質，其診斷價值不言而喻。
良性淋巴結的彩超特點自然不用贅述。惡性淋巴結的彩超特點中，融合淋巴結、囊性變、點狀強回聲、淋巴門結構消失、縱橫比<2、邊界不清楚及有豐富血流信號被認為是淋巴結轉移癌的重要依據，特別是融合淋巴結、囊性變、點狀強回聲、淋巴門結構消失及縱橫比<2 提示甲狀腺癌頸部淋巴結轉移可能[3-5]，因此需要同時或進一步行甲狀腺彩超檢查。甲狀腺彩超檢查中點狀鈣化或者復雜鈣化、縱橫比>1、低回聲、邊界不清楚、形態不規則、血流信號豐富等特點是診斷為甲狀腺癌的中重要依據[6-8]。本組資料結果提示，點狀鈣化或者復雜鈣化、縱橫比>1 及豐富血流信號是彩超診斷甲狀腺癌的重要依據；點狀強回聲、淋巴門結構消失及縱橫比<2 對彩超診斷頸部淋巴結轉移有重要價值。進一步證實了彩超檢查在頸部淋巴結腫大及甲狀腺結節診斷方面的重要性。因此在彩超檢查發現頸部淋巴結有上述表現時，需同時或進一步行甲狀腺彩超檢查，以便更加快速地明確診斷。
3.2 US-FNAB 是診斷甲狀腺癌伴頸部淋巴結轉移的重要手段
然而，彩超只是一種物理檢查，只能作為初步篩查，仍不能給予臨床醫師病理診斷。因此，在懷疑頸部淋巴結轉移而原發灶不明確時，可以依賴的檢查方式有淋巴結摘除活檢術、粗針穿刺淋巴結組織病理學檢查及 US-FNAB。手術切除活檢的優點是取材完整，易于滿足病理檢查的需要。但對患者來講，創傷較大，易損傷周圍重要臟器、血管和神經，且費用高，患者依從性較差。超聲引導下粗針穿刺淋巴結活檢所造成的創傷較手術要小，一般都能夠獲得充足的、結構保存良好的組織，在組織形態學檢查的基礎上可以進一步進行免疫組織化學檢測，具有較高的診斷效能。但是粗針穿刺淋巴結活檢術只能穿刺較大的淋巴結，風險也較高，且淋巴結摘除活檢術及粗針穿刺淋巴結活檢術都受到患者年齡、活檢部位、出凝血狀態等多因素影響，對于年老體弱患者則應用受限[9]。而 US-FNAB 的創傷小，操作簡單、快捷，目前還可以制備成細胞塊行細胞免疫組織化學檢查，因而準確率較高，已經達到 90% 以上[10-13]。但由于受傳統理念的影響及醫院技術條件的限制，常規開展此項技術的醫院并不多。相對而言，甲狀腺結節穿刺的重要性已經逐步被人們認識到，較淋巴結穿刺開展早。由于 US-FNAB 是術前評估甲狀腺結節最準確且性價比最高的診斷方法，在國內外多部指南中列為常規檢查手段[14-16]。美國一項大樣本系統回顧性研究[17] 結果顯示，US-FNAB 鑒別診斷甲狀腺結節良惡性的敏感度為 83%〔95%CI 為（65%，98%）〕，特異度為 92%〔95%CI 為（72%，100%）〕，陽性預測值為 75%〔95%CI 為（50%，96%）〕，陰性預測值為 5%〔95%CI 為（1%，11%）〕，總體準確率約 95%。但此項技術同樣受傳統理念的影響及醫院技術條件的限制，在國內并未得到廣泛應用，能夠進行 US-FNAB 的醫院僅約占 21%[18]。由于穿刺陽性率與穿刺技術以及病理科檢查技術有關，因此各個醫院的數據不盡相同。本組資料結果表明，頸部淋巴結及甲狀腺結節行 US-FNAB 的可疑惡性+惡性比例均超過 50%，可見其準確性仍然是其他檢查方式無法比擬的。另外在 US-FNAB 等檢查仍無法明確診斷時，淋巴結活檢以及術中快速冰凍病理切片檢查仍然是手術前明確診斷的最后一道保障措施。由于術中快速冰凍病理切片對病理科要求較高，而各家醫院的術中快速冰凍病理檢查水平參差不齊，因此術中此項檢查的準確率仍然有待提高。
3.3 OCT 概況
OCT 系指甲狀腺腫瘤直徑小于 1.0 cm 的甲狀腺癌，無論有無淋巴結或遠處臟器轉移[19]。由于其癌灶小，臨床上沒有任何臨床癥狀，患者也不會主動檢查甲狀腺，也不易發現甲狀腺腫塊，因而忽視了甲狀腺可能存在的腫瘤。其病理類型主要是分化型癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），為乳頭狀癌和濾泡狀癌，占所有甲狀腺癌的 6%～35%[20]。微小乳頭狀癌（PTMC）是其中之一，病理學上將腫瘤直徑小于 1.0 cm 的乳頭狀癌稱為 PTMC，因此二者是不同的。有學者[21] 認為，OCT 具有低侵襲性，很少發生頸部淋巴結及遠處轉移。近年來的研究[22] 表明，OCT 的頸部淋巴結轉移率并不低，且可發生遠處轉移并引起死亡。其原因還有待進一步研究。本組 87 例 OCT 患者中，以頸部淋巴結腫大為首發癥狀者 35 例，占 40.23%，提示 OCT 轉移率并不低。甲狀腺癌淋巴結轉移有一定規律性，依據本組資料結果可以發現，頸部淋巴結轉移區域以Ⅵ區為主，其次是Ⅲ和Ⅳ區，與眾多學者[23-25] 的研究結論一致。OCT 的發展緩慢，自然病程可達數年，本組就有 1 例就長達 23 個月。
3.4 OCT 不同手術方式對患者預后的影響
根據美國甲狀腺協會（ATA）2009 修訂版治療指南[4]，已經將全甲狀腺切除術作為 OCT 的常規治療方式。但是由于缺少前瞻性的試驗研究，國內對于 OCT 的治療一直存在爭議，主要焦點集中在手術方式的選擇上[26-27]。本組病例行全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術 19 例（54.28%），甲狀腺腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術 11 例（31.43%），不規范手術 5 例（14.29%）。根據隨訪結果，全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術組有 2 例復發（10.53%），復發率低于甲狀腺腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術組（45.46%）和不規范手術組（3/5），差異均有統計學意義（P＜0.05）。這一結果與 2015 年 Macedo 等[28]的薈萃分析結論一致，該研究共計 2 939 例 PTMC 患者。其中 2 134 例（72.6%）行全甲狀腺切除術，805 例（27.4%）行甲狀腺腺葉切除術；獲訪患者的隨訪時間為（10.9±3.4）年（1 個月～54 年）；總復發率為 5.4%，其中全切除術組的復發率為 4.4%，低于甲狀腺腺葉切除術組的 8.3%（P＜0.001）。這是由于一方面手術切除了全部甲狀腺組織，大大減少了腫瘤復發的“土壤”，同時也避免遺漏健側甲狀腺內癌，因為甲狀腺癌具有多中心性的特點，容易復發[29]。另一方面，全甲狀腺切除術后可以行放射性131I 治療，徹底清除甲狀腺組織，因此，理論上講此種手術方式可以降低復發率[28]。本組資料結果也提示，全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術是以頸部淋巴結轉移為首發癥狀的 OCT 患者的最佳手術方式。但全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術組、不規范手術組和腺葉切除+峽部切除+側頸區區域性淋巴結清掃術組患者的死亡率比較差異無統計學意義（P>0.05）。但本組因樣本量較小，上述結論仍需大樣本數據進一步證實。
3.5 小結
綜上所述，對于頸部區不明原因淋巴結腫大者，應想到有甲狀腺癌轉移可能。此時首選檢查方式是彩超，對于懷疑淋巴結轉移時，需對甲狀腺進行彩超檢查。在彩超檢查無法鑒別甲狀腺結節及淋巴結性質時，需結合 US-FNAB 檢查，以提高診斷的準確性和可靠性。最后，淋巴結活檢及術中快速冰凍病理切片檢查是手術前明確診斷的最后一道防線。對于有淋巴結轉移的 OCT 的治療，仍然以全甲狀腺切除+側頸區功能性淋巴結清掃術為最佳手術方式。
