引用本文： 鄭麗榮, 沈俊頤, 陳衛霞, 趙一珺. CT增強掃描預測肝細胞癌微血管侵犯、根治性切除術后早期復發. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(11): 1400-1406. doi: 10.7507/1007-9424.20160359 復制
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是世界上第6大常見惡性腫瘤，我國每年新發肝癌病例占50%以上[1]。我國肝癌發病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第3位[2]。根治性切除是目前肝癌的首選治療方案，但根治性切除術后早期復發（1年內復發）仍是影響患者預后的重要因素。微血管侵犯是導致肝癌根治性切除術后復發的重要危險因素之一[3-4]。文獻[5-9]報道，腫瘤大小、腫瘤邊緣不光滑、瘤周強化、子灶、腫瘤強化等影像特征有助于術前預測微血管侵犯。然而，目前文獻報道各研究的結果差異較大；同時，只有少數文獻[6, 10]報道了通過術前影像檢查預測肝癌根治性切除后早期復發的價值。本研究旨在探討依據肝癌術前臨床資料及CT增強影像特征預測微血管侵犯及根治性切除術后早期復發的可能性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集四川大學華西醫院2014年4月至2015年5月期間因肝癌行根治性切除并完成1年以上隨訪的病例。根治性切除即R0切除，完整切除肉眼所見腫瘤且術后病理結果顯示手術切緣無癌細胞殘留[11]。納入標準：① 臨床病理資料完整，術前在我院行CT腹部平掃和雙期增強掃描（與手術間隔時間小于1個月），術后按3～6個月的時間間隔隨訪1年以上者。② 肝癌初診病例，手術前后未行針對肝癌的治療。③ CT未發現肉眼能分辨的門靜脈分支癌栓。本研究共納入150例符合納入條件的肝癌患者，其中術后病理證實微血管侵犯陽性者46例，陰性者104例；根治性切除術后早期復發者65例，無早期復發者85例。
1.2 檢查技術
53例采用Siemens Somatom Definition AS+CT，掃描參數：管電壓120 kV，管電流104 mA，螺距1.000，準直0.60 mm，層厚2～5 mm，矩陣512×512。41例采用Siemens Somatom Definition FLASH CT，掃描參數：管電壓120 kV，管電流210 mA，螺距0.969，準直1.25 mm，層厚2～5 mm，矩陣512×512。56例采用Philips Briliance 64排螺旋CT，掃描參數：管電壓120 kV，管電流200 mA，螺距0.969，準直1.25 mm，層厚2～5 mm，矩陣512×512。所有患者掃描時均取仰臥位，掃描范圍從膈頂至肝下極。先行平掃，然后于注射對比劑后25 s和50 s行動脈期和門脈期掃描。對比劑為碘海醇注射液（碘含量為370 mg/mL），采用高壓注射器經肘正中靜脈注射，注射速率為2.5 mL/s，注射量為90 mL，依據患者體型酌情增減注射劑量。
1.3 術前臨床資料及影像資料分析
1.3.1 術前臨床資料
包括年齡、性別、肝炎情況、Child-Pugh分級、有無肝硬化、血清甲胎蛋白（AFP）水平。
1.3.2 影像資料分析
由兩名有經驗、從事腹部影像診斷的醫生（工作年限分別為20及1年）獨立進行分析（當有多個病灶時只分析最大病灶），參照CT橫斷及冠矢狀位重建圖像。兩位醫生知曉所有病例均為肝癌，但對其他術后病理情況均不知曉。當CT征象判斷不一致時，由2位醫生討論達成一致。由另一名醫生記錄并統計分析。影像學征象包括：① 病灶大小：病灶最大層面長徑。② 腫瘤邊緣：光滑，即門脈期病灶呈圓形或類圓形且邊界清晰，對應日本肝癌小組肝癌大體病理分型的單結節型[12]（圖 1）；不光滑，即病灶呈單結節伴外生型、多結節融合型及腫瘤邊緣相對周圍肝組織呈浸潤性生長且與周圍肝組織分界不清，分別對應日本肝癌小組肝癌大體病理分型的單結節伴外生型、多結節融合型及浸潤型[12] （圖 2）。③ 邊界模糊評分：分析門脈期圖像，腫瘤邊緣光滑評分為0；腫瘤邊緣不光滑，按照邊界模糊最大層面占腫瘤周界的比例評分，≤1/4為1分，1/4～2/4為2分，2/4～3/4為3分，＞3/4為4分，見圖 3。④ 腫瘤數目：單個及多個。⑤ 包膜：完整、不完整及無包膜。⑥ 瘤周強化[5]：有或無。⑦ 癌灶動脈期強化率（%） [13]：100×（癌灶動脈期CT值－癌灶平掃CT值） /癌灶平掃CT值。⑧ 癌灶動脈期CT值百分比（%） [14]：100× （鄰近相對正常肝實質動脈期CT值/癌灶動脈期CT值）。⑨ 癌灶門脈期CT值百分比（%） [14]：100× （鄰近相對正常肝實質門脈期CT值/癌灶門脈期CT值）。⑩ 癌灶門脈期相對洗脫率（%） [14]：100× （癌灶動脈期CT值-癌灶門脈期CT值） /癌灶動脈期CT值。癌灶感興趣區域（ROI）的選取：橫斷位上腫瘤最大層面，避開液化壞死區，ROI面積盡可能大；鄰近相對正常肝實質ROI的選擇：避開肉眼可分辨的血管及膽管，動脈期、門脈期肝實質均勻強化，且距離癌灶1 cm以上，圓形ROI的直徑為1～2 cm。
圖1
示腫瘤邊緣光滑，邊界清晰 ? ?圖 2 示腫瘤邊緣不光滑。2A：腫瘤呈單結節結外生長型（黑箭）；2B：腫瘤邊緣有向周圍相對正常肝實質浸潤性生長的趨勢；2C：腫瘤呈多結節融合狀生長，局部邊界模糊 ? ? 圖 3示腫瘤邊界模糊評分（邊界模糊范圍如白箭所示）。3A：1分；3B：2分；3C：3分；3D：4分
1.4 統計學方法
應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。單因素分析采用成組t檢驗、χ2檢驗或Mann-Whitney U檢驗；多因素分析采用logistic回歸，對單因素分析中有統計學意義的變量納入分析（采用逐步回歸法，從而消除變量間的干擾交互作用）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 影響肝癌患者微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的單因素分析結果
我們分別將腫瘤邊緣和邊界模糊評分納入多因素logistic回歸，發現微血管侵犯發生率及根治性切除術后早期復發發生率并沒有隨著邊界模糊范圍的增加而增加，而判斷腫瘤邊緣光滑與否更為簡便，因此，本研究只采用腫瘤邊緣這一變量。
2.1.1 微血管侵犯
與無微血管侵犯者比較，有微血管侵犯者的病灶較大（P=0.002），腫瘤邊緣不光滑者（P＜0.001）、包膜不完整者（P=0.032）及病灶多發者（P=0.005）所占比例較高，其余術前臨床資料及CT增強影像特征在有微血管侵犯和無微血管侵犯者間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
預測肝癌患者微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的單因素分析結果（基于術前臨床資料和CT增強影像特征）
2.1.2 早期復發
與無早期復發者比較，有早期復發者的病灶較大（P=0.005），腫瘤邊緣不光滑者（P＜0.001）、無包膜及包膜不完整者（P=0.038）以及病灶多發者（P=0.038）所占比例較高，癌灶門脈期較快廓清即門脈期CT值百分比較大（P=0.049）、癌灶門脈期相對洗脫率較高（P=0.020），其余術前臨床資料及CT增強影像特征在有早期復發和無早期復發者間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
2.2 影響肝癌患者微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的多因素分析結果
多因素logistic逐步回歸分析結果顯示，腫瘤邊緣不光滑（OR=7.075，P＜0.001；OR=4.125，P＜0.001）、腫瘤多灶性（OR=3.290，P=0.008；OR=2.354，P=0.047）是預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的重要因素；同時有早期復發者門脈期較快廓清（OR=1.023，P=0.017），見表 2。
表2
預測肝癌微血管侵犯及根治性切除術后早期復發的logistic逐步回歸分析結果
3 討論
盡管根治性手術切除和肝移植是目前公認治療肝癌最優的治療方案，但是，術后早期復發仍是影響患者預后的重要因素。研究[10]報道，肝癌術后早期復發主要與腫瘤本身情況及手術情況有關。近年來，微血管侵犯對肝癌根治性切除術后預后的影響成為熱點問題。Iwatsuki等[15]報道，肝癌微血管侵犯組與無微血管侵犯組比較，肝移植術后腫瘤復發率增加4.4倍。若能根據術前臨床資料及影像資料術前預測微血管侵犯及早期復發，并指導進一步治療及隨訪，對于提高肝癌患者術后無瘤生存率及改善預后有重要意義。本研究結果顯示，CT增強影像征象有助于預測肝癌微血管侵犯及根治性切除術后早期復發，腫瘤邊緣不光滑、腫瘤多灶性是預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的獨立危險因素，同時有早期復發者門脈期對比劑較快廓清。現通過本研究結果結合文獻對有助于預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的主要影像征象及術前臨床資料（主要涉及AFP水平）分析如下。
3.1 腫瘤邊緣與微血管侵犯和早期復發
既往文獻報道，腫瘤的大體病理形態是預測微血管侵犯及肝內轉移的重要危險因素，有文獻[16-18]報道，單結節伴外生型和多結節融合型肝癌的微血管侵犯發生率高于單結節型肝癌；國內文獻[19-20]報道，浸潤型肝癌的微血管侵犯發生率高于單結節型、單結節伴外生型及多結節融合型；Kono等[21]也報道，小肝癌大體形態不規則是射頻消融術后復發的主要危險因素之一。然而，術前影像檢查區別單結節伴外生型、多結節融合型及浸潤型準確性較差。因此，有學者開始通過判斷腫瘤邊緣光滑與否代替判斷腫瘤大體形態來預測微血管侵犯及早期復發，單結節型邊緣光滑，單結節伴外生型、多結節融合型及浸潤型邊緣不光滑。多項研究[5-8]表明，腫瘤邊緣不光滑是預測微血管侵犯的獨立危險因素；Ariizumi等[6]研究發現，腫瘤邊緣不光滑也是根治性切除術后早期復發的危險因素。Chou等[8]研究發現，術后組織病理標本上微血管侵犯發生部位與CT增強檢查中腫瘤邊緣不光滑的部位有良好的一致性。本研究結果同樣發現，腫瘤邊緣不光滑是微血管侵犯（OR=7.075，P＜0.001）和根治性切除術后早期復發（OR=4.125，P＜0.001）的獨立危險因素，且OR值較高；腫瘤邊緣不光滑，提示腫瘤呈侵襲性生長、侵犯微血管的概率增高，而微血管侵犯、腫瘤細胞進入血循環，從理論分析應該是根治性切除術后早期復發的原因之一。
3.2 腫瘤數目及大小與微血管侵犯和早期復發
腫瘤多灶性代表腫瘤肝內轉移或為多中心生長，是預后不良的危險因素之一。Chandarana等[9]發現，當MRI發現腫瘤數目≥3時，預測微血管侵犯的特異性可達88.2%，但其敏感性只有30.8%。同時有研究[22-23]表明，腫瘤多灶性是早期復發的危險因素。本研究結果同樣證明了該觀點，多發腫瘤即便行根治性切除，其術后早期復發率仍較高。術前肝內多個腫瘤是由于肝內轉移或多中心生長所致，說明在手術前肝內已存在多個病灶，因為一些很小的病灶術前影像檢查不能顯示。因此，術后早期“復發”，一種可能是術前已存在的微小腫瘤增大，另一種可能是肝臟循環血液中的腫瘤細胞生長所致，還有可能是因病毒對肝細胞的損傷持續存在、誘發新的腫瘤。
既往研究[24-26]表明，腫瘤大小是微血管侵犯和早期復發的重要危險因素，隨著腫瘤增大，微血管侵犯的發生率及早期復發率升高。在本研究中，雖然多因素分析結果未發現腫瘤大小是微血管侵犯和早期復發的獨立危險因素，但是單因素分析結果中發現，有微血管侵犯組的腫瘤大于無微血管侵犯者，有早期復發者腫瘤大于無早期復發者，因此，術前影像評價時，腫瘤大小仍是值得重點關注的指標之一。
3.3 瘤周強化與微血管侵犯和早期復發
關于瘤周強化能否預測微血管侵犯，學者們既往做了較多研究。Kim等[27]認為，不規則形瘤周強化是微血管侵犯的危險因素（P＜0.001）。Miyata等[28]認為，CT肝動脈造影上動門靜脈瘺和不規則形瘤周強化是預測微血管侵犯的危險因素。而Nishie等[29]認為，瘤周強化的面積而非瘤周強化的形狀是微血管侵犯的重要預測因素。在An等[10]的研究中發現，瘤周強化是早期復發的獨立危險因素。但在本研究中并沒有發現瘤周強化可以預測微血管侵犯和早期復發，這可能是由于檢查方法的差異或（和）本組病例顯示瘤周強化的例數較少（16/150）有關。
3.4 腫瘤包膜與微血管侵犯和早期復發
關于腫瘤包膜的存在是否是微血管侵犯的危險因素，既往的研究結果亦有分歧。部分學者[30-33]認為，纖維包膜的存在可有效阻止腫瘤細胞向鄰近肝實質侵犯，因而認為，包膜是微血管侵犯的保護因素。張雪輝等[33]認為隨著包膜完整性分級降低，微血管侵犯發生率明顯升高；但Adachi 等[34]報道，纖維包膜中的血管易被肝癌侵犯，故認為纖維包膜的存在是微血管侵犯的危險因素。Ariizumi等[6]在研究中納入同時行了CT及MRI增強掃描病例，但由于兩種檢查方法對包膜判斷不一致（CT掃描顯示腫瘤有無包膜在微血管侵犯陽性組與陰性組間差異無統計學意義，而MRI檢查所示腫瘤有無包膜在微血管侵犯陽性組與陰性組間差異有統計學意義），該研究對于腫瘤是否存在包膜與預測微血管侵犯，CT、MRI兩種影像技術得出了不一致的結論。也有研究[5]認為，包膜的存在可能有保護性因素和危險因素雙重作用，從而導致各研究結果的差異。本研究的單因素分析結果顯示，有微血管侵犯者包膜不完整的比例較高，早期復發患者無或包膜不完整者比例較高，但在多因素分析結果中均未發現包膜對預測微血管侵犯及根治性切除術后早期復發有影響。筆者認為，對包膜判斷的準確性可能受影像檢查技術的影響，對腫瘤包膜的判斷也可能在不同研究者間存在主觀認識方面的差異。此外，本研究及既往文獻報道中對于微血管侵犯的判斷是以術后的病理結果為金標準，由于浸潤型肝癌多表現為無包膜，肝內轉移發生率及微血管侵犯發生率高，而這類病例一般不選擇手術根治性切除或者手術前、后會增加輔助治療，這類病例并沒有納入研究。因此，病例的選擇性偏移可能是影響腫瘤包膜情況與是否能夠預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的重要因素。
3.5 腫瘤CT強化特征與微血管侵犯和早期復發
本研究多因素分析結果顯示，早期復發者對比劑廓清較快，這與Wang等[35]研究結果一致。既往文獻報道，對于肝癌，對比劑門脈期廓清快慢與其組織病理學類型及分化程度相關，如Okamoto等[36]發現，對于梁索型肝癌，腫瘤細胞梁索較厚，腫瘤細胞形成的血竇較寬時，肝癌病理分化較差且對比劑廓清較快，而對于其他組織學類型的肝癌，門脈期對比劑廓清快慢的機制尚未見文獻報道；Nishie等[37]發現，低分化肝癌較中分化、高分化肝癌廓清更快。此外，肝癌發生過程中，血供發生一系列復雜的變化，肝癌組織病理分化進展的早期，異常腫瘤動脈血供增加，而進展的晚期，異常腫瘤動脈血供減少，這導致高分化和低分化肝癌常表現為動脈期相對乏血供[38-42]。肝癌動脈期血供豐富程度也有可能是影響對比劑廓清快慢的因素之一，但目前尚未得到很好的證實[37]。同時，背景肝有無肝硬化也可能是影響對比劑廓清快慢的因素之一。目前關于背景肝纖維化程度與對比劑廓清快慢的相關性研究報道較少。Jang等[42]研究發現，背景肝無纖維化與有嚴重肝硬化的肝癌比較，對比劑廓清快慢無差異。在本研究中，癌灶動脈期強化率、肝硬化在根治性切除術后有早期復發組與無早期復發組之間的差異并無統計學意義，提示對比劑門脈期廓清的快慢可能受肝癌動脈血供豐富程度及背景肝肝硬化程度的影響較小，受肝癌分化程度及組織學類型影響更大。
微血管癌栓如何影響腫瘤血流動力學變化，目前研究較少。Witjes等[43]及Kim等[44]研究發現，有微血管侵犯組肝癌發生典型對比劑廓清的比例要大于無微血管侵犯組。Wu等[45]在肝臟CT灌注成像研究中發現，有微血管侵犯者門靜脈血流增加，并認為這可能是由于當門靜脈內有微小癌栓時，肝動脈-門靜脈瘺形成或是門靜脈-肝靜脈瘺形成，從而導致門靜脈血流量增加；另外一種可能機制是，由于微血管侵犯的存在，血管內皮細胞的附著力減小，這會增加血管通透性，從而使門靜脈血流量增加。結果提示，灌注成像的定量參數可能有預測微血管侵犯的潛在價值，但目前，對微血管癌栓如何影響病灶強化特征的定量研究較少，尚需要擴大樣本進一步研究。
3.6 術前血清AFP水平與肝癌微血管侵犯和早期復發
目前大多數研究認為，AFP水平與微血管侵犯無明顯相關性，但也有部分學者持不同意見，如McHugh等[46]報道，AFP＞100 μg/L是微血管侵犯的獨立危險因素（OR為5.0，95% CI 1.4～18.1，P=0.006）。部分研究[11, 22, 47]報道，AFP是早期復發的危險因素，但AFP的域值差異較大，從100～800 μg/L。在本研究中，術前血清AFP水平與肝癌的微血管侵犯和根治性切除術后早期復發無關（P＞0.05）。由于AFP水平在肝癌個體間差異較大，所以對于AFP是否能預測其微血管侵犯、早期復發及其域值的研究，需要更大樣本量、更深入的多中心研究。
3.7 本研究不足之處及小結
本研究的不足之處：首先，由于是回顧性研究，CT掃描機型不統一，CT增強時相是根據本中心多年來臨床實踐制訂的掃描時間而非對比劑追蹤觸發，對強化特征的顯示存在一些影響；第二，由于是回顧性分析，影像分析與病理取材部位難以一一對應；第三，由于只有動脈期、門脈期的掃描，缺少延遲期掃描圖像，所以對于包膜的判斷準確性相對較差；第四，有微血管侵犯者的病例數相對較少；第五，本研究中的腫瘤較大，小肝癌的病例數較少，對于小肝癌微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的預測尚需要進一步探討。總體而言，肝癌的邊緣不光滑和多灶性是預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的重要征象，且早期復發者表現為門脈期對比劑廓清較快。肝癌術前CT表現特征對預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發有一定的參考價值，因此，有助于選擇合理的治療方案及預測預后。
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是世界上第6大常見惡性腫瘤，我國每年新發肝癌病例占50%以上[1]。我國肝癌發病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第3位[2]。根治性切除是目前肝癌的首選治療方案，但根治性切除術后早期復發（1年內復發）仍是影響患者預后的重要因素。微血管侵犯是導致肝癌根治性切除術后復發的重要危險因素之一[3-4]。文獻[5-9]報道，腫瘤大小、腫瘤邊緣不光滑、瘤周強化、子灶、腫瘤強化等影像特征有助于術前預測微血管侵犯。然而，目前文獻報道各研究的結果差異較大；同時，只有少數文獻[6, 10]報道了通過術前影像檢查預測肝癌根治性切除后早期復發的價值。本研究旨在探討依據肝癌術前臨床資料及CT增強影像特征預測微血管侵犯及根治性切除術后早期復發的可能性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集四川大學華西醫院2014年4月至2015年5月期間因肝癌行根治性切除并完成1年以上隨訪的病例。根治性切除即R0切除，完整切除肉眼所見腫瘤且術后病理結果顯示手術切緣無癌細胞殘留[11]。納入標準：① 臨床病理資料完整，術前在我院行CT腹部平掃和雙期增強掃描（與手術間隔時間小于1個月），術后按3～6個月的時間間隔隨訪1年以上者。② 肝癌初診病例，手術前后未行針對肝癌的治療。③ CT未發現肉眼能分辨的門靜脈分支癌栓。本研究共納入150例符合納入條件的肝癌患者，其中術后病理證實微血管侵犯陽性者46例，陰性者104例；根治性切除術后早期復發者65例，無早期復發者85例。
1.2 檢查技術
53例采用Siemens Somatom Definition AS+CT，掃描參數：管電壓120 kV，管電流104 mA，螺距1.000，準直0.60 mm，層厚2～5 mm，矩陣512×512。41例采用Siemens Somatom Definition FLASH CT，掃描參數：管電壓120 kV，管電流210 mA，螺距0.969，準直1.25 mm，層厚2～5 mm，矩陣512×512。56例采用Philips Briliance 64排螺旋CT，掃描參數：管電壓120 kV，管電流200 mA，螺距0.969，準直1.25 mm，層厚2～5 mm，矩陣512×512。所有患者掃描時均取仰臥位，掃描范圍從膈頂至肝下極。先行平掃，然后于注射對比劑后25 s和50 s行動脈期和門脈期掃描。對比劑為碘海醇注射液（碘含量為370 mg/mL），采用高壓注射器經肘正中靜脈注射，注射速率為2.5 mL/s，注射量為90 mL，依據患者體型酌情增減注射劑量。
1.3 術前臨床資料及影像資料分析
1.3.1 術前臨床資料
包括年齡、性別、肝炎情況、Child-Pugh分級、有無肝硬化、血清甲胎蛋白（AFP）水平。
1.3.2 影像資料分析
由兩名有經驗、從事腹部影像診斷的醫生（工作年限分別為20及1年）獨立進行分析（當有多個病灶時只分析最大病灶），參照CT橫斷及冠矢狀位重建圖像。兩位醫生知曉所有病例均為肝癌，但對其他術后病理情況均不知曉。當CT征象判斷不一致時，由2位醫生討論達成一致。由另一名醫生記錄并統計分析。影像學征象包括：① 病灶大小：病灶最大層面長徑。② 腫瘤邊緣：光滑，即門脈期病灶呈圓形或類圓形且邊界清晰，對應日本肝癌小組肝癌大體病理分型的單結節型[12]（圖 1）；不光滑，即病灶呈單結節伴外生型、多結節融合型及腫瘤邊緣相對周圍肝組織呈浸潤性生長且與周圍肝組織分界不清，分別對應日本肝癌小組肝癌大體病理分型的單結節伴外生型、多結節融合型及浸潤型[12] （圖 2）。③ 邊界模糊評分：分析門脈期圖像，腫瘤邊緣光滑評分為0；腫瘤邊緣不光滑，按照邊界模糊最大層面占腫瘤周界的比例評分，≤1/4為1分，1/4～2/4為2分，2/4～3/4為3分，＞3/4為4分，見圖 3。④ 腫瘤數目：單個及多個。⑤ 包膜：完整、不完整及無包膜。⑥ 瘤周強化[5]：有或無。⑦ 癌灶動脈期強化率（%） [13]：100×（癌灶動脈期CT值－癌灶平掃CT值） /癌灶平掃CT值。⑧ 癌灶動脈期CT值百分比（%） [14]：100× （鄰近相對正常肝實質動脈期CT值/癌灶動脈期CT值）。⑨ 癌灶門脈期CT值百分比（%） [14]：100× （鄰近相對正常肝實質門脈期CT值/癌灶門脈期CT值）。⑩ 癌灶門脈期相對洗脫率（%） [14]：100× （癌灶動脈期CT值-癌灶門脈期CT值） /癌灶動脈期CT值。癌灶感興趣區域（ROI）的選取：橫斷位上腫瘤最大層面，避開液化壞死區，ROI面積盡可能大；鄰近相對正常肝實質ROI的選擇：避開肉眼可分辨的血管及膽管，動脈期、門脈期肝實質均勻強化，且距離癌灶1 cm以上，圓形ROI的直徑為1～2 cm。
圖1
示腫瘤邊緣光滑，邊界清晰 ? ?圖 2 示腫瘤邊緣不光滑。2A：腫瘤呈單結節結外生長型（黑箭）；2B：腫瘤邊緣有向周圍相對正常肝實質浸潤性生長的趨勢；2C：腫瘤呈多結節融合狀生長，局部邊界模糊 ? ? 圖 3示腫瘤邊界模糊評分（邊界模糊范圍如白箭所示）。3A：1分；3B：2分；3C：3分；3D：4分
1.4 統計學方法
應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。單因素分析采用成組t檢驗、χ2檢驗或Mann-Whitney U檢驗；多因素分析采用logistic回歸，對單因素分析中有統計學意義的變量納入分析（采用逐步回歸法，從而消除變量間的干擾交互作用）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 影響肝癌患者微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的單因素分析結果
我們分別將腫瘤邊緣和邊界模糊評分納入多因素logistic回歸，發現微血管侵犯發生率及根治性切除術后早期復發發生率并沒有隨著邊界模糊范圍的增加而增加，而判斷腫瘤邊緣光滑與否更為簡便，因此，本研究只采用腫瘤邊緣這一變量。
2.1.1 微血管侵犯
與無微血管侵犯者比較，有微血管侵犯者的病灶較大（P=0.002），腫瘤邊緣不光滑者（P＜0.001）、包膜不完整者（P=0.032）及病灶多發者（P=0.005）所占比例較高，其余術前臨床資料及CT增強影像特征在有微血管侵犯和無微血管侵犯者間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
預測肝癌患者微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的單因素分析結果（基于術前臨床資料和CT增強影像特征）
2.1.2 早期復發
與無早期復發者比較，有早期復發者的病灶較大（P=0.005），腫瘤邊緣不光滑者（P＜0.001）、無包膜及包膜不完整者（P=0.038）以及病灶多發者（P=0.038）所占比例較高，癌灶門脈期較快廓清即門脈期CT值百分比較大（P=0.049）、癌灶門脈期相對洗脫率較高（P=0.020），其余術前臨床資料及CT增強影像特征在有早期復發和無早期復發者間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
2.2 影響肝癌患者微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的多因素分析結果
多因素logistic逐步回歸分析結果顯示，腫瘤邊緣不光滑（OR=7.075，P＜0.001；OR=4.125，P＜0.001）、腫瘤多灶性（OR=3.290，P=0.008；OR=2.354，P=0.047）是預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的重要因素；同時有早期復發者門脈期較快廓清（OR=1.023，P=0.017），見表 2。
表2
預測肝癌微血管侵犯及根治性切除術后早期復發的logistic逐步回歸分析結果
3 討論
盡管根治性手術切除和肝移植是目前公認治療肝癌最優的治療方案，但是，術后早期復發仍是影響患者預后的重要因素。研究[10]報道，肝癌術后早期復發主要與腫瘤本身情況及手術情況有關。近年來，微血管侵犯對肝癌根治性切除術后預后的影響成為熱點問題。Iwatsuki等[15]報道，肝癌微血管侵犯組與無微血管侵犯組比較，肝移植術后腫瘤復發率增加4.4倍。若能根據術前臨床資料及影像資料術前預測微血管侵犯及早期復發，并指導進一步治療及隨訪，對于提高肝癌患者術后無瘤生存率及改善預后有重要意義。本研究結果顯示，CT增強影像征象有助于預測肝癌微血管侵犯及根治性切除術后早期復發，腫瘤邊緣不光滑、腫瘤多灶性是預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的獨立危險因素，同時有早期復發者門脈期對比劑較快廓清。現通過本研究結果結合文獻對有助于預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的主要影像征象及術前臨床資料（主要涉及AFP水平）分析如下。
3.1 腫瘤邊緣與微血管侵犯和早期復發
既往文獻報道，腫瘤的大體病理形態是預測微血管侵犯及肝內轉移的重要危險因素，有文獻[16-18]報道，單結節伴外生型和多結節融合型肝癌的微血管侵犯發生率高于單結節型肝癌；國內文獻[19-20]報道，浸潤型肝癌的微血管侵犯發生率高于單結節型、單結節伴外生型及多結節融合型；Kono等[21]也報道，小肝癌大體形態不規則是射頻消融術后復發的主要危險因素之一。然而，術前影像檢查區別單結節伴外生型、多結節融合型及浸潤型準確性較差。因此，有學者開始通過判斷腫瘤邊緣光滑與否代替判斷腫瘤大體形態來預測微血管侵犯及早期復發，單結節型邊緣光滑，單結節伴外生型、多結節融合型及浸潤型邊緣不光滑。多項研究[5-8]表明，腫瘤邊緣不光滑是預測微血管侵犯的獨立危險因素；Ariizumi等[6]研究發現，腫瘤邊緣不光滑也是根治性切除術后早期復發的危險因素。Chou等[8]研究發現，術后組織病理標本上微血管侵犯發生部位與CT增強檢查中腫瘤邊緣不光滑的部位有良好的一致性。本研究結果同樣發現，腫瘤邊緣不光滑是微血管侵犯（OR=7.075，P＜0.001）和根治性切除術后早期復發（OR=4.125，P＜0.001）的獨立危險因素，且OR值較高；腫瘤邊緣不光滑，提示腫瘤呈侵襲性生長、侵犯微血管的概率增高，而微血管侵犯、腫瘤細胞進入血循環，從理論分析應該是根治性切除術后早期復發的原因之一。
3.2 腫瘤數目及大小與微血管侵犯和早期復發
腫瘤多灶性代表腫瘤肝內轉移或為多中心生長，是預后不良的危險因素之一。Chandarana等[9]發現，當MRI發現腫瘤數目≥3時，預測微血管侵犯的特異性可達88.2%，但其敏感性只有30.8%。同時有研究[22-23]表明，腫瘤多灶性是早期復發的危險因素。本研究結果同樣證明了該觀點，多發腫瘤即便行根治性切除，其術后早期復發率仍較高。術前肝內多個腫瘤是由于肝內轉移或多中心生長所致，說明在手術前肝內已存在多個病灶，因為一些很小的病灶術前影像檢查不能顯示。因此，術后早期“復發”，一種可能是術前已存在的微小腫瘤增大，另一種可能是肝臟循環血液中的腫瘤細胞生長所致，還有可能是因病毒對肝細胞的損傷持續存在、誘發新的腫瘤。
既往研究[24-26]表明，腫瘤大小是微血管侵犯和早期復發的重要危險因素，隨著腫瘤增大，微血管侵犯的發生率及早期復發率升高。在本研究中，雖然多因素分析結果未發現腫瘤大小是微血管侵犯和早期復發的獨立危險因素，但是單因素分析結果中發現，有微血管侵犯組的腫瘤大于無微血管侵犯者，有早期復發者腫瘤大于無早期復發者，因此，術前影像評價時，腫瘤大小仍是值得重點關注的指標之一。
3.3 瘤周強化與微血管侵犯和早期復發
關于瘤周強化能否預測微血管侵犯，學者們既往做了較多研究。Kim等[27]認為，不規則形瘤周強化是微血管侵犯的危險因素（P＜0.001）。Miyata等[28]認為，CT肝動脈造影上動門靜脈瘺和不規則形瘤周強化是預測微血管侵犯的危險因素。而Nishie等[29]認為，瘤周強化的面積而非瘤周強化的形狀是微血管侵犯的重要預測因素。在An等[10]的研究中發現，瘤周強化是早期復發的獨立危險因素。但在本研究中并沒有發現瘤周強化可以預測微血管侵犯和早期復發，這可能是由于檢查方法的差異或（和）本組病例顯示瘤周強化的例數較少（16/150）有關。
3.4 腫瘤包膜與微血管侵犯和早期復發
關于腫瘤包膜的存在是否是微血管侵犯的危險因素，既往的研究結果亦有分歧。部分學者[30-33]認為，纖維包膜的存在可有效阻止腫瘤細胞向鄰近肝實質侵犯，因而認為，包膜是微血管侵犯的保護因素。張雪輝等[33]認為隨著包膜完整性分級降低，微血管侵犯發生率明顯升高；但Adachi 等[34]報道，纖維包膜中的血管易被肝癌侵犯，故認為纖維包膜的存在是微血管侵犯的危險因素。Ariizumi等[6]在研究中納入同時行了CT及MRI增強掃描病例，但由于兩種檢查方法對包膜判斷不一致（CT掃描顯示腫瘤有無包膜在微血管侵犯陽性組與陰性組間差異無統計學意義，而MRI檢查所示腫瘤有無包膜在微血管侵犯陽性組與陰性組間差異有統計學意義），該研究對于腫瘤是否存在包膜與預測微血管侵犯，CT、MRI兩種影像技術得出了不一致的結論。也有研究[5]認為，包膜的存在可能有保護性因素和危險因素雙重作用，從而導致各研究結果的差異。本研究的單因素分析結果顯示，有微血管侵犯者包膜不完整的比例較高，早期復發患者無或包膜不完整者比例較高，但在多因素分析結果中均未發現包膜對預測微血管侵犯及根治性切除術后早期復發有影響。筆者認為，對包膜判斷的準確性可能受影像檢查技術的影響，對腫瘤包膜的判斷也可能在不同研究者間存在主觀認識方面的差異。此外，本研究及既往文獻報道中對于微血管侵犯的判斷是以術后的病理結果為金標準，由于浸潤型肝癌多表現為無包膜，肝內轉移發生率及微血管侵犯發生率高，而這類病例一般不選擇手術根治性切除或者手術前、后會增加輔助治療，這類病例并沒有納入研究。因此，病例的選擇性偏移可能是影響腫瘤包膜情況與是否能夠預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的重要因素。
3.5 腫瘤CT強化特征與微血管侵犯和早期復發
本研究多因素分析結果顯示，早期復發者對比劑廓清較快，這與Wang等[35]研究結果一致。既往文獻報道，對于肝癌，對比劑門脈期廓清快慢與其組織病理學類型及分化程度相關，如Okamoto等[36]發現，對于梁索型肝癌，腫瘤細胞梁索較厚，腫瘤細胞形成的血竇較寬時，肝癌病理分化較差且對比劑廓清較快，而對于其他組織學類型的肝癌，門脈期對比劑廓清快慢的機制尚未見文獻報道；Nishie等[37]發現，低分化肝癌較中分化、高分化肝癌廓清更快。此外，肝癌發生過程中，血供發生一系列復雜的變化，肝癌組織病理分化進展的早期，異常腫瘤動脈血供增加，而進展的晚期，異常腫瘤動脈血供減少，這導致高分化和低分化肝癌常表現為動脈期相對乏血供[38-42]。肝癌動脈期血供豐富程度也有可能是影響對比劑廓清快慢的因素之一，但目前尚未得到很好的證實[37]。同時，背景肝有無肝硬化也可能是影響對比劑廓清快慢的因素之一。目前關于背景肝纖維化程度與對比劑廓清快慢的相關性研究報道較少。Jang等[42]研究發現，背景肝無纖維化與有嚴重肝硬化的肝癌比較，對比劑廓清快慢無差異。在本研究中，癌灶動脈期強化率、肝硬化在根治性切除術后有早期復發組與無早期復發組之間的差異并無統計學意義，提示對比劑門脈期廓清的快慢可能受肝癌動脈血供豐富程度及背景肝肝硬化程度的影響較小，受肝癌分化程度及組織學類型影響更大。
微血管癌栓如何影響腫瘤血流動力學變化，目前研究較少。Witjes等[43]及Kim等[44]研究發現，有微血管侵犯組肝癌發生典型對比劑廓清的比例要大于無微血管侵犯組。Wu等[45]在肝臟CT灌注成像研究中發現，有微血管侵犯者門靜脈血流增加，并認為這可能是由于當門靜脈內有微小癌栓時，肝動脈-門靜脈瘺形成或是門靜脈-肝靜脈瘺形成，從而導致門靜脈血流量增加；另外一種可能機制是，由于微血管侵犯的存在，血管內皮細胞的附著力減小，這會增加血管通透性，從而使門靜脈血流量增加。結果提示，灌注成像的定量參數可能有預測微血管侵犯的潛在價值，但目前，對微血管癌栓如何影響病灶強化特征的定量研究較少，尚需要擴大樣本進一步研究。
3.6 術前血清AFP水平與肝癌微血管侵犯和早期復發
目前大多數研究認為，AFP水平與微血管侵犯無明顯相關性，但也有部分學者持不同意見，如McHugh等[46]報道，AFP＞100 μg/L是微血管侵犯的獨立危險因素（OR為5.0，95% CI 1.4～18.1，P=0.006）。部分研究[11, 22, 47]報道，AFP是早期復發的危險因素，但AFP的域值差異較大，從100～800 μg/L。在本研究中，術前血清AFP水平與肝癌的微血管侵犯和根治性切除術后早期復發無關（P＞0.05）。由于AFP水平在肝癌個體間差異較大，所以對于AFP是否能預測其微血管侵犯、早期復發及其域值的研究，需要更大樣本量、更深入的多中心研究。
3.7 本研究不足之處及小結
本研究的不足之處：首先，由于是回顧性研究，CT掃描機型不統一，CT增強時相是根據本中心多年來臨床實踐制訂的掃描時間而非對比劑追蹤觸發，對強化特征的顯示存在一些影響；第二，由于是回顧性分析，影像分析與病理取材部位難以一一對應；第三，由于只有動脈期、門脈期的掃描，缺少延遲期掃描圖像，所以對于包膜的判斷準確性相對較差；第四，有微血管侵犯者的病例數相對較少；第五，本研究中的腫瘤較大，小肝癌的病例數較少，對于小肝癌微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的預測尚需要進一步探討。總體而言，肝癌的邊緣不光滑和多灶性是預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發的重要征象，且早期復發者表現為門脈期對比劑廓清較快。肝癌術前CT表現特征對預測微血管侵犯和根治性切除術后早期復發有一定的參考價值，因此，有助于選擇合理的治療方案及預測預后。
