引用本文： 孟祥軍, 方超, 王存, 吳昊言, 周總光. 淋巴結陽性率對Ⅲ期結直腸癌預后的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(11): 1353-1357. doi: 10.7507/1007-9424.20160346 復制
結直腸癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一。隨著生活水平及飲食結構的不斷變化，我國結直腸癌的發病率和病死率逐年升高[1]。結直腸癌淋巴結轉移與其預后有著密切的關系，并且是術后輔助治療選擇的重要依據[2-4]。目前國際上多采用AJCC/UICC的TNM分期系統對結直腸癌進行分期，根據結直腸癌淋巴結轉移的個數分為pN1 （1～3個陽性淋巴結）和pN2 （≥4個陽性淋巴結），并要求結直腸癌術后的淋巴結檢獲數目不能低于12枚[5-6]。但是檢獲的淋巴結數目受多種因素的影響，從而導致分期不準確，進而影響對預后的判斷。近年來有研究[7-9]顯示，淋巴結陽性率（lymph node ratio，LNR）對預測結直腸癌患者的預后有一定的作用。本研究進一步明確LNR對Ⅲ期結直腸癌患者預后的影響，并確定LNR最佳截斷值。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
收集2009年1月至2013年12月期間于四川大學華西醫院胃腸外科行結直腸癌根治性手術患者的臨床病理資料。術后病理均證實為結直腸癌，并且根據AJCC/UICC第7版TNM分期系統確定為Ⅲ期。排除行新輔助放療或化療患者和非因腫瘤死亡患者。
1.2 研究方法
LNR定義為陽性淋巴結數/檢獲淋巴結總數。依據受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線，確定LNR的最佳截斷值，并計算曲線下面積（AUC）值并取約登指數（敏感度+特異度-1）最大時的值為最佳截斷值，根據最佳截斷值將患者分為低LNR組（LNR＜最佳截斷值）和高LNR組（LNR≥最佳截斷值）。
1.3 隨訪方法
采用電話方式對所有患者進行隨訪，隨訪的終止時間為2015年6月。評價預后的指標采用無瘤生存率和總生存率。無瘤生存率的定義為從手術至隨訪終止時所有未出現復發或者轉移患者的比例，總生存率定義為從手術至隨訪終止時所有生存患者的比例。
1.4 統計學方法
應用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異性比較采用Log-rank檢驗。多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
根據納入標準和排除標準，本研究最終共搜集1 424例結直腸癌患者，其中結腸癌有471例（右半結腸癌271例，左半結腸癌200例），直腸癌953例。男836例，女588例。年齡17～92歲，中位年齡60歲。ⅢA期140例，ⅢB期982例，ⅢC期302例。低LNR組859例，高LNR組565例。其他臨床病理資料見表 1。中位隨訪時間36個月，隨訪率為83%。所有患者5年累積總無瘤生存率和總生存率分別為45.8%和53.8%。
表1
影響結直腸癌患者術后無瘤生存率和總生存率的單因素分析結果
2.2 低LNR組和高LNR組的生存率
根據ROC曲線計算AUC值為0.639，得到LNR的最佳截斷值為0.267。低LNR組和高LNR組的5年累積無瘤生存率分別為53.8%和34.4% （P＜0.001），5年累積總生存率分別為60.5%和44.5% （P＜0.001）。低LNR組和高LNR組的生存曲線見圖 1，2組患者的生存曲線比較差異均有統計學意義（P＜0.001，P＜0.001）。
圖1
低LNR組和高LNR組的累積無瘤生存率和總生存率曲線比較。1A：無瘤生存率；1B：總生存率
2.3 影響結直腸癌患者預后的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果見表 1，從表 1可見，術前癌胚抗原（CEA）水平、腫瘤分化程度、TNM分期、pT分期、pN分期、脈管侵犯、腫瘤直徑及LNR均與Ⅲ期結直腸癌患者的無瘤生存率和總生存率有關（P＜0.05），而檢獲淋巴結總數只會影響患者的無瘤生存率（P＜0.05）。多因素分析結果見表 2，從表 2可見，術前CEA水平、腫瘤分化程度、TNM分期及LNR均是影響Ⅲ期結直腸癌患者無瘤生存率和總生存率的獨立危險因素（P＜0.05），而檢獲淋巴結總數和脈管侵犯僅是影響Ⅲ期結直腸癌患者無瘤生存率的獨立危險因素（P＜0.05）。
表2
影響結直腸癌患者無瘤生存率和總生存率的多因素分析結果
3 討論
淋巴結轉移是結直腸癌最常見的轉移途徑，是影響患者預后的最重要的因素，并且準確的淋巴結分期是決定術后輔助治療的關鍵。根據TNM分期系統規定，轉移的淋巴結個數決定患者的pN分期。然而檢獲的淋巴結數目通常受手術過程、淋巴結清掃范圍、淋巴結的識別、患者自身情況等多方面因素的影響[10-11]。在我院，雖然有專人對術后標本進行清理，然而檢獲淋巴結總數在12枚及以上的病例仍然只有50.6%左右。因此，探討一種非基于淋巴結數目的預后影響因素對臨床具有更重要的實用價值。
LNR已經被提出在多種惡性腫瘤中具有預后預測價值，如胃癌[12]、乳腺癌[13]、胰腺癌[14]等，在結直腸癌中也有一些研究，如Berger等[15]最早報道了LNR在結腸癌中的預后作用，他們根據LNR四分位數值的大小將患者分為4組（LNR＜0.05、0.05～0.19、0.20～0.39及0.40～1.00），研究終點采用總生存率、無瘤生存率、癌特異性生存率，結果發現，隨著LNR的增加，患者的3種生存率不斷下降；通過多因素分析發現，當檢獲淋巴結數≥10枚時，LNR是影響患者3種生存率的獨立危險因素，但是當檢獲淋巴結數＜10枚時對3種生存率的影響無統計學意義。任鏡清等[16]對304例結直腸癌患者的預后進行分析的結果顯示，LNR和pN分期對Ⅲ期結直腸癌患者的預后評估價值是相當的，但是當檢獲淋巴結數目少于13枚時，LNR更有價值。Rausei等[17]對444例結直腸癌患者分析的結果顯示，LNR （NR0 0，NR1 1%～19%，NR2≥20%）因為對淋巴結清掃范圍的依賴較小，所以它是個更簡單可靠的預測工具，并且比現行的pN分期系統更有價值。Ceelen等[18]系統回顧了16個有關LNR對Ⅲ期結直腸癌預后作用的研究，所有研究通過單因素或者多因素分析表明，LNR是影響結直腸癌無瘤生存率、總生存率或者癌特異性生存率的獨立危險因素；特別需要提出的是，有7個研究顯示，將LNR帶入回歸模型后，pN分期不是獨立危險因素。本研究通過單因素及多因素分析也顯示，LNR是影響Ⅲ期結直腸癌患者的獨立危險因素，并且LNR越高，患者的預后越差。同樣我們將LNR帶入Cox回歸模型后pN分期不再是影響預后的獨立危險因素。
許多研究證實術前CEA水平、腫瘤分化程度、TNM分期是影響結直腸癌預后的因素，然而淋巴結檢獲總數和脈管侵犯與結直腸癌預后的關系尚需進一步研究。Edler等[19]根據檢獲的淋巴結總數將患者分為0～11枚和≥12枚2組，通過分析表明，淋巴結總數對Ⅱ期結直腸癌的預后有影響，而對Ⅲ期結直腸癌的預后無影響，但是對于整個Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌患者來說，淋巴結總數對預后有明顯影響。Kim等[20]對900例Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌進行分析顯示，當使用四分位數對檢獲的淋巴結總數進行分組時，淋巴結總數對結直腸癌的無復發生存率有著顯著的影響。
Sugimoto等[21]的研究顯示，脈管侵犯是影響結直腸癌預后的獨立危險因素。本研究結果顯示，淋巴結總數和脈管侵犯僅是影響Ⅲ期結直腸癌無瘤生存率的獨立危險因素，而對總生存率無明顯統計學意義。
對于LNR分組的截斷值目前還沒有統一的意見。有些學者[22-23]根據四分位法將LNR分為4組，也有些學者[24-25]將LNR分為2組，由于各個研究的樣本來源和數量不同，報道的截斷值為0.18～0.25。我們根據較有說服力的ROC曲線得出的最佳截斷值，將LNR分為低LNR組和高LNR組，并依據現有臨床標本，計算出我院Ⅲ期結直腸癌LNR的最佳截斷值為0.267。以后需要進一步研究，使LNR與pT分期結合，確定一種新的分期系統，如Sugimoto等[21]根據LNR進一步將Ⅲ期結直腸癌分為A、B、C、D四個亞期，有待進一步研究、驗證。
總體來看，LNR是Ⅲ期結直腸癌患者預后的一個重要影響因素，可以作為預測患者復發、轉移以及預后的重要依據之一，對TNM分期系統也是一個重要的補充，其進一步的研究也將會使分期系統更加完善，從而使其更加簡便、有效地應用到臨床工作中去。
結直腸癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一。隨著生活水平及飲食結構的不斷變化，我國結直腸癌的發病率和病死率逐年升高[1]。結直腸癌淋巴結轉移與其預后有著密切的關系，并且是術后輔助治療選擇的重要依據[2-4]。目前國際上多采用AJCC/UICC的TNM分期系統對結直腸癌進行分期，根據結直腸癌淋巴結轉移的個數分為pN1 （1～3個陽性淋巴結）和pN2 （≥4個陽性淋巴結），并要求結直腸癌術后的淋巴結檢獲數目不能低于12枚[5-6]。但是檢獲的淋巴結數目受多種因素的影響，從而導致分期不準確，進而影響對預后的判斷。近年來有研究[7-9]顯示，淋巴結陽性率（lymph node ratio，LNR）對預測結直腸癌患者的預后有一定的作用。本研究進一步明確LNR對Ⅲ期結直腸癌患者預后的影響，并確定LNR最佳截斷值。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
收集2009年1月至2013年12月期間于四川大學華西醫院胃腸外科行結直腸癌根治性手術患者的臨床病理資料。術后病理均證實為結直腸癌，并且根據AJCC/UICC第7版TNM分期系統確定為Ⅲ期。排除行新輔助放療或化療患者和非因腫瘤死亡患者。
1.2 研究方法
LNR定義為陽性淋巴結數/檢獲淋巴結總數。依據受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線，確定LNR的最佳截斷值，并計算曲線下面積（AUC）值并取約登指數（敏感度+特異度-1）最大時的值為最佳截斷值，根據最佳截斷值將患者分為低LNR組（LNR＜最佳截斷值）和高LNR組（LNR≥最佳截斷值）。
1.3 隨訪方法
采用電話方式對所有患者進行隨訪，隨訪的終止時間為2015年6月。評價預后的指標采用無瘤生存率和總生存率。無瘤生存率的定義為從手術至隨訪終止時所有未出現復發或者轉移患者的比例，總生存率定義為從手術至隨訪終止時所有生存患者的比例。
1.4 統計學方法
應用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異性比較采用Log-rank檢驗。多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
根據納入標準和排除標準，本研究最終共搜集1 424例結直腸癌患者，其中結腸癌有471例（右半結腸癌271例，左半結腸癌200例），直腸癌953例。男836例，女588例。年齡17～92歲，中位年齡60歲。ⅢA期140例，ⅢB期982例，ⅢC期302例。低LNR組859例，高LNR組565例。其他臨床病理資料見表 1。中位隨訪時間36個月，隨訪率為83%。所有患者5年累積總無瘤生存率和總生存率分別為45.8%和53.8%。
表1
影響結直腸癌患者術后無瘤生存率和總生存率的單因素分析結果
2.2 低LNR組和高LNR組的生存率
根據ROC曲線計算AUC值為0.639，得到LNR的最佳截斷值為0.267。低LNR組和高LNR組的5年累積無瘤生存率分別為53.8%和34.4% （P＜0.001），5年累積總生存率分別為60.5%和44.5% （P＜0.001）。低LNR組和高LNR組的生存曲線見圖 1，2組患者的生存曲線比較差異均有統計學意義（P＜0.001，P＜0.001）。
圖1
低LNR組和高LNR組的累積無瘤生存率和總生存率曲線比較。1A：無瘤生存率；1B：總生存率
2.3 影響結直腸癌患者預后的單因素和多因素分析結果
單因素分析結果見表 1，從表 1可見，術前癌胚抗原（CEA）水平、腫瘤分化程度、TNM分期、pT分期、pN分期、脈管侵犯、腫瘤直徑及LNR均與Ⅲ期結直腸癌患者的無瘤生存率和總生存率有關（P＜0.05），而檢獲淋巴結總數只會影響患者的無瘤生存率（P＜0.05）。多因素分析結果見表 2，從表 2可見，術前CEA水平、腫瘤分化程度、TNM分期及LNR均是影響Ⅲ期結直腸癌患者無瘤生存率和總生存率的獨立危險因素（P＜0.05），而檢獲淋巴結總數和脈管侵犯僅是影響Ⅲ期結直腸癌患者無瘤生存率的獨立危險因素（P＜0.05）。
表2
影響結直腸癌患者無瘤生存率和總生存率的多因素分析結果
3 討論
淋巴結轉移是結直腸癌最常見的轉移途徑，是影響患者預后的最重要的因素，并且準確的淋巴結分期是決定術后輔助治療的關鍵。根據TNM分期系統規定，轉移的淋巴結個數決定患者的pN分期。然而檢獲的淋巴結數目通常受手術過程、淋巴結清掃范圍、淋巴結的識別、患者自身情況等多方面因素的影響[10-11]。在我院，雖然有專人對術后標本進行清理，然而檢獲淋巴結總數在12枚及以上的病例仍然只有50.6%左右。因此，探討一種非基于淋巴結數目的預后影響因素對臨床具有更重要的實用價值。
LNR已經被提出在多種惡性腫瘤中具有預后預測價值，如胃癌[12]、乳腺癌[13]、胰腺癌[14]等，在結直腸癌中也有一些研究，如Berger等[15]最早報道了LNR在結腸癌中的預后作用，他們根據LNR四分位數值的大小將患者分為4組（LNR＜0.05、0.05～0.19、0.20～0.39及0.40～1.00），研究終點采用總生存率、無瘤生存率、癌特異性生存率，結果發現，隨著LNR的增加，患者的3種生存率不斷下降；通過多因素分析發現，當檢獲淋巴結數≥10枚時，LNR是影響患者3種生存率的獨立危險因素，但是當檢獲淋巴結數＜10枚時對3種生存率的影響無統計學意義。任鏡清等[16]對304例結直腸癌患者的預后進行分析的結果顯示，LNR和pN分期對Ⅲ期結直腸癌患者的預后評估價值是相當的，但是當檢獲淋巴結數目少于13枚時，LNR更有價值。Rausei等[17]對444例結直腸癌患者分析的結果顯示，LNR （NR0 0，NR1 1%～19%，NR2≥20%）因為對淋巴結清掃范圍的依賴較小，所以它是個更簡單可靠的預測工具，并且比現行的pN分期系統更有價值。Ceelen等[18]系統回顧了16個有關LNR對Ⅲ期結直腸癌預后作用的研究，所有研究通過單因素或者多因素分析表明，LNR是影響結直腸癌無瘤生存率、總生存率或者癌特異性生存率的獨立危險因素；特別需要提出的是，有7個研究顯示，將LNR帶入回歸模型后，pN分期不是獨立危險因素。本研究通過單因素及多因素分析也顯示，LNR是影響Ⅲ期結直腸癌患者的獨立危險因素，并且LNR越高，患者的預后越差。同樣我們將LNR帶入Cox回歸模型后pN分期不再是影響預后的獨立危險因素。
許多研究證實術前CEA水平、腫瘤分化程度、TNM分期是影響結直腸癌預后的因素，然而淋巴結檢獲總數和脈管侵犯與結直腸癌預后的關系尚需進一步研究。Edler等[19]根據檢獲的淋巴結總數將患者分為0～11枚和≥12枚2組，通過分析表明，淋巴結總數對Ⅱ期結直腸癌的預后有影響，而對Ⅲ期結直腸癌的預后無影響，但是對于整個Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌患者來說，淋巴結總數對預后有明顯影響。Kim等[20]對900例Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌進行分析顯示，當使用四分位數對檢獲的淋巴結總數進行分組時，淋巴結總數對結直腸癌的無復發生存率有著顯著的影響。
Sugimoto等[21]的研究顯示，脈管侵犯是影響結直腸癌預后的獨立危險因素。本研究結果顯示，淋巴結總數和脈管侵犯僅是影響Ⅲ期結直腸癌無瘤生存率的獨立危險因素，而對總生存率無明顯統計學意義。
對于LNR分組的截斷值目前還沒有統一的意見。有些學者[22-23]根據四分位法將LNR分為4組，也有些學者[24-25]將LNR分為2組，由于各個研究的樣本來源和數量不同，報道的截斷值為0.18～0.25。我們根據較有說服力的ROC曲線得出的最佳截斷值，將LNR分為低LNR組和高LNR組，并依據現有臨床標本，計算出我院Ⅲ期結直腸癌LNR的最佳截斷值為0.267。以后需要進一步研究，使LNR與pT分期結合，確定一種新的分期系統，如Sugimoto等[21]根據LNR進一步將Ⅲ期結直腸癌分為A、B、C、D四個亞期，有待進一步研究、驗證。
總體來看，LNR是Ⅲ期結直腸癌患者預后的一個重要影響因素，可以作為預測患者復發、轉移以及預后的重要依據之一，對TNM分期系統也是一個重要的補充，其進一步的研究也將會使分期系統更加完善，從而使其更加簡便、有效地應用到臨床工作中去。
