引用本文： 畢華強, 劉輝, 張曦, 馬寬生, 舒為群. 體重指數對于肝癌患者肝切除術后預后的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(11): 1325-1330. doi: 10.7507/1007-9424.20160340 復制
原發性肝癌（以下簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤，其新發病例數逐年上升，在惡性腫瘤中發病率居第5位，致死率居第3位[1-3]。目前肝切除術仍然是肝癌的首選治療方法[4]，但是肝癌切除術后的并發癥及復發仍然是影響手術效果的重要因素。肥胖是當今社會比較突出的健康問題，肥胖對外科手術的影響日益受到重視[5]。有研究[6-8]表明，肥胖是包括肝癌在內的多種惡性腫瘤的危險因素。但肥胖對于肝癌切除術后預后的影響存在爭議，尤其是遠期預后。本研究通過回顧性分析第三軍醫大學第一附屬醫院行肝癌切除術的患者，分析肥胖對于肝癌切除術后近期及遠期預后的影響。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：① 年齡、性別不限；② 術后病理證實為原發性肝癌者；③ 術前影像學檢查無腫瘤其他部位轉移者；④ 術前肝功能Child-Pugh A～B級者；⑤ 無其他惡性腫瘤史者。排除標準：① 因肝腫瘤破裂急診手術者；② 術后病理檢測不符合病理要求者；③ 非乙肝相關性肝癌者；④ 體重偏瘦，即體重指數（BMI）≤18.5 kg/m2者。
1.2 一般資料
本研究采用回顧性隊列研究方法。根據納入和排除標準，搜集了第三軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科2008年1月至2012年12月期間858例行手術切除的肝癌患者的臨床資料，其中男766例，女92例；平均年齡48歲。所有入組患者均行根治性肝癌切除術，肝癌根治性切除的標準參考《原發性肝癌診療規范（2011年版）》 [9]。根據患者術前的BMI及WHO的標準[5]，將18.5 kg/m2＜BMI＜25.0 kg/m2定義為體重正常組（602例），將BMI≥25.0 kg/m2定義為肥胖組（256例）。本研究通過第三軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會審批 〔批號為2013科研第（10）號〕 。所有納入患者均簽署手術知情同意書及本研究同意書。
1.3 方法
按第三軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科肝臟腫瘤診斷和治療臨床路徑行肝切除術前常規檢查并評估[10]；所有納入患者均行肝葉、肝段或肝不規則切除術。腹腔切口一般采用反“L”形切口，逐層進入腹腔后常規游離肝臟周圍韌帶，常規行術中超聲探查，明確肝腫瘤大小和數目及腫瘤與肝臟內各主要管道結構的關系；術中采用我科常規的肝實質離斷方法；術中第一肝門阻斷采用Pringle法，阻斷方式為阻斷15 min后開放5 min，如此循環進行直至切除腫瘤。所有納入患者術中、術后血紅蛋白低于80 g/L時則進行輸血治療。術后常規入重癥監護室行監護治療1～3 d后轉入普通病房繼續治療直至出院，同時觀察記錄并發癥發生情況。
1.4 分析指標
① 術前資料：包括BMI，年齡，性別，HBV-DNA負荷量，總膽紅素，白蛋白，Child-Pugh分級。② 術中資料：出血量，第一肝門阻斷時間，手術時間。③ 病理學資料：肝硬化，大血管癌栓（以術前影像學、術中探查和術后標本解剖結果評判），腫瘤數目（以術前影像學、術中探查和術后標本解剖結果評判），腫瘤直徑（以術前CT、MRI及超聲造影和術中超聲測量最大徑為準）。④ 術后資料：住院時間，并發癥（出血、膽汁漏、胸水、腹水、切口延遲愈合、肺部感染、肝功能衰竭、死亡），無瘤生存時間（以術后首次復發為終點，采用RECIST 1.1標準進行評價）。
1.5 隨訪方法
由第三軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科臨床研究中心專業隨訪團隊進行定時門診復查和定期電話隨訪。術后6個月內，每月行肝臟超聲造影、肝功能等檢查，每3個月復查HBV-DNA負荷量和上腹部增強CT；術后6個月以后每3個月復查上述指標，每半年定期電話隨訪。當懷疑患者肝癌術后復發時，要求患者做CTA （上腹部增強CT+肝臟血管成像）或肝臟腫瘤特異性磁共振檢查和（或）PET-CT、肝動脈造影進一步明確診斷或排除。入組患者中位隨訪時間為790 d，隨訪截至2014年8月25日。
1.6 統計學方法
采用SPSS 19.0統計學軟件完成對數據的分析。計量資料用均數±標準差（x±s）或中位數（范圍）表示，分別用t檢驗或U檢驗分析2組間的差異。分類變量用χ2檢驗或Fisher確切概率法。① 關于并發癥的危險因素分析，使用logistic回歸模型進行單因素分析，單因素分析結果P＜0.05者進入logistic回歸多因素模型。② 對于生存資料，使用單因素Cox比例風險回歸模型分析，單因素分析P＜0.05者進入Cox多因素模型。無瘤生存率使用Kaplan-Meier分析法，組間對比用log-rank法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 肥胖組和體重正常組患者總體情況比較
肥胖組患者術前HBV-DNA負荷量較體重正常組明顯降低（P＜0.05），血白蛋白水平較體重正常組明顯升高（P＜0.05）；肥胖組術中出血量較體重正常組明顯增加（P＜0.05），且手術時間和第一肝門阻斷時間較體重正常組均明顯延長（P＜0.05）；肥胖組無瘤生存時間較體重正常組明顯延長（P＜0.05）。2組患者的年齡、性別，術前的總膽紅素、Child-Pugh分級，有無肝硬化、有無大血管癌栓、腫瘤數目、腫瘤直徑、術后住院時間及術后并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
體重正常組和肥胖組患者總體情況比較
2.2 術后并發癥的比較及其影響因素分析
肥胖組術后胸水發生率明顯低于體重正常組（P＜0.05），肥胖組術后切口延遲愈合發生率明顯高于體重正常組（P＜0.05），2組患者的出血、膽汁漏、腹水、肺部感染、肝功能衰竭及死亡發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。
表2
體重正常組和肥胖組患者并發癥情況比較 〔例（%）〕
對所有患者（n=858）影響并發癥發生的因素進行單因素及多因素分析，單因素分析結果表明，術前HBV-DNA負荷量、總膽紅素、白蛋白、Child-Pugh分級、術中出血量及手術時間都影響了肝癌術后并發癥的發生（P＜0.05），見表 3；進一步行logistic多因素分析結果表明，術前總膽紅素＞21 μmol/L、術前白蛋白＜35 g/L及手術時間＞240 min是影響肝癌術后并發癥發生的獨立危險因素，而肥胖則不影響術后并發癥的發生，見表 4。
表3
影響肝癌術后并發癥發生的單因素分析結果
表4
影響肝癌術后并發癥的多因素分析結果
2.3 3年無瘤生存率的比較及其影響因素分析
Kaplan-Meier分析顯示，肥胖組的3年無瘤生存率要顯著高于體重正常組（χ2=9.027，P＜0.05）。對所有患者（n=858）影響3年無瘤生存率的因素進行分析，單因素分析結果表明，患者的體型、肝硬化、大血管癌栓、腫瘤數目、腫瘤直徑、術中出血量及手術時間均與肝癌術后患者的3年無瘤生存率有關（P＜0.05），見表 5。進一步行logistic多因素分析結果表明，大血管癌栓、多發腫瘤、腫瘤直徑≥5 cm及手術時間＞240min是影響肝癌術后3年無瘤生存率的獨立危險因素，而肥胖是肝癌術后3年無瘤生存率的保護因素（RR=0.754，P＜0.05），見表 6。2組患者的無瘤生存曲線圖表明，在肝癌切除術后的患者中，肥胖組無瘤生存率較體重正常組要好，見圖 1。
表5
影響肝癌患者術后3年無瘤生存率的單因素分析結果
表6
影響3年無瘤生存率的多因素分析結果
圖1
體重正常組和肥胖組的無瘤生存曲線比較
3 討論
近20多年來，我國肥胖人群比例逐年上升，肥胖人口的年均增長率達到38.1%，成為全世界肥胖人口最多的國家[11]。在肝癌患者中，肥胖患者也占有不小的比例（22.3%～29.8%） [12]。因此，臨床上需要了解肥胖對于肝癌患者肝切除術后的預后是否有影響。根據中華醫學會提出的標準，我國成年人BMI≥25.0 kg/m2定義為肥胖，因此本研究采用該分界點將患者劃分為體重正常組及肥胖組。
在本研究中我們觀察到，肥胖肝癌患者相對體重正常肝癌患者而言，其術前HBV-DNA負荷量更低，白蛋白水平更高。一般認為，HBV-DNA負荷量較低的肝癌患者，其肝臟受損及肝硬化程度也相對較輕，故而術前的肝臟代謝能力較好，能有效地進行脂類代謝并進行蛋白合成，因此營養狀況較好。然而有研究[13-14]發現，BMI較高（≥23.0 kg/m2） 的患者可以減少體內活性雄性激素的產生，從而減輕其對于HBV復制的正調節作用。因此，BMI升高可能不是HBV-DNA降低的結果，而是導致其降低的原因。此外，本研究觀察到肥胖組患者術中出血量更多，第一肝門阻斷時間和手術時間更長，這一現象與既往研究[12, 15]結果一致，分析其原因可能是因為肥胖患者腹腔脂肪組織厚，手術視野暴露困難，手術操作難度大導致。
肥胖對于肝癌切除術后近期預后的影響研究結論不一。劉家宏等[16]的研究表明，肥胖性肝癌患者術后肝功能恢復較慢；還有研究[15, 17]發現，體型肥胖的肝癌患者更易發生圍手術期死亡；但也有研究[18-19]證實，肥胖并不會增加術后并發癥及圍手術期死亡的發生。在本研究中，與體重正常組患者相比，肥胖組患者術后更少出現胸水，但更容易發生切口延遲愈合。在對術后并發癥的分析中我們還發現，術前白蛋白、總膽紅素及手術時間是影響肝癌術后并發癥發生的獨立危險因素，但肥胖不是。對于肥胖患者，雖然有著手術時間長的不利因素，且因為皮下脂肪厚，容易發生脂肪液化等，影響切口愈合；但由于其術前白蛋白水平較高，對手術的耐受程度更好。有利與不利的因素相互抵消，從而表現為2組患者術后并發癥的總發生率及圍手術期死亡率比較差異并無統計學意義（P＞0.05）。總體來說，肥胖性肝癌患者接受肝癌切除術是安全的。
關于肥胖對肝癌切除術后遠期預后的影響，國內外的報道較少。Itoh等[20]研究發現，肥胖患者（BMI≥25.0 kg/m2）的20年總生存率要顯著優于非肥胖患者。Utsunomiya等[21]也報道，BMI≥25.0 kg/m2不會影響肝癌切除術的遠期預后。在本研究中，我們發現肥胖患者的3年無瘤生存率比體重正常患者更高，而且肥胖是肝癌術后3年無瘤生存的獨立保護因素。分析肥胖對無瘤生存影響的可能原因為肥胖患者營養儲備及代謝功能更好，而良好的代謝能力是腫瘤免疫應答不可或缺的[22]；另一方面，肥胖患者術前HBV-DNA負荷量更低。有研究[23-25]表明，術前HBV-DNA負荷量較高的肝癌患者，其術后復發的風險要高于HBV-DNA負荷量低的患者，其生存率也相對較低。然而，肥胖與肝癌遠期預后的關系以及其中的機制，還需進一步研究。
綜上所述，對于行肝癌切除術的患者而言，肥胖不會增加術后并發癥及圍手術期死亡的風險，還有利于提高3年無瘤生存率。因此，積極改善肝癌切除術患者的術前營養狀況，有益于提高白蛋白水平、降低HBV-DNA負荷，并改善長期預后。
原發性肝癌（以下簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤，其新發病例數逐年上升，在惡性腫瘤中發病率居第5位，致死率居第3位[1-3]。目前肝切除術仍然是肝癌的首選治療方法[4]，但是肝癌切除術后的并發癥及復發仍然是影響手術效果的重要因素。肥胖是當今社會比較突出的健康問題，肥胖對外科手術的影響日益受到重視[5]。有研究[6-8]表明，肥胖是包括肝癌在內的多種惡性腫瘤的危險因素。但肥胖對于肝癌切除術后預后的影響存在爭議，尤其是遠期預后。本研究通過回顧性分析第三軍醫大學第一附屬醫院行肝癌切除術的患者，分析肥胖對于肝癌切除術后近期及遠期預后的影響。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：① 年齡、性別不限；② 術后病理證實為原發性肝癌者；③ 術前影像學檢查無腫瘤其他部位轉移者；④ 術前肝功能Child-Pugh A～B級者；⑤ 無其他惡性腫瘤史者。排除標準：① 因肝腫瘤破裂急診手術者；② 術后病理檢測不符合病理要求者；③ 非乙肝相關性肝癌者；④ 體重偏瘦，即體重指數（BMI）≤18.5 kg/m2者。
1.2 一般資料
本研究采用回顧性隊列研究方法。根據納入和排除標準，搜集了第三軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科2008年1月至2012年12月期間858例行手術切除的肝癌患者的臨床資料，其中男766例，女92例；平均年齡48歲。所有入組患者均行根治性肝癌切除術，肝癌根治性切除的標準參考《原發性肝癌診療規范（2011年版）》 [9]。根據患者術前的BMI及WHO的標準[5]，將18.5 kg/m2＜BMI＜25.0 kg/m2定義為體重正常組（602例），將BMI≥25.0 kg/m2定義為肥胖組（256例）。本研究通過第三軍醫大學第一附屬醫院倫理委員會審批 〔批號為2013科研第（10）號〕 。所有納入患者均簽署手術知情同意書及本研究同意書。
1.3 方法
按第三軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科肝臟腫瘤診斷和治療臨床路徑行肝切除術前常規檢查并評估[10]；所有納入患者均行肝葉、肝段或肝不規則切除術。腹腔切口一般采用反“L”形切口，逐層進入腹腔后常規游離肝臟周圍韌帶，常規行術中超聲探查，明確肝腫瘤大小和數目及腫瘤與肝臟內各主要管道結構的關系；術中采用我科常規的肝實質離斷方法；術中第一肝門阻斷采用Pringle法，阻斷方式為阻斷15 min后開放5 min，如此循環進行直至切除腫瘤。所有納入患者術中、術后血紅蛋白低于80 g/L時則進行輸血治療。術后常規入重癥監護室行監護治療1～3 d后轉入普通病房繼續治療直至出院，同時觀察記錄并發癥發生情況。
1.4 分析指標
① 術前資料：包括BMI，年齡，性別，HBV-DNA負荷量，總膽紅素，白蛋白，Child-Pugh分級。② 術中資料：出血量，第一肝門阻斷時間，手術時間。③ 病理學資料：肝硬化，大血管癌栓（以術前影像學、術中探查和術后標本解剖結果評判），腫瘤數目（以術前影像學、術中探查和術后標本解剖結果評判），腫瘤直徑（以術前CT、MRI及超聲造影和術中超聲測量最大徑為準）。④ 術后資料：住院時間，并發癥（出血、膽汁漏、胸水、腹水、切口延遲愈合、肺部感染、肝功能衰竭、死亡），無瘤生存時間（以術后首次復發為終點，采用RECIST 1.1標準進行評價）。
1.5 隨訪方法
由第三軍醫大學第一附屬醫院肝膽外科臨床研究中心專業隨訪團隊進行定時門診復查和定期電話隨訪。術后6個月內，每月行肝臟超聲造影、肝功能等檢查，每3個月復查HBV-DNA負荷量和上腹部增強CT；術后6個月以后每3個月復查上述指標，每半年定期電話隨訪。當懷疑患者肝癌術后復發時，要求患者做CTA （上腹部增強CT+肝臟血管成像）或肝臟腫瘤特異性磁共振檢查和（或）PET-CT、肝動脈造影進一步明確診斷或排除。入組患者中位隨訪時間為790 d，隨訪截至2014年8月25日。
1.6 統計學方法
采用SPSS 19.0統計學軟件完成對數據的分析。計量資料用均數±標準差（x±s）或中位數（范圍）表示，分別用t檢驗或U檢驗分析2組間的差異。分類變量用χ2檢驗或Fisher確切概率法。① 關于并發癥的危險因素分析，使用logistic回歸模型進行單因素分析，單因素分析結果P＜0.05者進入logistic回歸多因素模型。② 對于生存資料，使用單因素Cox比例風險回歸模型分析，單因素分析P＜0.05者進入Cox多因素模型。無瘤生存率使用Kaplan-Meier分析法，組間對比用log-rank法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 肥胖組和體重正常組患者總體情況比較
肥胖組患者術前HBV-DNA負荷量較體重正常組明顯降低（P＜0.05），血白蛋白水平較體重正常組明顯升高（P＜0.05）；肥胖組術中出血量較體重正常組明顯增加（P＜0.05），且手術時間和第一肝門阻斷時間較體重正常組均明顯延長（P＜0.05）；肥胖組無瘤生存時間較體重正常組明顯延長（P＜0.05）。2組患者的年齡、性別，術前的總膽紅素、Child-Pugh分級，有無肝硬化、有無大血管癌栓、腫瘤數目、腫瘤直徑、術后住院時間及術后并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
體重正常組和肥胖組患者總體情況比較
2.2 術后并發癥的比較及其影響因素分析
肥胖組術后胸水發生率明顯低于體重正常組（P＜0.05），肥胖組術后切口延遲愈合發生率明顯高于體重正常組（P＜0.05），2組患者的出血、膽汁漏、腹水、肺部感染、肝功能衰竭及死亡發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。
表2
體重正常組和肥胖組患者并發癥情況比較 〔例（%）〕
對所有患者（n=858）影響并發癥發生的因素進行單因素及多因素分析，單因素分析結果表明，術前HBV-DNA負荷量、總膽紅素、白蛋白、Child-Pugh分級、術中出血量及手術時間都影響了肝癌術后并發癥的發生（P＜0.05），見表 3；進一步行logistic多因素分析結果表明，術前總膽紅素＞21 μmol/L、術前白蛋白＜35 g/L及手術時間＞240 min是影響肝癌術后并發癥發生的獨立危險因素，而肥胖則不影響術后并發癥的發生，見表 4。
表3
影響肝癌術后并發癥發生的單因素分析結果
表4
影響肝癌術后并發癥的多因素分析結果
2.3 3年無瘤生存率的比較及其影響因素分析
Kaplan-Meier分析顯示，肥胖組的3年無瘤生存率要顯著高于體重正常組（χ2=9.027，P＜0.05）。對所有患者（n=858）影響3年無瘤生存率的因素進行分析，單因素分析結果表明，患者的體型、肝硬化、大血管癌栓、腫瘤數目、腫瘤直徑、術中出血量及手術時間均與肝癌術后患者的3年無瘤生存率有關（P＜0.05），見表 5。進一步行logistic多因素分析結果表明，大血管癌栓、多發腫瘤、腫瘤直徑≥5 cm及手術時間＞240min是影響肝癌術后3年無瘤生存率的獨立危險因素，而肥胖是肝癌術后3年無瘤生存率的保護因素（RR=0.754，P＜0.05），見表 6。2組患者的無瘤生存曲線圖表明，在肝癌切除術后的患者中，肥胖組無瘤生存率較體重正常組要好，見圖 1。
表5
影響肝癌患者術后3年無瘤生存率的單因素分析結果
表6
影響3年無瘤生存率的多因素分析結果
圖1
體重正常組和肥胖組的無瘤生存曲線比較
3 討論
近20多年來，我國肥胖人群比例逐年上升，肥胖人口的年均增長率達到38.1%，成為全世界肥胖人口最多的國家[11]。在肝癌患者中，肥胖患者也占有不小的比例（22.3%～29.8%） [12]。因此，臨床上需要了解肥胖對于肝癌患者肝切除術后的預后是否有影響。根據中華醫學會提出的標準，我國成年人BMI≥25.0 kg/m2定義為肥胖，因此本研究采用該分界點將患者劃分為體重正常組及肥胖組。
在本研究中我們觀察到，肥胖肝癌患者相對體重正常肝癌患者而言，其術前HBV-DNA負荷量更低，白蛋白水平更高。一般認為，HBV-DNA負荷量較低的肝癌患者，其肝臟受損及肝硬化程度也相對較輕，故而術前的肝臟代謝能力較好，能有效地進行脂類代謝并進行蛋白合成，因此營養狀況較好。然而有研究[13-14]發現，BMI較高（≥23.0 kg/m2） 的患者可以減少體內活性雄性激素的產生，從而減輕其對于HBV復制的正調節作用。因此，BMI升高可能不是HBV-DNA降低的結果，而是導致其降低的原因。此外，本研究觀察到肥胖組患者術中出血量更多，第一肝門阻斷時間和手術時間更長，這一現象與既往研究[12, 15]結果一致，分析其原因可能是因為肥胖患者腹腔脂肪組織厚，手術視野暴露困難，手術操作難度大導致。
肥胖對于肝癌切除術后近期預后的影響研究結論不一。劉家宏等[16]的研究表明，肥胖性肝癌患者術后肝功能恢復較慢；還有研究[15, 17]發現，體型肥胖的肝癌患者更易發生圍手術期死亡；但也有研究[18-19]證實，肥胖并不會增加術后并發癥及圍手術期死亡的發生。在本研究中，與體重正常組患者相比，肥胖組患者術后更少出現胸水，但更容易發生切口延遲愈合。在對術后并發癥的分析中我們還發現，術前白蛋白、總膽紅素及手術時間是影響肝癌術后并發癥發生的獨立危險因素，但肥胖不是。對于肥胖患者，雖然有著手術時間長的不利因素，且因為皮下脂肪厚，容易發生脂肪液化等，影響切口愈合；但由于其術前白蛋白水平較高，對手術的耐受程度更好。有利與不利的因素相互抵消，從而表現為2組患者術后并發癥的總發生率及圍手術期死亡率比較差異并無統計學意義（P＞0.05）。總體來說，肥胖性肝癌患者接受肝癌切除術是安全的。
關于肥胖對肝癌切除術后遠期預后的影響，國內外的報道較少。Itoh等[20]研究發現，肥胖患者（BMI≥25.0 kg/m2）的20年總生存率要顯著優于非肥胖患者。Utsunomiya等[21]也報道，BMI≥25.0 kg/m2不會影響肝癌切除術的遠期預后。在本研究中，我們發現肥胖患者的3年無瘤生存率比體重正常患者更高，而且肥胖是肝癌術后3年無瘤生存的獨立保護因素。分析肥胖對無瘤生存影響的可能原因為肥胖患者營養儲備及代謝功能更好，而良好的代謝能力是腫瘤免疫應答不可或缺的[22]；另一方面，肥胖患者術前HBV-DNA負荷量更低。有研究[23-25]表明，術前HBV-DNA負荷量較高的肝癌患者，其術后復發的風險要高于HBV-DNA負荷量低的患者，其生存率也相對較低。然而，肥胖與肝癌遠期預后的關系以及其中的機制，還需進一步研究。
綜上所述，對于行肝癌切除術的患者而言，肥胖不會增加術后并發癥及圍手術期死亡的風險，還有利于提高3年無瘤生存率。因此，積極改善肝癌切除術患者的術前營養狀況，有益于提高白蛋白水平、降低HBV-DNA負荷，并改善長期預后。
