引用本文： 李斌, 張柏和, 姜小清. 解讀不同指南與共識的熱點及分歧、重視肝門部膽管癌的規范化診療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(11): 1293-1298. doi: 10.7507/1007-9424.20160333 復制
近年來，包括肝門部膽管癌的膽管惡性腫瘤發病率在世界范圍內呈上升趨勢，中、日、韓等東亞地區的國家以及泰國是肝門部膽管癌發病高發地區[1]。
在我國，膽管惡性腫瘤發病在消化道惡性腫瘤中居第5位，是我國人口死亡的十大惡性腫瘤之一[2]。隨著對肝門部膽管癌臨床研究的逐步深入，雖然其在診斷、治療等方面均有了長足的進步，但是由于肝門部膽管癌臨床診療的復雜性，對于其規范化診療體系在臨床學界仍存在諸多分歧。因此，進入21世紀以來，特別是2015年，歐美國家、中日等肝膽外科、腫瘤、肝移植及內鏡組織與協會發布了多個涉及肝門部膽管癌的診療指南或專家共識。本研究納入10個指南或專家共識[3-12]進行解讀，這些指南或專家共識均來自歐美國家、中日等肝門部膽管癌臨床診療及研究水平較高的地區，每項診療指南或共識均列明所依據的循證醫學證據來源體系及（或）標示各診療方案的推薦級別。現對各個診療指南或共識所涉及的熱點問題進行歸類梳理，以期明晰肝門部膽管癌的臨床診療進展，并進一步規范其臨床診療路徑。
1 術前診斷
1.1 流行病學危險因素
硬化性膽管炎是西方國家膽管癌發病最為明確的危險因素，其中IgG4型硬化性膽管炎與膽管癌鑒別診斷困難。而亞太區域國家更強調膽胰管匯流異常、膽管結石及膽管炎、膽腸吻合術后的膽管炎癥、肝吸蟲（東南亞及我國華南地區）與膽管癌的相關性。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南中推薦，對于膽胰管匯流異常的患者，即便無膽管擴張，實施膽管切除術也是適當的。
雖然硬化性膽管炎、肝吸蟲、膽胰管匯流異常、膽管結石等是肝門部膽管癌明確的危險因素，但是真正明確合并有上述危險因素的患者在臨床中發現僅為少部分患者，更大比例的肝門部膽管癌患者發病時尚未發現合并有上述的致病危險因素。隨著研究的進展，目前發現以下因素也可能是肝門部膽管癌的潛在危險因素：乙型和丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、環境或職業毒素暴露及糖尿病；此外，吸煙、飲酒等不良生活方式及遺傳易感性等因素可能也在肝門部膽管癌的發病中發揮了重要的作用[13]。
1.2 腫瘤標志物
截至目前，糖蛋白CA19-9仍是診斷膽管癌最有價值的生物學標志物，但其診斷特異性有限。多個指南或專家共識均認為，聯合CEA、CA125等多項腫瘤標志物能夠提高膽管癌的診斷敏感性及特異性。
我們基于第二軍醫大學東方肝膽外科醫院的一項關于肝門部膽管癌的較大樣本的臨床研究[14]發現，雖然膽管梗阻會導致CA19-9對膽管癌診斷的特異性下降，但是術前CA19-9水平仍是預測肝門部膽管癌預后的獨立性相關因素，且并不受梗阻性黃疸因素及膽紅素水平的影響。
1.3 影像學診斷
超聲檢查通常作為篩查的手段。增強CT及MRCP是對肝門部膽管癌做出定性定位診斷、腫瘤分型和分期、評估可切除性和手術規劃的最有價值的影像學檢查手段和診斷依據。
內鏡診斷如逆行胰膽管造影（ERCP）、經皮經肝穿刺膽管造影（PTC）是有創性檢查手段，用其作為肝門部膽管癌的診斷，在亞太區域國家普遍未達成共識，西方國家逐漸對此也持保守意見。由于PTC、ERCP可能帶來難以控制的膽管炎、胰腺炎等風險，隨著CT、MRCP等影像學檢查手段的發展，目前已無依賴PTC、ERCP進行肝門部膽管癌術前診斷的必要。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南推薦，無創性的腹部超聲和實驗室血液檢測是診斷膽管癌流程中的第一步驟，CT是診斷膽管癌流程中的第二步驟。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，PTC、ERCP屬有創性檢查手段，不建議單純用于膽管癌的診斷。
1.4 腹腔鏡探查
對于腹腔鏡探查在肝門部膽管癌診斷中的價值，各指南及共識均持保守意見。2012英國胃腸病學會膽管癌診治指南指出，腹腔鏡探查僅適用于判斷有無腫瘤腹腔內轉移；2013亞太肝門部膽管癌的內鏡與介入治療共識建議，腹腔鏡探查或聯合超聲內鏡探查，應在已決定實施腫瘤根治性切除的方案之前進行，避免實施不必要的腹腔鏡探查術；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，腹腔鏡探查僅考慮用于可切除患者的腫瘤分期；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明指出，肝門部膽管癌不建議腹腔鏡探查或穿刺腫瘤活檢。
1.5 正電子發射計算機斷層顯像（PET）-CT
PET-CT在鑒別良、惡性腫瘤及判斷惡性腫瘤轉移方面具有優勢。對于肝門部膽管癌各指南及共識均更推薦用于判斷有無腫瘤轉移病灶，而非用于肝門部原位腫瘤的診斷。2012英國胃腸病學會膽管癌診治指南認為，PET-CT診斷膽管癌尚未體現出較CT、MRI更好的優勢，但對淋巴結及遠隔器官轉移體現出更高診斷準確性；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，由于合并黃疸，PET-CT對肝門部膽管診斷的敏感性和特異性不高；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，由于肝門部膽管癌轉移的病理特點，正常大小的淋巴結可能已有轉移，而增大的淋巴結可能是炎性增生，PET-CT對于診斷腫瘤淋巴結轉移或遠隔器官轉移具有價值，但不建議常規應用于早、中期腫瘤的檢查；2015西班牙腫瘤醫學協會膽管癌診治指南認為，PET-CT檢測的價值在于對常規CT等影像學檢查未發現的轉移病灶可能提供更高的診斷成功率，但其有效性還需進一步研究驗證。
1.6 疾病分型或分期
雖然肝門部膽管癌已有多個分型或分期系統，但還沒有一個分型或分期系統被廣泛接受。目前臨床較常應用的分期或分型均存在一定的局限性。
Bismuth-Corlette分型是臨床最為常用的分型體系。此分型以腫瘤累及膽管樹的位置及程度作為分型依據，分型簡單，術前評估腫瘤切除性的操作性強，臨床實踐時間較久，被廣泛應用于手術方案的判斷與設計。但此分型沒有細化考量門靜脈等周圍血管侵犯及淋巴結轉移情況[15]。
Gazzaniga分期，納入了腫瘤侵犯門靜脈、肝動脈的因素，符合肝門部膽管癌易侵犯周圍血管的解剖學特點，但沒有納入淋巴結轉移因素；按照分型設計的定義指導手術，對腫瘤伴有門靜脈主干受侵犯的情況并沒有納入分型考量[16]。
MSKCC分期，以Bismuth-Corlette膽管腫瘤分型為基礎，納入了腫瘤侵犯門靜脈的因素，但同樣沒有考量淋巴結轉移[17]。
AJCC TNM7th分期基于病理組織學的標準，術后評價腫瘤局部和遠處轉移，納入淋巴結轉移的因素，分期對腫瘤預后判斷具有指導意義。但是由于T分期等需要病理證實，術前影像學檢查無法明確，因而難以指導設計手術方案[18]。
2011國際膽管癌工作組發布的分期系統，吸收了Bismuth-Corlette分型、TNM分期和MSKCC分期系統的內容，并納入了新的變量因素。共有膽管腫瘤范圍、血管受侵、肝體積、淋巴結轉移等9個變量因素構成此分期系統[19]。盡管該分期系統納入了多個可能影響肝門部膽管癌的手術及預后的危險因素，對其進行了比較全面的評估和表述，但這一分期系統臨床應用較為復雜，尚未有大樣本臨床資料驗證的報道。
2014 Chaiteerakij等[20]發布了肝門部膽管癌 Mayo Staging System。該分期納入腹膜轉移、身體狀況、CA19-9范圍區間、淋巴結轉移、腫瘤數目及大小、血管侵犯等危險因素，逐級分為Ⅰ～Ⅳ期，進而指導治療方案的實施，認為該分期系統可以基于非手術信息在術前做到有效預測、區分患者預后，可能對指導醫生臨床治療及設計更為合理的臨床試驗具有價值。
2016年本課題組發表了我們的相關研究成果，我們分析了第二軍醫大學東方肝膽外科醫院2000～2011年期間術前計劃行根治性手術治療的328例肝門部膽管癌患者，采用年齡、術前CA19-9水平、門靜脈侵犯、肝動脈侵犯、淋巴結轉移及手術治療方式（R0或R1或R2） 6個獨立相關危險因素建立了列線圖模型（nomogram）來預測患者預后，并用中山大學孫逸仙醫院的84例肝門部膽管癌病例進行了外部隨訪驗證（external validation cohort）。對比Bismuth-Corlette、Gazzaniga、MSKCC、TNM及Mayo Staging System分型或分期系統發現，利用上述6個危險因素建立的列線圖模型預測患者的預后優于上述各分型或分期系統[14]。
2 術前準備
2.1 膽管引流減黃
2.1.1 價值
中日等國家的臨床學者對肝門部膽管癌膽管引流減黃持積極支持態度，認為其對患者獲益更多，適應證較廣，多常規實施。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南推薦，對梗阻性黃疸患者血清膽紅素＞200 μmol/L且同時需要大范圍肝切除（切除肝葉＞全肝體積60%）、或合并膽管炎、或營養風險大、或需做選擇性門靜脈栓塞的肝門部膽管癌患者應考慮給予術前膽管引流。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南中提出，對擬行擴大肝切除術的患者建議做預防性經內鏡鼻膽管引流術（ENBD）。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識認為，梗阻性黃疸患者擬行大部肝切除（≥3～4個肝段），或存在膽管感染且藥物治療無效者需行術前膽管引流。早期歐美國家的臨床學界對于術前膽管引流持保守意見，認為引流減黃發生并發癥的風險較大、并發癥多，并不建議常規實施。2012英國胃腸病學會膽管癌診治指南對引流減黃的適應證進行了嚴格限定，認為除非合并有急性膽管炎等特殊狀況，術前評估能夠實施腫瘤切除的肝門部膽管癌患者不常規實施膽管引流。隨著臨床實踐的深入，目前對術前膽管引流的價值歐美臨床學界逐漸給予積極評價。2013亞太肝門部膽管癌內鏡與介入治療共識建議，術前對部分患者進行選擇性的膽管引流是必要的，但可能會增加術后并發癥；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，術前膽管引流適應證已擴展至：黃疸且需要術前進行抗腫瘤治療；膽管炎；膽紅素升高引起的營養不良、肝功能不全、腎功能不全；門靜脈栓塞的術前準備。
2.1.2 方式
雖然對于術前膽管引流的有利之處各方已逐漸達成共識，但對于術前膽管引流的方式，仍存在不同認識。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南及2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識均認為，相較于ERCP膽管引流術后更低的膽管感染幾率，推薦首選經皮經肝穿刺膽管引流（PTCD）。2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識指出，PTC除了可以降低操作風險與再干預的風險之外，還可以更清晰地描繪出膽管腫瘤侵入肝內的邊界，幫助計劃切除的范圍。此外，PTCD的成功率及第一次嘗試達到滿意的膽紅素水平的時間要優于ERCP膽管引流。但2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南卻認為，內鏡（ERCP）膽管引流是最佳的膽管引流方式，且并發癥發生率低，引流應在CT掃描后進行。對于ERCP膽管引流存在上述不同認識，可能在于日本臨床實踐中更為強調ENBD需引流至肝內二級膽管以上分支及必要時多個膽管分支的膽汁外引流，以及更為精細的內鏡操作技術，諸如不進行內鏡下乳頭括約肌切開術和胰管造影，可以有效降低術后膽管炎、胰腺炎等并發癥的發生率[21]。
2.2 門靜脈栓塞術
門靜脈栓塞術安全、可行，其在肝門部膽管癌術前準備中的價值已普遍得到各方認可。實施較大范圍的肝切除術時，患者術前行門靜脈栓塞術有利于增加功能性未來殘余肝體積，降低術后肝功能衰竭及死亡發生的風險。
對于門靜脈栓塞術適應證對應的“大范圍肝切除”的定義存在不同界定。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南的適應證為預留肝臟的功能性肝體積＜ 40%全肝體積；2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南認為，右半肝及擴大右半肝切除，或肝切除超過50%～60%范圍；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識建議為擴大肝切除術（≥5個肝段）時；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明認為，對于擬留肝體積＜30%～40%的患者最為有效。
同時，多個指南或共識建議門靜脈栓塞術前先行膽管引流。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識建議膽管引流使血清總膽紅素水平降至85 μmoL/L以下時再行門靜脈栓塞術。
2.3 膽汁回輸
對于膽汁回輸在術前準備中的價值及應用，目前僅有中日國家的臨床學界支持并積極實踐。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南認為，膽汁回輸有利于患者肝功能恢復；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，單純外引流者，當膽汁引流量較多或肝損害較重時，建議將引流膽汁過濾后經鼻腸管或經口回輸，恢復膽鹽的腸肝循環，維護小腸屏障功能，促進肝功能恢復及肝再生。
3 手術方案
3.1 根治性切除
根治性切除在腫瘤治療中的臨床價值無可置疑。歐美國家、中日的各指南及共識一致推薦，肝門部膽管癌R0切除的范圍不僅包含膽管腫瘤及肝組織切除，還強調區域淋巴結清掃、聯合尾狀葉切除及聯合血管切除的重要性。
3.2 圍肝門切除
隨著微創外科的理念及肝臟解剖研究進展，臨床學界逐漸展開圍肝門部腫瘤切除的嘗試。但由于圍肝門切除可能導致更高的腫瘤切緣陽性率（R1切除），2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識對其適應證做出了明確的界定：為達到腫瘤R0切除，實施圍肝門切除應僅限于Bismuth-Corlette Ⅰ型腫瘤，或腫瘤未侵犯尾狀葉膽管開口的Ⅱ型腫瘤患者；術中應行快速冰凍病理證實膽管上、下切緣及肝臟切緣陰性；對合并嚴重肝硬化或伴發其他嚴重的疾病，無法耐受大部肝切除手術的Bismuth-Corlette Ⅲ、Ⅳ型患者，可酌情實施。
可能是基于尚缺乏更多的臨床實踐和循證醫學證據，歐美國家各指南或共識尚未對肝門部膽管癌圍肝門切除進行論述。
3.3 擴大肝切除
2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識及2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南均指出，擴大肝切除有助于獲得更高的R0切除率進而提高存活率，術中應通過冰凍病理切片檢查確保膽管切緣陰性。
對于部分Bismuth-Corlette Ⅳ型患者，如實施擴大肝切除術，在獲得更高的R0切除率的同時降低術后肝功能衰竭的風險，將可能使這些原本無法手術的“邊緣性患者”獲得了根治性切除的手術機會。隨著肝膽外科精細化操作技術的進步，目前擴大肝切除的安全性及價值已逐漸在國內外大型膽道外科中心得到認可，但對于肝門部膽管癌這一病理生理較為特殊的疾病，進行擴大肝切除意味著更大的肝功能衰竭風險，對此中日臨床學界的探索走在前列。東方肝膽外科醫院姜小清教授團隊在肝門部膽管癌術前準備中，系統性的優化整合門靜脈栓塞術、膽管引流、膽汁回輸等措施，并結合“精細化肝切除技術”，首先提出并在國內推廣“計劃性肝切除”的理念及診療流程，在肝門部膽管癌臨床治療中取得了良好的效果[22-24]。
3.4 聯合血管切除
肝門部膽管癌易侵犯相鄰的血管系統。對于聯合受侵犯門靜脈切除重建在肝門部膽管癌根治性切除中的價值，各界已達成共識。而對于肝動脈切除重建，因血管重建技術較為復雜、術后血管栓塞發生率較高，在臨床上開展遠較門靜脈重建困難。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南中指出，切除受侵犯的肝動脈，臨床意義尚不明確；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，聯合受腫瘤侵犯的肝固有動脈主干或雙側肝動脈切除，并不是腫瘤切除的絕對禁忌證，但未重建肝動脈血流者術后發生膽汁瘤、感染的風險較高。2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南指出，根治性切除術后應重建門靜脈、肝動脈和膽管系統。
我們對402例肝門部膽管癌的臨床研究[14]表明，門靜脈、肝動脈受腫瘤侵犯都是影響患者預后的重要的獨立風險因素，聯合受侵肝動脈的切除及重建與門靜脈的切除及重建同樣具有重要意義。
3.5 淋巴結清掃范圍
對于淋巴結清掃范圍，2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南建議，肝門部膽管癌手術治療的同時應行“肝門部淋巴結”清掃。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南限定于“肝門部淋巴結”，如淋巴結轉移已至腹主動脈旁淋巴結或腹腔其他區域淋巴結時，無法實施腫瘤根治性切除。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識對淋巴結清掃范圍做出了更為明確的界定，推薦根據日本JSBS分期，將肝門部膽管癌的淋巴結轉移分為區域淋巴結和非區域淋巴結，N1、N2站定義為區域淋巴結，N1：肝十二指腸韌帶淋巴結（No.12）；N2：胰腺后上（No.13a）和沿肝總動脈旁淋巴結（No.8a、No.8p）；建議R0切除須同時進行規范的區域淋巴結骨骼化清掃術，清掃范圍應包括N1站及N2站淋巴結，并能提供準確的分期信息。
3.6 肝移植
肝移植在肝門部膽管癌治療中的價值，各方存在不同認識。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南認為，滿足以下條件的肝門部膽管癌病例可考慮選擇肝移植治療：① 腫瘤局限于肝內，采取常規手術方法不能切除，或合并硬化性膽管炎或肝功能失代償；② 無淋巴結轉移、周圍神經浸潤或肝外轉移。2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，標準的放療加上全身化療序貫肝移植，是不可切除的肝門部膽管癌和合并硬化性膽管炎患者的標準治療方式。2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南認為，對于未播散的局部晚期肝門部膽管癌，肝移植是唯一可能治愈的手段，5年存活率在25%～42% [25]。2015歐洲肝病研究學會肝移植臨床實踐指南指出，肝門部膽管癌的肝移植應限于聯合輔助治療或新輔助治療方案的臨床研究中。
而2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，目前肝移植治療肝門部膽管癌的高級別證據的臨床研究有限，其適應證和治療策略未達到臨床廣泛共識。
2015年Croome等[26]報道了1993～2013年期間Mayo Clinic Rochester的214例肝門部膽管癌研究結果，其中對無淋巴結轉移、無腫瘤肝內轉移及遠隔轉移、無鄰近器官及組織侵犯的90例Bismuth Ⅳ型患者，采用新輔助治療（高劑量放療、化療增敏）的肝移植方案，肝移植術后的總體生存率優于常規腫瘤切除術的患者；認為對滿足上述條件的局部晚期、無法實施常規肝切除的Bismuth Ⅳ型患者，肝移植是其良好的適應證。
4 術前或術后輔助治療
4.1 化療
既往對膽管癌的化療效果及化療方案臨床未達成廣泛共識。伴隨循證醫學證據的支持，以吉西他濱、氟尿嘧啶作為膽管癌一線化療方案逐漸得到認可。2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識做出一致性聲明，對于進展和轉移的肝門部膽管癌患者，標準的一線化療藥物為吉西他濱聯合順鉑；2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南建議，對于切緣陽性、切除組織有殘余灶和區域淋巴結陽性患者（R1、R2），給予氟尿嘧啶化療并聯合放療，繼而給予額外的以“氟尿嘧啶”或“吉西他濱”為基礎的化療或對“區域淋巴結陽性”行“氟尿嘧啶”或“吉西他濱”為基礎的化療，每半年行影像學檢查，持續2年；2015西班牙腫瘤醫學協會膽管癌診治指南及2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南也都做出了相類似的化療方案推薦。
隨著研究進展，在包括胃癌、胰腺癌、膽管癌等多種消化道腫瘤中S1的化療價值得到重視。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識建議采用以下兩個方案：吉西他濱+順鉑方案；S1為基礎的聯合化療方案。
4.2 放療
既往放療僅適用于無法手術的進展期膽管癌患者。近年來，放療聯合化療的輔助性治療方案在膽管癌術前及術中的應用得到臨床實踐并逐漸得到重視。2000年日本的一項非隨機對照研究[27]報道了63例肝門部膽管癌患者，47例為R1切除的患者中有28例在術中和（或）術后接受放療，預后顯著優于未聯合放療的手術患者（術后5年生存率33.9%比13.5%，P=0.014 1）。
2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南認為，可選擇放療作為姑息性治療手段；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識中建議，應采用三維調強放療及膽管腔內腫瘤近距離放療；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，在擬行肝移植的晚期肝門部膽管癌術前應采取放療聯合化療的治療方案。
4.3 腫瘤靶向治療
隨著精準醫療的進展，膽管癌靶向治療的臨床研究逐漸得以開展。目前仍在進行的臨床前基礎研究中，針對某些癌基因的靶向治療顯示出對膽管癌可能有效。2015西班牙腫瘤醫學協會膽管癌診治指南指出，BRAF、ALK、FGFR2、EGFR、VEGFR、IDH1-2、ROS1等基因可能是膽管癌治療的潛在靶點。但2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，截至2014年，已結束的多個膽管癌基因靶向治療臨床藥物試驗均未取得突破性進展。隨著精準醫療概念的提出及研究的深入，基于癌基因靶向治療的腫瘤個體化治療將會成為膽管癌的重要輔助治療手段。
4.4 膽管引流及膽管支架
對于無法手術治療的進展期或晚期肝門部膽管癌患者，解除膽管梗阻是姑息性治療的主要手段，相較于膽管外引流，膽管內支架有利于恢復膽腸生理循環，護理更為方便。
2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南指出，對腫瘤不能切除者，可置入膽管支架、PTCD或者外科搭橋引流使膽管充分引流以緩解膽管梗阻的癥狀。外科搭橋引流術并不優于支架置入。2013亞太肝門部膽管癌的內鏡與介入治療共識建議，對預期終末生存期超過3個月的患者，置入金屬內支架的治療效果及“效價比”優于塑料內支架；對于Bismuth Ⅲ型及Ⅳ型的進展期患者，經皮經肝穿刺膽管支架置入效果優于經內鏡膽管支架置入術；無論單側膽管引流、雙側膽管引流抑或多個肝段引流，膽管內支架應充分引流體積超過50%以上范圍的肝實質。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南建議，肝門部膽管癌膽管內支架以非覆膜自膨式金屬支架為宜。塑料內支架應根據每個醫院的設備及技術條件酌情應用。而2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識明確推薦，應在雙側膽管置入覆膜金屬支架，解除肝門部膽管梗阻性黃疸。
4.5 光動力治療
光動力目前僅限用于進展期肝門部膽管癌的姑息性治療。基于兩項光動力治療的臨床研究[28-29]結果，2013亞太肝門部膽管癌的內鏡與介入治療共識對光動力治療在肝門部膽管癌輔助治療中的價值做出了積極的評價，認為光動力治療聯合膽管支架能夠改善無法手術的進展期患者的生活質量并延長生存期。但該指南亦指出，由于光敏劑帶來的日光照射皮膚副作用，光動力治療仍限于在亞洲非熱帶區域國家的臨床應用。
如何規避光敏劑的不良反應、提高腫瘤細胞靶向治療效果是光動力治療目前研究的熱點，若能夠在這些方面取得進展，光動力治療肝門部膽管癌的臨床應用適應證將可以由目前的進展期姑息性輔助治療擴展成為進展期腫瘤的術前輔助（降期）治療及腫瘤術后復發的有效輔助治療手段。
5 小結
通過梳理肝門部膽管癌目前各指南及共識的分歧點，體現出未來肝門部膽管癌臨床研究可能存在以下熱點領域：① 進一步明確流行病學危險因素、改善腫瘤防治工作。② 尋找更有價值的臨床診斷標志物，以提高腫瘤診斷的準確性。③ 建立更為準確的臨床分型或分期系統，以利于術前手術方案的設計及患者預后判斷。④ 諸如肝動脈切除的價值、圍肝門切除的價值、肝移植的價值等肝門部膽管癌根治性切除的爭議性問題，都需要依托大樣本的臨床研究結果，獲得更高級別的循證醫學證據得到明確認識。⑤ 對于放療、化療、光動力等輔助治療在肝門部膽管癌治療中的價值，以及最為有效、可行的聯合輔助治療方案，也需要在未來的臨床研究中獲得高級別循證醫學證據并進一步驗證及優化。
近年來，包括肝門部膽管癌的膽管惡性腫瘤發病率在世界范圍內呈上升趨勢，中、日、韓等東亞地區的國家以及泰國是肝門部膽管癌發病高發地區[1]。
在我國，膽管惡性腫瘤發病在消化道惡性腫瘤中居第5位，是我國人口死亡的十大惡性腫瘤之一[2]。隨著對肝門部膽管癌臨床研究的逐步深入，雖然其在診斷、治療等方面均有了長足的進步，但是由于肝門部膽管癌臨床診療的復雜性，對于其規范化診療體系在臨床學界仍存在諸多分歧。因此，進入21世紀以來，特別是2015年，歐美國家、中日等肝膽外科、腫瘤、肝移植及內鏡組織與協會發布了多個涉及肝門部膽管癌的診療指南或專家共識。本研究納入10個指南或專家共識[3-12]進行解讀，這些指南或專家共識均來自歐美國家、中日等肝門部膽管癌臨床診療及研究水平較高的地區，每項診療指南或共識均列明所依據的循證醫學證據來源體系及（或）標示各診療方案的推薦級別。現對各個診療指南或共識所涉及的熱點問題進行歸類梳理，以期明晰肝門部膽管癌的臨床診療進展，并進一步規范其臨床診療路徑。
1 術前診斷
1.1 流行病學危險因素
硬化性膽管炎是西方國家膽管癌發病最為明確的危險因素，其中IgG4型硬化性膽管炎與膽管癌鑒別診斷困難。而亞太區域國家更強調膽胰管匯流異常、膽管結石及膽管炎、膽腸吻合術后的膽管炎癥、肝吸蟲（東南亞及我國華南地區）與膽管癌的相關性。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南中推薦，對于膽胰管匯流異常的患者，即便無膽管擴張，實施膽管切除術也是適當的。
雖然硬化性膽管炎、肝吸蟲、膽胰管匯流異常、膽管結石等是肝門部膽管癌明確的危險因素，但是真正明確合并有上述危險因素的患者在臨床中發現僅為少部分患者，更大比例的肝門部膽管癌患者發病時尚未發現合并有上述的致病危險因素。隨著研究的進展，目前發現以下因素也可能是肝門部膽管癌的潛在危險因素：乙型和丙型肝炎病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染、環境或職業毒素暴露及糖尿病；此外，吸煙、飲酒等不良生活方式及遺傳易感性等因素可能也在肝門部膽管癌的發病中發揮了重要的作用[13]。
1.2 腫瘤標志物
截至目前，糖蛋白CA19-9仍是診斷膽管癌最有價值的生物學標志物，但其診斷特異性有限。多個指南或專家共識均認為，聯合CEA、CA125等多項腫瘤標志物能夠提高膽管癌的診斷敏感性及特異性。
我們基于第二軍醫大學東方肝膽外科醫院的一項關于肝門部膽管癌的較大樣本的臨床研究[14]發現，雖然膽管梗阻會導致CA19-9對膽管癌診斷的特異性下降，但是術前CA19-9水平仍是預測肝門部膽管癌預后的獨立性相關因素，且并不受梗阻性黃疸因素及膽紅素水平的影響。
1.3 影像學診斷
超聲檢查通常作為篩查的手段。增強CT及MRCP是對肝門部膽管癌做出定性定位診斷、腫瘤分型和分期、評估可切除性和手術規劃的最有價值的影像學檢查手段和診斷依據。
內鏡診斷如逆行胰膽管造影（ERCP）、經皮經肝穿刺膽管造影（PTC）是有創性檢查手段，用其作為肝門部膽管癌的診斷，在亞太區域國家普遍未達成共識，西方國家逐漸對此也持保守意見。由于PTC、ERCP可能帶來難以控制的膽管炎、胰腺炎等風險，隨著CT、MRCP等影像學檢查手段的發展，目前已無依賴PTC、ERCP進行肝門部膽管癌術前診斷的必要。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南推薦，無創性的腹部超聲和實驗室血液檢測是診斷膽管癌流程中的第一步驟，CT是診斷膽管癌流程中的第二步驟。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，PTC、ERCP屬有創性檢查手段，不建議單純用于膽管癌的診斷。
1.4 腹腔鏡探查
對于腹腔鏡探查在肝門部膽管癌診斷中的價值，各指南及共識均持保守意見。2012英國胃腸病學會膽管癌診治指南指出，腹腔鏡探查僅適用于判斷有無腫瘤腹腔內轉移；2013亞太肝門部膽管癌的內鏡與介入治療共識建議，腹腔鏡探查或聯合超聲內鏡探查，應在已決定實施腫瘤根治性切除的方案之前進行，避免實施不必要的腹腔鏡探查術；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，腹腔鏡探查僅考慮用于可切除患者的腫瘤分期；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明指出，肝門部膽管癌不建議腹腔鏡探查或穿刺腫瘤活檢。
1.5 正電子發射計算機斷層顯像（PET）-CT
PET-CT在鑒別良、惡性腫瘤及判斷惡性腫瘤轉移方面具有優勢。對于肝門部膽管癌各指南及共識均更推薦用于判斷有無腫瘤轉移病灶，而非用于肝門部原位腫瘤的診斷。2012英國胃腸病學會膽管癌診治指南認為，PET-CT診斷膽管癌尚未體現出較CT、MRI更好的優勢，但對淋巴結及遠隔器官轉移體現出更高診斷準確性；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，由于合并黃疸，PET-CT對肝門部膽管診斷的敏感性和特異性不高；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，由于肝門部膽管癌轉移的病理特點，正常大小的淋巴結可能已有轉移，而增大的淋巴結可能是炎性增生，PET-CT對于診斷腫瘤淋巴結轉移或遠隔器官轉移具有價值，但不建議常規應用于早、中期腫瘤的檢查；2015西班牙腫瘤醫學協會膽管癌診治指南認為，PET-CT檢測的價值在于對常規CT等影像學檢查未發現的轉移病灶可能提供更高的診斷成功率，但其有效性還需進一步研究驗證。
1.6 疾病分型或分期
雖然肝門部膽管癌已有多個分型或分期系統，但還沒有一個分型或分期系統被廣泛接受。目前臨床較常應用的分期或分型均存在一定的局限性。
Bismuth-Corlette分型是臨床最為常用的分型體系。此分型以腫瘤累及膽管樹的位置及程度作為分型依據，分型簡單，術前評估腫瘤切除性的操作性強，臨床實踐時間較久，被廣泛應用于手術方案的判斷與設計。但此分型沒有細化考量門靜脈等周圍血管侵犯及淋巴結轉移情況[15]。
Gazzaniga分期，納入了腫瘤侵犯門靜脈、肝動脈的因素，符合肝門部膽管癌易侵犯周圍血管的解剖學特點，但沒有納入淋巴結轉移因素；按照分型設計的定義指導手術，對腫瘤伴有門靜脈主干受侵犯的情況并沒有納入分型考量[16]。
MSKCC分期，以Bismuth-Corlette膽管腫瘤分型為基礎，納入了腫瘤侵犯門靜脈的因素，但同樣沒有考量淋巴結轉移[17]。
AJCC TNM7th分期基于病理組織學的標準，術后評價腫瘤局部和遠處轉移，納入淋巴結轉移的因素，分期對腫瘤預后判斷具有指導意義。但是由于T分期等需要病理證實，術前影像學檢查無法明確，因而難以指導設計手術方案[18]。
2011國際膽管癌工作組發布的分期系統，吸收了Bismuth-Corlette分型、TNM分期和MSKCC分期系統的內容，并納入了新的變量因素。共有膽管腫瘤范圍、血管受侵、肝體積、淋巴結轉移等9個變量因素構成此分期系統[19]。盡管該分期系統納入了多個可能影響肝門部膽管癌的手術及預后的危險因素，對其進行了比較全面的評估和表述，但這一分期系統臨床應用較為復雜，尚未有大樣本臨床資料驗證的報道。
2014 Chaiteerakij等[20]發布了肝門部膽管癌 Mayo Staging System。該分期納入腹膜轉移、身體狀況、CA19-9范圍區間、淋巴結轉移、腫瘤數目及大小、血管侵犯等危險因素，逐級分為Ⅰ～Ⅳ期，進而指導治療方案的實施，認為該分期系統可以基于非手術信息在術前做到有效預測、區分患者預后，可能對指導醫生臨床治療及設計更為合理的臨床試驗具有價值。
2016年本課題組發表了我們的相關研究成果，我們分析了第二軍醫大學東方肝膽外科醫院2000～2011年期間術前計劃行根治性手術治療的328例肝門部膽管癌患者，采用年齡、術前CA19-9水平、門靜脈侵犯、肝動脈侵犯、淋巴結轉移及手術治療方式（R0或R1或R2） 6個獨立相關危險因素建立了列線圖模型（nomogram）來預測患者預后，并用中山大學孫逸仙醫院的84例肝門部膽管癌病例進行了外部隨訪驗證（external validation cohort）。對比Bismuth-Corlette、Gazzaniga、MSKCC、TNM及Mayo Staging System分型或分期系統發現，利用上述6個危險因素建立的列線圖模型預測患者的預后優于上述各分型或分期系統[14]。
2 術前準備
2.1 膽管引流減黃
2.1.1 價值
中日等國家的臨床學者對肝門部膽管癌膽管引流減黃持積極支持態度，認為其對患者獲益更多，適應證較廣，多常規實施。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南推薦，對梗阻性黃疸患者血清膽紅素＞200 μmol/L且同時需要大范圍肝切除（切除肝葉＞全肝體積60%）、或合并膽管炎、或營養風險大、或需做選擇性門靜脈栓塞的肝門部膽管癌患者應考慮給予術前膽管引流。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南中提出，對擬行擴大肝切除術的患者建議做預防性經內鏡鼻膽管引流術（ENBD）。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識認為，梗阻性黃疸患者擬行大部肝切除（≥3～4個肝段），或存在膽管感染且藥物治療無效者需行術前膽管引流。早期歐美國家的臨床學界對于術前膽管引流持保守意見，認為引流減黃發生并發癥的風險較大、并發癥多，并不建議常規實施。2012英國胃腸病學會膽管癌診治指南對引流減黃的適應證進行了嚴格限定，認為除非合并有急性膽管炎等特殊狀況，術前評估能夠實施腫瘤切除的肝門部膽管癌患者不常規實施膽管引流。隨著臨床實踐的深入，目前對術前膽管引流的價值歐美臨床學界逐漸給予積極評價。2013亞太肝門部膽管癌內鏡與介入治療共識建議，術前對部分患者進行選擇性的膽管引流是必要的，但可能會增加術后并發癥；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，術前膽管引流適應證已擴展至：黃疸且需要術前進行抗腫瘤治療；膽管炎；膽紅素升高引起的營養不良、肝功能不全、腎功能不全；門靜脈栓塞的術前準備。
2.1.2 方式
雖然對于術前膽管引流的有利之處各方已逐漸達成共識，但對于術前膽管引流的方式，仍存在不同認識。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南及2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識均認為，相較于ERCP膽管引流術后更低的膽管感染幾率，推薦首選經皮經肝穿刺膽管引流（PTCD）。2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識指出，PTC除了可以降低操作風險與再干預的風險之外，還可以更清晰地描繪出膽管腫瘤侵入肝內的邊界，幫助計劃切除的范圍。此外，PTCD的成功率及第一次嘗試達到滿意的膽紅素水平的時間要優于ERCP膽管引流。但2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南卻認為，內鏡（ERCP）膽管引流是最佳的膽管引流方式，且并發癥發生率低，引流應在CT掃描后進行。對于ERCP膽管引流存在上述不同認識，可能在于日本臨床實踐中更為強調ENBD需引流至肝內二級膽管以上分支及必要時多個膽管分支的膽汁外引流，以及更為精細的內鏡操作技術，諸如不進行內鏡下乳頭括約肌切開術和胰管造影，可以有效降低術后膽管炎、胰腺炎等并發癥的發生率[21]。
2.2 門靜脈栓塞術
門靜脈栓塞術安全、可行，其在肝門部膽管癌術前準備中的價值已普遍得到各方認可。實施較大范圍的肝切除術時，患者術前行門靜脈栓塞術有利于增加功能性未來殘余肝體積，降低術后肝功能衰竭及死亡發生的風險。
對于門靜脈栓塞術適應證對應的“大范圍肝切除”的定義存在不同界定。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南的適應證為預留肝臟的功能性肝體積＜ 40%全肝體積；2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南認為，右半肝及擴大右半肝切除，或肝切除超過50%～60%范圍；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識建議為擴大肝切除術（≥5個肝段）時；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明認為，對于擬留肝體積＜30%～40%的患者最為有效。
同時，多個指南或共識建議門靜脈栓塞術前先行膽管引流。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識建議膽管引流使血清總膽紅素水平降至85 μmoL/L以下時再行門靜脈栓塞術。
2.3 膽汁回輸
對于膽汁回輸在術前準備中的價值及應用，目前僅有中日國家的臨床學界支持并積極實踐。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南認為，膽汁回輸有利于患者肝功能恢復；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，單純外引流者，當膽汁引流量較多或肝損害較重時，建議將引流膽汁過濾后經鼻腸管或經口回輸，恢復膽鹽的腸肝循環，維護小腸屏障功能，促進肝功能恢復及肝再生。
3 手術方案
3.1 根治性切除
根治性切除在腫瘤治療中的臨床價值無可置疑。歐美國家、中日的各指南及共識一致推薦，肝門部膽管癌R0切除的范圍不僅包含膽管腫瘤及肝組織切除，還強調區域淋巴結清掃、聯合尾狀葉切除及聯合血管切除的重要性。
3.2 圍肝門切除
隨著微創外科的理念及肝臟解剖研究進展，臨床學界逐漸展開圍肝門部腫瘤切除的嘗試。但由于圍肝門切除可能導致更高的腫瘤切緣陽性率（R1切除），2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識對其適應證做出了明確的界定：為達到腫瘤R0切除，實施圍肝門切除應僅限于Bismuth-Corlette Ⅰ型腫瘤，或腫瘤未侵犯尾狀葉膽管開口的Ⅱ型腫瘤患者；術中應行快速冰凍病理證實膽管上、下切緣及肝臟切緣陰性；對合并嚴重肝硬化或伴發其他嚴重的疾病，無法耐受大部肝切除手術的Bismuth-Corlette Ⅲ、Ⅳ型患者，可酌情實施。
可能是基于尚缺乏更多的臨床實踐和循證醫學證據，歐美國家各指南或共識尚未對肝門部膽管癌圍肝門切除進行論述。
3.3 擴大肝切除
2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識及2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南均指出，擴大肝切除有助于獲得更高的R0切除率進而提高存活率，術中應通過冰凍病理切片檢查確保膽管切緣陰性。
對于部分Bismuth-Corlette Ⅳ型患者，如實施擴大肝切除術，在獲得更高的R0切除率的同時降低術后肝功能衰竭的風險，將可能使這些原本無法手術的“邊緣性患者”獲得了根治性切除的手術機會。隨著肝膽外科精細化操作技術的進步，目前擴大肝切除的安全性及價值已逐漸在國內外大型膽道外科中心得到認可，但對于肝門部膽管癌這一病理生理較為特殊的疾病，進行擴大肝切除意味著更大的肝功能衰竭風險，對此中日臨床學界的探索走在前列。東方肝膽外科醫院姜小清教授團隊在肝門部膽管癌術前準備中，系統性的優化整合門靜脈栓塞術、膽管引流、膽汁回輸等措施，并結合“精細化肝切除技術”，首先提出并在國內推廣“計劃性肝切除”的理念及診療流程，在肝門部膽管癌臨床治療中取得了良好的效果[22-24]。
3.4 聯合血管切除
肝門部膽管癌易侵犯相鄰的血管系統。對于聯合受侵犯門靜脈切除重建在肝門部膽管癌根治性切除中的價值，各界已達成共識。而對于肝動脈切除重建，因血管重建技術較為復雜、術后血管栓塞發生率較高，在臨床上開展遠較門靜脈重建困難。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南中指出，切除受侵犯的肝動脈，臨床意義尚不明確；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，聯合受腫瘤侵犯的肝固有動脈主干或雙側肝動脈切除，并不是腫瘤切除的絕對禁忌證，但未重建肝動脈血流者術后發生膽汁瘤、感染的風險較高。2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南指出，根治性切除術后應重建門靜脈、肝動脈和膽管系統。
我們對402例肝門部膽管癌的臨床研究[14]表明，門靜脈、肝動脈受腫瘤侵犯都是影響患者預后的重要的獨立風險因素，聯合受侵肝動脈的切除及重建與門靜脈的切除及重建同樣具有重要意義。
3.5 淋巴結清掃范圍
對于淋巴結清掃范圍，2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南建議，肝門部膽管癌手術治療的同時應行“肝門部淋巴結”清掃。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南限定于“肝門部淋巴結”，如淋巴結轉移已至腹主動脈旁淋巴結或腹腔其他區域淋巴結時，無法實施腫瘤根治性切除。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識對淋巴結清掃范圍做出了更為明確的界定，推薦根據日本JSBS分期，將肝門部膽管癌的淋巴結轉移分為區域淋巴結和非區域淋巴結，N1、N2站定義為區域淋巴結，N1：肝十二指腸韌帶淋巴結（No.12）；N2：胰腺后上（No.13a）和沿肝總動脈旁淋巴結（No.8a、No.8p）；建議R0切除須同時進行規范的區域淋巴結骨骼化清掃術，清掃范圍應包括N1站及N2站淋巴結，并能提供準確的分期信息。
3.6 肝移植
肝移植在肝門部膽管癌治療中的價值，各方存在不同認識。2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南認為，滿足以下條件的肝門部膽管癌病例可考慮選擇肝移植治療：① 腫瘤局限于肝內，采取常規手術方法不能切除，或合并硬化性膽管炎或肝功能失代償；② 無淋巴結轉移、周圍神經浸潤或肝外轉移。2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，標準的放療加上全身化療序貫肝移植，是不可切除的肝門部膽管癌和合并硬化性膽管炎患者的標準治療方式。2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南認為，對于未播散的局部晚期肝門部膽管癌，肝移植是唯一可能治愈的手段，5年存活率在25%～42% [25]。2015歐洲肝病研究學會肝移植臨床實踐指南指出，肝門部膽管癌的肝移植應限于聯合輔助治療或新輔助治療方案的臨床研究中。
而2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，目前肝移植治療肝門部膽管癌的高級別證據的臨床研究有限，其適應證和治療策略未達到臨床廣泛共識。
2015年Croome等[26]報道了1993～2013年期間Mayo Clinic Rochester的214例肝門部膽管癌研究結果，其中對無淋巴結轉移、無腫瘤肝內轉移及遠隔轉移、無鄰近器官及組織侵犯的90例Bismuth Ⅳ型患者，采用新輔助治療（高劑量放療、化療增敏）的肝移植方案，肝移植術后的總體生存率優于常規腫瘤切除術的患者；認為對滿足上述條件的局部晚期、無法實施常規肝切除的Bismuth Ⅳ型患者，肝移植是其良好的適應證。
4 術前或術后輔助治療
4.1 化療
既往對膽管癌的化療效果及化療方案臨床未達成廣泛共識。伴隨循證醫學證據的支持，以吉西他濱、氟尿嘧啶作為膽管癌一線化療方案逐漸得到認可。2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識做出一致性聲明，對于進展和轉移的肝門部膽管癌患者，標準的一線化療藥物為吉西他濱聯合順鉑；2015美國國家綜合癌癥網絡膽道腫瘤臨床實踐指南建議，對于切緣陽性、切除組織有殘余灶和區域淋巴結陽性患者（R1、R2），給予氟尿嘧啶化療并聯合放療，繼而給予額外的以“氟尿嘧啶”或“吉西他濱”為基礎的化療或對“區域淋巴結陽性”行“氟尿嘧啶”或“吉西他濱”為基礎的化療，每半年行影像學檢查，持續2年；2015西班牙腫瘤醫學協會膽管癌診治指南及2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南也都做出了相類似的化療方案推薦。
隨著研究進展，在包括胃癌、胰腺癌、膽管癌等多種消化道腫瘤中S1的化療價值得到重視。2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識建議采用以下兩個方案：吉西他濱+順鉑方案；S1為基礎的聯合化療方案。
4.2 放療
既往放療僅適用于無法手術的進展期膽管癌患者。近年來，放療聯合化療的輔助性治療方案在膽管癌術前及術中的應用得到臨床實踐并逐漸得到重視。2000年日本的一項非隨機對照研究[27]報道了63例肝門部膽管癌患者，47例為R1切除的患者中有28例在術中和（或）術后接受放療，預后顯著優于未聯合放療的手術患者（術后5年生存率33.9%比13.5%，P=0.014 1）。
2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南認為，可選擇放療作為姑息性治療手段；2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識中建議，應采用三維調強放療及膽管腔內腫瘤近距離放療；2015美國肝膽胰學會肝門部膽管癌專家共識聲明，在擬行肝移植的晚期肝門部膽管癌術前應采取放療聯合化療的治療方案。
4.3 腫瘤靶向治療
隨著精準醫療的進展，膽管癌靶向治療的臨床研究逐漸得以開展。目前仍在進行的臨床前基礎研究中，針對某些癌基因的靶向治療顯示出對膽管癌可能有效。2015西班牙腫瘤醫學協會膽管癌診治指南指出，BRAF、ALK、FGFR2、EGFR、VEGFR、IDH1-2、ROS1等基因可能是膽管癌治療的潛在靶點。但2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識指出，截至2014年，已結束的多個膽管癌基因靶向治療臨床藥物試驗均未取得突破性進展。隨著精準醫療概念的提出及研究的深入，基于癌基因靶向治療的腫瘤個體化治療將會成為膽管癌的重要輔助治療手段。
4.4 膽管引流及膽管支架
對于無法手術治療的進展期或晚期肝門部膽管癌患者，解除膽管梗阻是姑息性治療的主要手段，相較于膽管外引流，膽管內支架有利于恢復膽腸生理循環，護理更為方便。
2013中華醫學會外科學分會膽道外科學組肝門部膽管癌診斷和治療指南指出，對腫瘤不能切除者，可置入膽管支架、PTCD或者外科搭橋引流使膽管充分引流以緩解膽管梗阻的癥狀。外科搭橋引流術并不優于支架置入。2013亞太肝門部膽管癌的內鏡與介入治療共識建議，對預期終末生存期超過3個月的患者，置入金屬內支架的治療效果及“效價比”優于塑料內支架；對于Bismuth Ⅲ型及Ⅳ型的進展期患者，經皮經肝穿刺膽管支架置入效果優于經內鏡膽管支架置入術；無論單側膽管引流、雙側膽管引流抑或多個肝段引流，膽管內支架應充分引流體積超過50%以上范圍的肝實質。2015日本肝膽胰外科學會膽管癌管理指南建議，肝門部膽管癌膽管內支架以非覆膜自膨式金屬支架為宜。塑料內支架應根據每個醫院的設備及技術條件酌情應用。而2015中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治專家共識明確推薦，應在雙側膽管置入覆膜金屬支架，解除肝門部膽管梗阻性黃疸。
4.5 光動力治療
光動力目前僅限用于進展期肝門部膽管癌的姑息性治療。基于兩項光動力治療的臨床研究[28-29]結果，2013亞太肝門部膽管癌的內鏡與介入治療共識對光動力治療在肝門部膽管癌輔助治療中的價值做出了積極的評價，認為光動力治療聯合膽管支架能夠改善無法手術的進展期患者的生活質量并延長生存期。但該指南亦指出，由于光敏劑帶來的日光照射皮膚副作用，光動力治療仍限于在亞洲非熱帶區域國家的臨床應用。
如何規避光敏劑的不良反應、提高腫瘤細胞靶向治療效果是光動力治療目前研究的熱點，若能夠在這些方面取得進展，光動力治療肝門部膽管癌的臨床應用適應證將可以由目前的進展期姑息性輔助治療擴展成為進展期腫瘤的術前輔助（降期）治療及腫瘤術后復發的有效輔助治療手段。
5 小結
通過梳理肝門部膽管癌目前各指南及共識的分歧點，體現出未來肝門部膽管癌臨床研究可能存在以下熱點領域：① 進一步明確流行病學危險因素、改善腫瘤防治工作。② 尋找更有價值的臨床診斷標志物，以提高腫瘤診斷的準確性。③ 建立更為準確的臨床分型或分期系統，以利于術前手術方案的設計及患者預后判斷。④ 諸如肝動脈切除的價值、圍肝門切除的價值、肝移植的價值等肝門部膽管癌根治性切除的爭議性問題，都需要依托大樣本的臨床研究結果，獲得更高級別的循證醫學證據得到明確認識。⑤ 對于放療、化療、光動力等輔助治療在肝門部膽管癌治療中的價值，以及最為有效、可行的聯合輔助治療方案，也需要在未來的臨床研究中獲得高級別循證醫學證據并進一步驗證及優化。