引用本文： 黃明全, 陳陽, 王力, 田伯樂. 胰腸吻合方式與胰十二指腸切除術后并發癥相關性的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1253-1258. doi: 10.7507/1007-9424.20160321 復制
胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）目前仍是治療胰頭部及壺腹部腫瘤的標準術式。隨著外科技術的發展，PD的圍手術期死亡率已降至5%以下，但術后并發癥發生率仍在20%～60% [1]。其中術后胰瘺是最嚴重的并發癥之一[2]，有較新的大樣本研究表明，術后胰瘺的發生率仍高達20% [3-4]，如何降低胰瘺發生率是永恒的話題。多年來，臨床醫生在PD術中不斷地嘗試各種胰腸吻合方式以降低胰瘺發生率，最具代表性的為胰管對黏膜胰腸吻合（dmPJ）與套入式胰腸吻合（iPJ）。而這兩種胰腸吻合方式的臨床獲益至今存在爭議。筆者采用meta分析方法對既往研究進行綜合分析，重點探討這兩種胰腸吻合方式對PD術后胰瘺發生率的影響，以更好地指導臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
在Pubmed、The Cochrane Library、Embase、萬方數據庫及中國期刊全文數據庫中進行檢索，收集1996年1月至2016年3月期間發表的文獻。檢索關鍵詞包括“pancreaticojejunostomy”、“duct-to-mucosa”、“invagination”、“pancreaticoduodenectomy”、“pancreatic fistula”、“胰腸吻合”、“胰十二指腸切除”和“胰瘺”。發表時間及語言不受限制。
1.2 研究納入與排除標準
1.2.1 研究類型
臨床前瞻性隨機對照試驗。
1.2.2 研究對象
胰頭部及壺腹周圍的良性或者惡性病變，有接受PD指征的患者。
1.2.3 干預措施
實驗組和對照組分別實施dmPJ與iPJ手術。
1.2.4 結局指標
術后胰瘺發生率、總并發癥發生率、圍手術期死亡率、再手術率及住院時間。
1.2.5 排除標準
①所有動物實驗、綜述、個案報道、研究方案報告、回顧性研究及前瞻性非隨機對照研究；②不能提供完整研究數據、研究設計缺陷等的研究。均予以排除。
1.3 文獻篩選及納入研究的質量評價
兩位研究者獨立瀏覽文獻標題及摘要，初步排除不合格文獻，再仔細閱讀全文進一步篩選。并依據Jadad等[5]質量評分系統對納入研究獨立進行文獻質量評價，評價要點包括：是否采用隨機法；是否隱藏分配方案；是否對研究者及結果收集采用盲法；是否清楚描述失訪與退出。文獻篩選及質量評價結果有爭議的地方進行討論，并咨詢第三位研究者。
1.4 數據提取
提取內容：①各研究的基本特征，包括研究作者、文獻發表時間、納入受試者數目、分布人群、患者平均年齡、男女比例、術后并發癥定義標準等；②主要研究結局指標，包括術后胰瘺人數、并發癥總體發生人數、圍手術期間死亡人數、再手術人數以及住院時間。
1.5 統計學方法
統計學分析運用REVMAN 5.2版。二分類資料如術后胰瘺發生率、并發癥總體發生率、圍手術期死亡率和再手術率，采用優勢比（OR）作為效應量；連續變量資料如住院時間則采用加權均數差(WMD)作為效應量進行分析。效應量以95%置信區間（95% CI）表示，檢驗水準α=0.05。研究結局指標合并前，檢驗納入研究的異質性。如I2 < 50%，則認為異質性可以接受，采用固定效應模型分析；如I2 > 50%，則認為存在較大異質性，采用隨機效應模型合并，并進一步采用敏感性分析，尋找異質性來源。另外，根據國際胰瘺研究小組(the International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF)的胰瘺標準定義[6]，對使用該定義的文獻就胰瘺發生率采用亞組分析進一步討論。
2 結果
2.1 文獻納入及質量評價結果
從數據庫初檢獲取文獻878篇，通過閱讀標題，初篩得可疑相關文獻151篇；進一步閱讀摘要，排除相關性小、綜述、個案報道、系統評價等研究，余52篇；進一步閱讀全文，排除回顧性、非隨機對照試驗、原始數據不完整、研究設計存在缺陷等的研究，最后納入研究9篇[7-15]，均為RCT。納入研究的具體特點見表 1。參考Jadad評分系統，納入研究的質量評價詳見表 2。
表1
納入研究的一般資料
表2
納入研究質量評價
2.2 研究結局指標meta分析結果
2.2.1 術后胰瘺發生率
9項研究[7-15]均報道了術后胰瘺發生率。各研究間未見明顯異質性（I2=29%，P=0.19），故采用固定效應模型合并。其結果表明，dmPJ組與iPJ組的總體胰瘺發生率差異無統計學意義[OR=0.95，95% CI（0.69，1.33），P=0.78]，見圖 1。由于納入研究對胰瘺定義不完全一致，筆者對6項[7, 9, 11-12, 14-15]使用ISGPF標準[6]的研究進行亞組分析，6項研究之間未見明顯異質性（I2=38%，P=0.15），使用固定效應模型合并，結果表明，2組間胰瘺發生率差異同樣無統計學意義[OR=1.07，95% CI（0.74，1.55），P=0.72]。
圖1
dmPJ組與iPJ組胰瘺發生率meta分析結果
2.2.2 臨床相關胰瘺發生率
5項研究[7, 9, 11-12, 15]提到了對胰瘺的分級。根據ISGPF胰瘺標準，胰瘺分為A級、B級與C級，其中B級加上C級胰瘺又稱為“臨床相關胰瘺”。5項研究間發現較大異質性（I2=78%，P=0.04），故采用隨機效應模型合并，結果提示就臨床相關胰瘺發生率而言，dmPJ組與iPJ組之間差異仍無統計學意義[OR=0.78，95% CI（0.21，2.94），P=0.71]，見圖 2。
圖2
dmPJ組與iPJ組臨床相關胰瘺發生率meta分析結果
2.2.3 總并發癥發生率
有8項研究[7-10, 12-15]報道了并發癥總體發生率。各研究間未見明顯異質性（I2=27%，P=0.21），采用固定效應模型合并，結果提示dmPJ組與iPJ組的總并發癥發生率差異無統計學意義[OR=0.93，95% CI（0.23，1.21），P=0.60]，見圖 3。
圖3
dmPJ組與iPJ組總并發癥發生率meta分析結果
2.2.4 圍手術期死亡率
9項研究[7-15]均提及了圍手術期死亡率。各研究間未見明顯異質性（I2=0%，P=0.89），故采用固定效應模型合并。其結果表明，dmPJ組與iPJ組的圍手術期死亡率差異無統計學意義[OR=0.86，95% CI（0.40，1.87），P=0.71]，見圖 4。
圖4
dmPJ組與iPJ組圍手術期死亡率meta分析結果
2.2.5 再手術率
有7項研究[7-10, 12-13, 15]報道了再手術率。研究間未見明顯異質性（I2=0%，P=0.64），故運用固定效應模型合并。其結果顯示，dmPJ組與iPJ組的再手術率差異無統計學意義[OR=1.18，95% CI（0.65，2.16），P=0.59]，見圖 5。
圖5
dmPJ組與iPJ組再手術率meta分析結果
2.2.6 住院時間
有5項研究[7, 9, 10, 12, 15]報道了住院時間。各研究間未見明顯異質性（I2=13%，P=0.80），故采用固定效應模型分析。其結果顯示，dmPJ組與iPJ組的住院時間差異無統計學意義[WMD=-1.11，95% CI（-2.77，0.55），P=0.19]，見圖 6。
圖6
dmPJ組與iPJ組住院時間meta分析結果
3 討論
胰腸吻合術一直以來是PD中的重點與難點，胰腸吻合的成功與否直接關系到術后胰瘺的發生。為了降低PD術后胰瘺發生率，外科醫生不斷地在探索。在臨床實際工作中，PD中胰腸吻合方式的選擇仍存在一定爭議。
本研究共計納入9篇RCT。meta分析的結果發現，PD中采用dmPJ或者iPJ，其術后胰瘺及其他并發癥發生率相當，本meta分析結果與Bai等[16]納入4篇RCT的meta分析的結論是一致的。納入的研究中，Berger等[9]的研究表明，iPJ術后胰瘺發生率較dmPJ低（12%比24%，P=0.04），其他8項RCT均未發現兩種胰腸吻合方式帶來的統計學差異。同時也有一些研究[17-18]發現，dmPJ相比于iPJ可以降低術后胰瘺發生率。分析結論差異來源時我們發現，Berger等的研究中，參與的主刀醫生多達8個，而每個醫生的手術技巧、經驗或多或少會有一定差異，這對于術后的并發癥發生勢必有一定的影響。在一項較高質量的RCT [7]中，只有1個主刀醫生參與，結果表明dmPJ與iPJ的術后總胰瘺發生率并無統計學差異，該研究還發現dmPJ在臨床相關胰瘺發生率上低于iPJ（3.1%比17.6%，P=0.004)。
有研究[19-20]指出，胰腺質地柔軟、主胰管直徑較小、術中大量失血等是PD術后胰瘺發生密切相關的危險因素。有研究[17, 21]報道，對于術后胰瘺低風險人群，即主胰管擴張或者胰腺質地較硬的患者，采用dmPJ可以降低術后胰瘺發生率；相反，對于主胰管直徑較小或者胰腺質軟的患者，iPJ更為安全。Hua等[22]指出，dmPJ有利于吻合口的愈合，空腸漿膜層對于胰腺殘端有一定的保護作用；但是，對于主胰管直徑較小的胰腺，實施dmPJ有一定的難度，有狹窄甚至梗阻風險，此時選用套入式有一定優勢。
對于PD中胰腺殘端的處理，外科醫生還做過很多有意義的嘗試。Peng等[23]在一項RCT中指出，“捆綁式胰腸吻合”更為安全有效，術后胰瘺發生率低。但同時也有研究[24]發現捆綁式胰腸吻合并未降低術后胰瘺發生率，還可能增大出血風險。此外，Waugh等[25]于1946年首次提出“胰胃吻合術”，即胰腺殘端與胃后壁吻合，并認為該吻合方式可以降低胰胃吻合口與膽腸吻合口張力，同時胃酸環境胰酶不易被激活，從而降低胰瘺風險。Menahem等[26]通過對7項RCT研究進行meta分析，結果表明胰胃吻合顯著降低了術后胰瘺及膽瘺發生率，但Rault等[27]的研究認為，胰胃吻合會增加脂肪瀉發生率，胰酶進入胃酸環境容易失活與變性，進而出現胰腺外分泌功能障礙。
本meta分析有一定的局限性與不足之處。本研究納入的文獻對于結局指標的定義不完全一致，這會導致我們在對研究結局指標的合并效應分析時可能會有一定誤差。另外，本研究納入的RCT質量參差，這也一定程度上降低了納入研究之間的同質性，影響結論可信度。但就現有證據而言，我們并沒有發現dmPJ與iPJ在術后胰瘺及其他并發癥發生率上的統計學差異。所以，我們認為PD中胰腸吻合方式的選擇應因情況而定，外科醫生對吻合術式的熟練程度以及胰腺殘端本身的條件都至關重要。當然，這還有待后續的大樣本、多中心、高質量的RCT進一步證實。
胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）目前仍是治療胰頭部及壺腹部腫瘤的標準術式。隨著外科技術的發展，PD的圍手術期死亡率已降至5%以下，但術后并發癥發生率仍在20%～60% [1]。其中術后胰瘺是最嚴重的并發癥之一[2]，有較新的大樣本研究表明，術后胰瘺的發生率仍高達20% [3-4]，如何降低胰瘺發生率是永恒的話題。多年來，臨床醫生在PD術中不斷地嘗試各種胰腸吻合方式以降低胰瘺發生率，最具代表性的為胰管對黏膜胰腸吻合（dmPJ）與套入式胰腸吻合（iPJ）。而這兩種胰腸吻合方式的臨床獲益至今存在爭議。筆者采用meta分析方法對既往研究進行綜合分析，重點探討這兩種胰腸吻合方式對PD術后胰瘺發生率的影響，以更好地指導臨床實踐。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
在Pubmed、The Cochrane Library、Embase、萬方數據庫及中國期刊全文數據庫中進行檢索，收集1996年1月至2016年3月期間發表的文獻。檢索關鍵詞包括“pancreaticojejunostomy”、“duct-to-mucosa”、“invagination”、“pancreaticoduodenectomy”、“pancreatic fistula”、“胰腸吻合”、“胰十二指腸切除”和“胰瘺”。發表時間及語言不受限制。
1.2 研究納入與排除標準
1.2.1 研究類型
臨床前瞻性隨機對照試驗。
1.2.2 研究對象
胰頭部及壺腹周圍的良性或者惡性病變，有接受PD指征的患者。
1.2.3 干預措施
實驗組和對照組分別實施dmPJ與iPJ手術。
1.2.4 結局指標
術后胰瘺發生率、總并發癥發生率、圍手術期死亡率、再手術率及住院時間。
1.2.5 排除標準
①所有動物實驗、綜述、個案報道、研究方案報告、回顧性研究及前瞻性非隨機對照研究；②不能提供完整研究數據、研究設計缺陷等的研究。均予以排除。
1.3 文獻篩選及納入研究的質量評價
兩位研究者獨立瀏覽文獻標題及摘要，初步排除不合格文獻，再仔細閱讀全文進一步篩選。并依據Jadad等[5]質量評分系統對納入研究獨立進行文獻質量評價，評價要點包括：是否采用隨機法；是否隱藏分配方案；是否對研究者及結果收集采用盲法；是否清楚描述失訪與退出。文獻篩選及質量評價結果有爭議的地方進行討論，并咨詢第三位研究者。
1.4 數據提取
提取內容：①各研究的基本特征，包括研究作者、文獻發表時間、納入受試者數目、分布人群、患者平均年齡、男女比例、術后并發癥定義標準等；②主要研究結局指標，包括術后胰瘺人數、并發癥總體發生人數、圍手術期間死亡人數、再手術人數以及住院時間。
1.5 統計學方法
統計學分析運用REVMAN 5.2版。二分類資料如術后胰瘺發生率、并發癥總體發生率、圍手術期死亡率和再手術率，采用優勢比（OR）作為效應量；連續變量資料如住院時間則采用加權均數差(WMD)作為效應量進行分析。效應量以95%置信區間（95% CI）表示，檢驗水準α=0.05。研究結局指標合并前，檢驗納入研究的異質性。如I2 < 50%，則認為異質性可以接受，采用固定效應模型分析；如I2 > 50%，則認為存在較大異質性，采用隨機效應模型合并，并進一步采用敏感性分析，尋找異質性來源。另外，根據國際胰瘺研究小組(the International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF)的胰瘺標準定義[6]，對使用該定義的文獻就胰瘺發生率采用亞組分析進一步討論。
2 結果
2.1 文獻納入及質量評價結果
從數據庫初檢獲取文獻878篇，通過閱讀標題，初篩得可疑相關文獻151篇；進一步閱讀摘要，排除相關性小、綜述、個案報道、系統評價等研究，余52篇；進一步閱讀全文，排除回顧性、非隨機對照試驗、原始數據不完整、研究設計存在缺陷等的研究，最后納入研究9篇[7-15]，均為RCT。納入研究的具體特點見表 1。參考Jadad評分系統，納入研究的質量評價詳見表 2。
表1
納入研究的一般資料
表2
納入研究質量評價
2.2 研究結局指標meta分析結果
2.2.1 術后胰瘺發生率
9項研究[7-15]均報道了術后胰瘺發生率。各研究間未見明顯異質性（I2=29%，P=0.19），故采用固定效應模型合并。其結果表明，dmPJ組與iPJ組的總體胰瘺發生率差異無統計學意義[OR=0.95，95% CI（0.69，1.33），P=0.78]，見圖 1。由于納入研究對胰瘺定義不完全一致，筆者對6項[7, 9, 11-12, 14-15]使用ISGPF標準[6]的研究進行亞組分析，6項研究之間未見明顯異質性（I2=38%，P=0.15），使用固定效應模型合并，結果表明，2組間胰瘺發生率差異同樣無統計學意義[OR=1.07，95% CI（0.74，1.55），P=0.72]。
圖1
dmPJ組與iPJ組胰瘺發生率meta分析結果
2.2.2 臨床相關胰瘺發生率
5項研究[7, 9, 11-12, 15]提到了對胰瘺的分級。根據ISGPF胰瘺標準，胰瘺分為A級、B級與C級，其中B級加上C級胰瘺又稱為“臨床相關胰瘺”。5項研究間發現較大異質性（I2=78%，P=0.04），故采用隨機效應模型合并，結果提示就臨床相關胰瘺發生率而言，dmPJ組與iPJ組之間差異仍無統計學意義[OR=0.78，95% CI（0.21，2.94），P=0.71]，見圖 2。
圖2
dmPJ組與iPJ組臨床相關胰瘺發生率meta分析結果
2.2.3 總并發癥發生率
有8項研究[7-10, 12-15]報道了并發癥總體發生率。各研究間未見明顯異質性（I2=27%，P=0.21），采用固定效應模型合并，結果提示dmPJ組與iPJ組的總并發癥發生率差異無統計學意義[OR=0.93，95% CI（0.23，1.21），P=0.60]，見圖 3。
圖3
dmPJ組與iPJ組總并發癥發生率meta分析結果
2.2.4 圍手術期死亡率
9項研究[7-15]均提及了圍手術期死亡率。各研究間未見明顯異質性（I2=0%，P=0.89），故采用固定效應模型合并。其結果表明，dmPJ組與iPJ組的圍手術期死亡率差異無統計學意義[OR=0.86，95% CI（0.40，1.87），P=0.71]，見圖 4。
圖4
dmPJ組與iPJ組圍手術期死亡率meta分析結果
2.2.5 再手術率
有7項研究[7-10, 12-13, 15]報道了再手術率。研究間未見明顯異質性（I2=0%，P=0.64），故運用固定效應模型合并。其結果顯示，dmPJ組與iPJ組的再手術率差異無統計學意義[OR=1.18，95% CI（0.65，2.16），P=0.59]，見圖 5。
圖5
dmPJ組與iPJ組再手術率meta分析結果
2.2.6 住院時間
有5項研究[7, 9, 10, 12, 15]報道了住院時間。各研究間未見明顯異質性（I2=13%，P=0.80），故采用固定效應模型分析。其結果顯示，dmPJ組與iPJ組的住院時間差異無統計學意義[WMD=-1.11，95% CI（-2.77，0.55），P=0.19]，見圖 6。
圖6
dmPJ組與iPJ組住院時間meta分析結果
3 討論
胰腸吻合術一直以來是PD中的重點與難點，胰腸吻合的成功與否直接關系到術后胰瘺的發生。為了降低PD術后胰瘺發生率，外科醫生不斷地在探索。在臨床實際工作中，PD中胰腸吻合方式的選擇仍存在一定爭議。
本研究共計納入9篇RCT。meta分析的結果發現，PD中采用dmPJ或者iPJ，其術后胰瘺及其他并發癥發生率相當，本meta分析結果與Bai等[16]納入4篇RCT的meta分析的結論是一致的。納入的研究中，Berger等[9]的研究表明，iPJ術后胰瘺發生率較dmPJ低（12%比24%，P=0.04），其他8項RCT均未發現兩種胰腸吻合方式帶來的統計學差異。同時也有一些研究[17-18]發現，dmPJ相比于iPJ可以降低術后胰瘺發生率。分析結論差異來源時我們發現，Berger等的研究中，參與的主刀醫生多達8個，而每個醫生的手術技巧、經驗或多或少會有一定差異，這對于術后的并發癥發生勢必有一定的影響。在一項較高質量的RCT [7]中，只有1個主刀醫生參與，結果表明dmPJ與iPJ的術后總胰瘺發生率并無統計學差異，該研究還發現dmPJ在臨床相關胰瘺發生率上低于iPJ（3.1%比17.6%，P=0.004)。
有研究[19-20]指出，胰腺質地柔軟、主胰管直徑較小、術中大量失血等是PD術后胰瘺發生密切相關的危險因素。有研究[17, 21]報道，對于術后胰瘺低風險人群，即主胰管擴張或者胰腺質地較硬的患者，采用dmPJ可以降低術后胰瘺發生率；相反，對于主胰管直徑較小或者胰腺質軟的患者，iPJ更為安全。Hua等[22]指出，dmPJ有利于吻合口的愈合，空腸漿膜層對于胰腺殘端有一定的保護作用；但是，對于主胰管直徑較小的胰腺，實施dmPJ有一定的難度，有狹窄甚至梗阻風險，此時選用套入式有一定優勢。
對于PD中胰腺殘端的處理，外科醫生還做過很多有意義的嘗試。Peng等[23]在一項RCT中指出，“捆綁式胰腸吻合”更為安全有效，術后胰瘺發生率低。但同時也有研究[24]發現捆綁式胰腸吻合并未降低術后胰瘺發生率，還可能增大出血風險。此外，Waugh等[25]于1946年首次提出“胰胃吻合術”，即胰腺殘端與胃后壁吻合，并認為該吻合方式可以降低胰胃吻合口與膽腸吻合口張力，同時胃酸環境胰酶不易被激活，從而降低胰瘺風險。Menahem等[26]通過對7項RCT研究進行meta分析，結果表明胰胃吻合顯著降低了術后胰瘺及膽瘺發生率，但Rault等[27]的研究認為，胰胃吻合會增加脂肪瀉發生率，胰酶進入胃酸環境容易失活與變性，進而出現胰腺外分泌功能障礙。
本meta分析有一定的局限性與不足之處。本研究納入的文獻對于結局指標的定義不完全一致，這會導致我們在對研究結局指標的合并效應分析時可能會有一定誤差。另外，本研究納入的RCT質量參差，這也一定程度上降低了納入研究之間的同質性，影響結論可信度。但就現有證據而言，我們并沒有發現dmPJ與iPJ在術后胰瘺及其他并發癥發生率上的統計學差異。所以，我們認為PD中胰腸吻合方式的選擇應因情況而定，外科醫生對吻合術式的熟練程度以及胰腺殘端本身的條件都至關重要。當然，這還有待后續的大樣本、多中心、高質量的RCT進一步證實。
