引用本文： 蘇昭然, 王貴和, 束寬山. 區域性淋巴結反應性增生對胃癌患者術后復發及生存的影響分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1239-1242. doi: 10.7507/1007-9424.20160318 復制
淋巴結反應性增生是指多種疾病所導致的機體免疫反應, 分區域性和全身性兩種[1]。病毒、細菌、腫瘤、壞死組織等多種抗原性物質均可誘導機體發生淋巴結反應性增生[2-4]。其發生的過程實質上反應的是機體對應激源的免疫應答。本研究通過隨訪胃癌術后患者的生存狀況，探討區域性淋巴結反應性增生與患者術后腫瘤復發及生存情況的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究納入的病例為2007年1月至2009年7月期間銅陵市人民醫院胃腸外科因胃癌實施國際標準化D2手術并進行術后跟蹤隨訪的患者。入選標準：術后病理學檢查提示胃周淋巴結未見癌轉移。排除標準：①患者術前及術中發現有遠處轉移；②既往有胃手術史；③術前接受新輔助化療或新輔助放療；④合并免疫系統疾病、原發性或繼發性結核病、血吸蟲感染病史、HIV感染；⑤既往有其他惡性腫瘤病史。
1.2 術前檢查
所有患者術前均接受電子胃鏡或上消化道造影檢查以明確病變部位；行超聲內鏡及胃增強CT檢查進行術前分期；行胸部X線檢查、腹部超聲及上腹部增強CT檢查以了解是否有肝臟及其他部位轉移。
1.3 手術方式
本組病例均由同一組外科治療手術醫師完成, 手術方式包括采用傳統開腹手術或腹腔鏡輔助胃癌根治術，D2淋巴結清掃范圍及步驟參照參考文獻[5-6]的方法。標準的消化道重建方法為：遠端胃切除后行BⅠ式吻合；全胃切除后行Roux-en-Y吻合。常規不進行近端胃癌根治術。
1.4 術后治療
根據術后病理學檢查結果，早期胃癌（T1N0M0）患者常規不行術后化療；進展期胃癌（T2～4NxM0）患者接受術后正規化療，化療方案包括FOLFOX4、FOLFOX6或SOX方案。本組患者均未接受放射治療及分子靶向治療。
1.5 區域性淋巴結反應性增生的診斷標準
術后，本組患者切除標本中的淋巴結均分組分站后送病理學檢查，由兩名副主任醫師及以上職稱的病理科醫生完成。淋巴結反應性增生的診斷標準[2]為：淋巴結大體標本最大直徑≥8 mm，組織學結構可表現為一定程度的淋巴濾泡增生，數量增多，生發中心擴大、增生, 淋巴竇內的網狀細胞和內皮細胞增生(圖 1)。術后TNM分期方法采用2009年第7版UICC分期標準[7]。
圖1
示淋巴結反應性增生（HE ×200）
1.6 統計學方法
采用SPSS 11.0統計軟件進行分析。計量資料結果均數±標準差（x±s）表示，單因素分析采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗以及精確概率法檢驗；對61例胃癌患者５年生存率及無病生存率的單因素分析采用Kaplan-Meier法分析各因素的生存差異，log-rank法進行組間生存率及無病生存率的顯著性檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
共61例患者納入本研究，術后病理共檢出淋巴結1 593枚，平均26.1枚/例，其中檢出反應增生性淋巴結患者39例、66枚（0～4枚/例），中位數1枚/例。將檢出2枚及以上的反應性增生淋巴結的患者視為區域性淋巴結反應性（增生組，n=18），1枚及以下者視為無區域性淋巴結反應性增生（非增生組，n=43）。2組患者的臨床資料詳見表 1。
表1
區域性淋巴結反應性增生組及非增生組患者的臨床資料
至2014年12月30日為止，獲訪52例，有9例患者失訪，隨訪率為85.2%，隨訪時間為6～74個月，平均隨訪時間為63個月。增生組患者的中位無病生存時間為50個月，非增生組的中位無病生存時間為39個月；增生組和非增生組患者的中位生存時間分別為53.6個月和52.3個月。2兩組患者術后5年累積無病生存率及總生存率分別見圖 2及圖 3。由圖 2和圖 3可見，增生組患者術后5年累積無病生存率明顯高于非增生組患者（66.7%比34.9%, P=0.048），而2組患者術后5年累積總生存率差異無統計學意義（72.2%比60.5%，P=0.338）。
圖2
示2組患者術后5年累積無病生存率??圖 3 ?示2組患者術后5年累積總生存率
3 討論
手術切除目前仍是可能治愈胃癌的唯一臨床手段[8]，標準、徹底的淋巴結清掃是胃癌根治性手術極為重要的一部分[9]。在以往的胃癌手術中，外科醫師在胃周淋巴結的清掃過程中常常發現異常腫大淋巴結的存在，而然術后送檢病理診斷卻提示為淋巴結反應性增生。該現象實為個體淋巴免疫系統對惡性腫瘤發生發展過程中的一種非特異性免疫反應。近年來，該現象成為實體惡性腫瘤的免疫、逃逸、單克隆抗體、分子靶向治療等領域的研究熱點問題[10-12]。
淋巴結是人體重要的免疫器官，包括惡性腫瘤在內的多種因素均可引起淋巴結反應增生性腫大。對于胃癌患者，腫瘤細胞一方面在惡變過程中由于癌相關基因的過表達或基因的激活產生新的蛋白分子，其降解為短肽后可以與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）類分子結合并表達于細胞表面，形成腫瘤特異抗原[13]；另一方面，在癌變的過程中可以使處于隱敝狀態的抗原決定簇暴露出來[14]，形成腫瘤相關抗原，進而引發免疫反應。
本組病例中，僅有39例（63.9%）患者的術后病理中檢出了反應增生性淋巴結。筆者認為，這種胃癌相關的區域性淋巴結反應性增生現象是由兩方面因素決定的：一方面是腫瘤的抗原性，目前已經證實不同的分子分型和分化程度的胃癌, 其腫瘤特異及相關抗原性均不相同[15]；另一方面，不同個體的免疫能力及識別和處理體內突變細胞的能力亦不相同[16-17]。兩方面因素共同決定了不同個體在腫瘤發生發展過程中淋巴系統發生對腫瘤的免疫反應以及反應強度。在本研究中，筆者試圖尋找可能導致胃癌相關的區域性淋巴結反應性增生的影響因素。然而，單因素分析包括年齡、性別、術前營養狀態、白細胞計數、腫瘤的病理類型及病理分期在增生組及非增生組的差異均無統計學意義（P > 0.05）。提示區域性淋巴結反應性增生是一復雜的病理生理過程，常規檢查可能無法較為準確地預測消化道惡性腫瘤患者在疾病的發生、發展過程中是否會出現區域性淋巴結反應性增生。
目前，國內外關于區域性淋巴結反應性增生與惡性腫瘤預后的相關性研究罕有報道。Skobe等[18]在對乳腺癌患者的研究中發現，對于乳腺癌存在區域性淋巴結反應性增生現象的患者，無論是否手術，其遠期預后均明顯優于無淋巴結反應性增生現象的患者。而范文華等[19]對直腸癌患者的相關研究則得出相反的結果，即直腸癌腫病灶周圍出現反應性增生性淋巴結的直腸癌患者的遠期預后明顯差于未出現組的患者。在本研究中，胃癌患者中存在無淋巴結反應性增生者術后5年累積無病生存率明顯低于非增生組。筆者認為其原因可能是由于增生組患者的腫瘤相關性免疫反應明顯強于非增生組患者，因此該組患者術后對殘留的外周循環腫瘤細胞具有更強的免疫清除能力。然而2組患者的術后5年累積總生存率并無明顯差異，其原因可能與胃癌腫瘤細胞的“免疫編輯”有關。有研究[20-21]已經證實，雖然較強的機體免疫能力能夠大量殺滅有免疫原性的腫瘤細胞，但由于腫瘤細胞基因組的不穩定性，在“免疫壓力”的作用下，一些能抵抗免疫識別和殺傷作用的特殊克隆群體的腫瘤細胞能夠生存下來，成為術后復發的“種子”，且一旦復發，新發腫瘤的進展速度將大大加快。
本研究由于對入選病例的納入標準及排除標準較為嚴格，探討的病例數相對較少，其相關機理研究還需要進一步深入。而然其結果可能為胃癌的手術治療提供一些新的思路：在能夠保證精準的前哨淋巴結活檢陰性的前提下，對于存在區域性淋巴結反應性增生的胃癌患者，術中能否保留一部分有免疫功能的淋巴結，以降低患者術后復發的風險。
淋巴結反應性增生是指多種疾病所導致的機體免疫反應, 分區域性和全身性兩種[1]。病毒、細菌、腫瘤、壞死組織等多種抗原性物質均可誘導機體發生淋巴結反應性增生[2-4]。其發生的過程實質上反應的是機體對應激源的免疫應答。本研究通過隨訪胃癌術后患者的生存狀況，探討區域性淋巴結反應性增生與患者術后腫瘤復發及生存情況的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究納入的病例為2007年1月至2009年7月期間銅陵市人民醫院胃腸外科因胃癌實施國際標準化D2手術并進行術后跟蹤隨訪的患者。入選標準：術后病理學檢查提示胃周淋巴結未見癌轉移。排除標準：①患者術前及術中發現有遠處轉移；②既往有胃手術史；③術前接受新輔助化療或新輔助放療；④合并免疫系統疾病、原發性或繼發性結核病、血吸蟲感染病史、HIV感染；⑤既往有其他惡性腫瘤病史。
1.2 術前檢查
所有患者術前均接受電子胃鏡或上消化道造影檢查以明確病變部位；行超聲內鏡及胃增強CT檢查進行術前分期；行胸部X線檢查、腹部超聲及上腹部增強CT檢查以了解是否有肝臟及其他部位轉移。
1.3 手術方式
本組病例均由同一組外科治療手術醫師完成, 手術方式包括采用傳統開腹手術或腹腔鏡輔助胃癌根治術，D2淋巴結清掃范圍及步驟參照參考文獻[5-6]的方法。標準的消化道重建方法為：遠端胃切除后行BⅠ式吻合；全胃切除后行Roux-en-Y吻合。常規不進行近端胃癌根治術。
1.4 術后治療
根據術后病理學檢查結果，早期胃癌（T1N0M0）患者常規不行術后化療；進展期胃癌（T2～4NxM0）患者接受術后正規化療，化療方案包括FOLFOX4、FOLFOX6或SOX方案。本組患者均未接受放射治療及分子靶向治療。
1.5 區域性淋巴結反應性增生的診斷標準
術后，本組患者切除標本中的淋巴結均分組分站后送病理學檢查，由兩名副主任醫師及以上職稱的病理科醫生完成。淋巴結反應性增生的診斷標準[2]為：淋巴結大體標本最大直徑≥8 mm，組織學結構可表現為一定程度的淋巴濾泡增生，數量增多，生發中心擴大、增生, 淋巴竇內的網狀細胞和內皮細胞增生(圖 1)。術后TNM分期方法采用2009年第7版UICC分期標準[7]。
圖1
示淋巴結反應性增生（HE ×200）
1.6 統計學方法
采用SPSS 11.0統計軟件進行分析。計量資料結果均數±標準差（x±s）表示，單因素分析采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗以及精確概率法檢驗；對61例胃癌患者５年生存率及無病生存率的單因素分析采用Kaplan-Meier法分析各因素的生存差異，log-rank法進行組間生存率及無病生存率的顯著性檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
共61例患者納入本研究，術后病理共檢出淋巴結1 593枚，平均26.1枚/例，其中檢出反應增生性淋巴結患者39例、66枚（0～4枚/例），中位數1枚/例。將檢出2枚及以上的反應性增生淋巴結的患者視為區域性淋巴結反應性（增生組，n=18），1枚及以下者視為無區域性淋巴結反應性增生（非增生組，n=43）。2組患者的臨床資料詳見表 1。
表1
區域性淋巴結反應性增生組及非增生組患者的臨床資料
至2014年12月30日為止，獲訪52例，有9例患者失訪，隨訪率為85.2%，隨訪時間為6～74個月，平均隨訪時間為63個月。增生組患者的中位無病生存時間為50個月，非增生組的中位無病生存時間為39個月；增生組和非增生組患者的中位生存時間分別為53.6個月和52.3個月。2兩組患者術后5年累積無病生存率及總生存率分別見圖 2及圖 3。由圖 2和圖 3可見，增生組患者術后5年累積無病生存率明顯高于非增生組患者（66.7%比34.9%, P=0.048），而2組患者術后5年累積總生存率差異無統計學意義（72.2%比60.5%，P=0.338）。
圖2
示2組患者術后5年累積無病生存率??圖 3 ?示2組患者術后5年累積總生存率
3 討論
手術切除目前仍是可能治愈胃癌的唯一臨床手段[8]，標準、徹底的淋巴結清掃是胃癌根治性手術極為重要的一部分[9]。在以往的胃癌手術中，外科醫師在胃周淋巴結的清掃過程中常常發現異常腫大淋巴結的存在，而然術后送檢病理診斷卻提示為淋巴結反應性增生。該現象實為個體淋巴免疫系統對惡性腫瘤發生發展過程中的一種非特異性免疫反應。近年來，該現象成為實體惡性腫瘤的免疫、逃逸、單克隆抗體、分子靶向治療等領域的研究熱點問題[10-12]。
淋巴結是人體重要的免疫器官，包括惡性腫瘤在內的多種因素均可引起淋巴結反應增生性腫大。對于胃癌患者，腫瘤細胞一方面在惡變過程中由于癌相關基因的過表達或基因的激活產生新的蛋白分子，其降解為短肽后可以與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）類分子結合并表達于細胞表面，形成腫瘤特異抗原[13]；另一方面，在癌變的過程中可以使處于隱敝狀態的抗原決定簇暴露出來[14]，形成腫瘤相關抗原，進而引發免疫反應。
本組病例中，僅有39例（63.9%）患者的術后病理中檢出了反應增生性淋巴結。筆者認為，這種胃癌相關的區域性淋巴結反應性增生現象是由兩方面因素決定的：一方面是腫瘤的抗原性，目前已經證實不同的分子分型和分化程度的胃癌, 其腫瘤特異及相關抗原性均不相同[15]；另一方面，不同個體的免疫能力及識別和處理體內突變細胞的能力亦不相同[16-17]。兩方面因素共同決定了不同個體在腫瘤發生發展過程中淋巴系統發生對腫瘤的免疫反應以及反應強度。在本研究中，筆者試圖尋找可能導致胃癌相關的區域性淋巴結反應性增生的影響因素。然而，單因素分析包括年齡、性別、術前營養狀態、白細胞計數、腫瘤的病理類型及病理分期在增生組及非增生組的差異均無統計學意義（P > 0.05）。提示區域性淋巴結反應性增生是一復雜的病理生理過程，常規檢查可能無法較為準確地預測消化道惡性腫瘤患者在疾病的發生、發展過程中是否會出現區域性淋巴結反應性增生。
目前，國內外關于區域性淋巴結反應性增生與惡性腫瘤預后的相關性研究罕有報道。Skobe等[18]在對乳腺癌患者的研究中發現，對于乳腺癌存在區域性淋巴結反應性增生現象的患者，無論是否手術，其遠期預后均明顯優于無淋巴結反應性增生現象的患者。而范文華等[19]對直腸癌患者的相關研究則得出相反的結果，即直腸癌腫病灶周圍出現反應性增生性淋巴結的直腸癌患者的遠期預后明顯差于未出現組的患者。在本研究中，胃癌患者中存在無淋巴結反應性增生者術后5年累積無病生存率明顯低于非增生組。筆者認為其原因可能是由于增生組患者的腫瘤相關性免疫反應明顯強于非增生組患者，因此該組患者術后對殘留的外周循環腫瘤細胞具有更強的免疫清除能力。然而2組患者的術后5年累積總生存率并無明顯差異，其原因可能與胃癌腫瘤細胞的“免疫編輯”有關。有研究[20-21]已經證實，雖然較強的機體免疫能力能夠大量殺滅有免疫原性的腫瘤細胞，但由于腫瘤細胞基因組的不穩定性，在“免疫壓力”的作用下，一些能抵抗免疫識別和殺傷作用的特殊克隆群體的腫瘤細胞能夠生存下來，成為術后復發的“種子”，且一旦復發，新發腫瘤的進展速度將大大加快。
本研究由于對入選病例的納入標準及排除標準較為嚴格，探討的病例數相對較少，其相關機理研究還需要進一步深入。而然其結果可能為胃癌的手術治療提供一些新的思路：在能夠保證精準的前哨淋巴結活檢陰性的前提下，對于存在區域性淋巴結反應性增生的胃癌患者，術中能否保留一部分有免疫功能的淋巴結，以降低患者術后復發的風險。
