引用本文： 杞靈斌, 詹想想, 尹哲, 程若川. 甲狀腺微小乳頭狀癌的手術診療分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1182-1184. doi: 10.7507/1007-9424.20160303 復制
世界衛生組織（WHO）在1988年將癌灶最大直徑≤1 cm的甲狀腺癌統一定義為甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）[1]，其中甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）為其最常見的病理類型。因原發灶小、瘤體位于腺體內、瘤體緊靠后背膜處等原因，臨床檢查中多無明顯臨床癥狀或表現為合并其他甲狀腺疾病，易被漏診和誤診[2]。雖然PTMC具有分化程度高、惡性程度低等特點，但其始終為惡性腫瘤，依然具備擴散、轉移、復發等特征，目前其臨床診斷和處理上存在爭議[3]。因此，對PTMC的規范化診斷與手術治療還是有必要的。現收集筆者所在單位科室2015年6月至2016年2月期間共計110例PTMC患者的資料，分析報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組110例患者中男12例，女98例；年齡18～65歲，平均年齡37歲。臨床可觸及頸部側方腫大淋巴結13例，未觸及淋巴結97例。術前均行B超檢查，83例診斷為TMC，準確率為75.45%。13例患者頸部側方觸及腫大淋巴結，行B超引導下淋巴結細針穿刺細胞學（FNAB）檢查，其中11例為轉移性癌，陽性率為84.62%。甲狀腺癌單發灶76例，多發灶34例。單純甲狀腺癌25例，合并結節性甲狀腺腫64例，合并橋本病21例。腫瘤長徑0.3～0.9 cm，平均0.6 cm。
1.2 手術方法
110例均行雙側甲狀腺全切術+中央組淋巴結清掃術，對頸部側方淋巴結存在轉移者，加行相應區域淋巴結清掃術，術中經冰凍切片檢查均為PTMC。
程序化甲狀腺腺葉切除術[4]時常規納米炭負顯影甲狀腺旁腺，采取精細化被膜解剖技術原位保留甲狀旁腺及其血供[5]，術中采用神經監測技術保護喉返神經及喉上神經；行中央組淋巴結清掃時全程顯露雙側喉返神經，清掃范圍上至舌骨平面，下達頭臂干，外側至頸動脈鞘，深達椎前間隙；行側方淋巴結清掃時完整保留胸鎖乳突肌、肩胛舌骨肌、頸內靜脈、迷走神經、副神經、耳大神經、枕小神經、鎖骨上皮神經等，清除相應區域的淋巴結及脂肪組織。
1.3 結果
1.3.1 臨床特點
本組110例患者中伴頸部淋巴結轉移（包括Ⅱ~Ⅵ區）76例（69.09%），其中Ⅱ~Ⅴ區淋巴結轉移20例（18.18%）；Ⅵ區淋巴結轉移56例（50.91%），需要注意的是單側單灶微小乳頭狀癌也存在患側Ⅵ區無淋巴結轉移、而對側Ⅵ區存在淋巴結轉移者8例（7.27%）。多灶性癌34例（30.91%），包括術中偶然發現微小癌5例（4.55%），腫瘤突破包膜者（cT3-4）12例（10.91%）。
1.3.2 術后并發癥及處理
110例患者術后情況平穩，出現暫時性喉返神經損傷2例，給予營養神經處理后自然恢復；乳糜瘺1例，給予生長抑素保守治療后恢復；一過性低鈣血癥64例，給予術后預防性補鈣[6]處理后全部恢復。無永久性喉返神經損傷或永久性甲狀旁腺功能減退患者。
2 討論
2.1 診斷
臨床診斷PTMC可分偶發癌和非偶發癌兩類。偶發癌是指術前考慮為良性甲狀腺結節，術后石蠟組織病理學檢查證實為良性疾病局部合并PTMC；非偶發癌是指在術前超聲檢查已經懷疑或經超聲引導下行結節細針穿刺活檢（FNAB）后，細胞病理學確定為PTMC。除此之外，臨床還存在隱匿性甲狀腺癌，多因外科間接處理腫大的頸部淋巴結或遠處轉移灶時被發現[7]。
單純PTMC在體格檢查時常無明確結節，而是通過甲狀腺影像學檢查發現。隨著高頻彩超技術的廣泛應用和超聲引導下的甲狀腺結節FNAB的應用，提高了PTMC在術前的診斷率和準確性，隱匿性甲狀腺癌也在逐漸減少。高頻彩色多普勒超聲能夠極大地提高甲狀腺結節良惡性的術前甄別，超聲檢查提示結節惡性征象的表現如實質低回聲、邊界不清、形態不規則、結節內部微鈣化、縱橫比 > 1、彈性評分高、結節內部血供豐富、血流阻力指數升高等[8]。超聲引導下的FNAB為術前診斷PTMC的“金標準”[9]，但FNAB同時也存在著出血，假陰性率等風險，而且FNAB的開展較為依賴于臨床醫生、超聲醫生和病理醫生的協同合作，集中體現多學科綜合診療水平，因此國內醫院開展尚不普遍。相對于超聲和FNAB，其他影像學檢查如CT、MRI及PET-CT在甲狀腺微小結節診斷中并無優勢，故不作為TMC篩查的常用手段。由于甲狀腺癌缺乏特異性的血清腫瘤標志物，本組病例的術前診斷主要依賴于彩色多普勒超聲、FNAB、輔助查體等綜合判斷。
本組所有病例術中均采用冰凍切片HE染色，顯微鏡下對腫瘤細胞進行形態學觀察。PTMC的病理特征[10-11]是：有空泡狀核、核內包涵體、核溝、排列成乳頭狀結構，乳頭有纖維血管軸心，間質砂礫體、纖維組織增生等，但以上特征有時不會同時出現，考慮到良性微小結節存在乳頭狀不典型增生，術中冰凍病理學切片常無法與PTMC鑒別，所以術后常用CK-19及Galectin-3試劑進行免疫組織化學染色來進一步診斷[12]。筆者所在的研究團隊最近的研究[13]還發現，MUC1蛋白與CD176（TF抗原）在甲狀腺乳頭狀癌中呈高表達，也可以作為診斷和鑒別甲狀腺乳頭狀癌的分子標志物。
2.2 治療
目前對于PTMC的治療方法與直徑 > l cm的分化型甲狀腺癌（DTC）類似。綜合治療方案包括手術、TSH抑制治療以及有選擇的131I內放射治療等，鑒于多數PTMC患者有著良好的長期預后，加之在發病率迅猛增加的同時，其死亡率長期維持較低水平，而現階段缺乏確切的診斷方法將惡性程度高的PTMC從所有的PTMC中篩選出來，大多數臨床研究方法僅為回顧性分析或對患者采取追蹤觀察，所以包括外科學、腫瘤學、內科學及核醫學的各學科學者多根據自己的臨床經驗和治療觀念各持己見，形成對甲狀腺癌尤其是PTMC治療相對激進和保守的兩種觀點[14]。有內科學者[15]提出，考慮到PTMC具有惰性進展的特點，目前的治療方案存在“過度治療”，是一種浪費醫療資源的行為，且并未有效提升患者的生存質量。甚至有超聲科醫生主導對于微小乳頭狀癌可以行射頻消融治療。
通過對筆者所在科室近半年110例PTMC的診治分析后發現，PTMC只是單純從腫瘤體積來對其進行定義，而生物學行為與直徑 > 1 cm的PTC并無差別。在本組病例中，PTMC依然可以是多灶性發生（34/110），也有突破包膜等高侵襲行為存在（12/110），PTMC發生轉移的第1站淋巴結多為Ⅵ區淋巴結（56/110），因為氣管內存在氣體干擾，術前B超難以評估Ⅵ區淋巴結轉移情況，即便是局限在包膜內部的PTMC，我們依然要對患者幼年時期頸部是否存在放射史，是否具有家族史等多因素綜合考量，且目前并無分子標志物提示哪類PTMC為低危類型。所以針對術前高度懷疑或者確診為惡性病灶的患者，應采取積極手術治療。
對本組110例PTMC患者術后分析后得出針對PTMC不應該盲目采取全甲狀腺切除術加行雙側中央組淋巴結清掃這一模式化手術范圍，考慮到甲狀腺為人體最大的內分泌器官，尤其是單側單灶微小乳頭狀癌患者，對手術范圍更應該慎重選擇，術前應仔細評估頸部淋巴結情況，術中可以取中央組淋巴結送檢冰凍病理學檢查，根據術中冰凍病理學檢查結果，進一步決定是否行全甲狀腺切除術；但也不能盲目縮小手術范圍，至少應該行患側甲狀腺及峽部全切加行患側中央組淋巴結清掃術，對于2015版ATA指南指出腫瘤值徑 < 4 cm的單側單灶局限包膜內乳頭狀癌僅行患側腺葉伴峽部切除的手術范圍，筆者持保留意見。
針對目前新興的甲狀腺結節射頻消融術治療PTMC，筆者認為在尚無循證醫學的證據出現以前，此項技術并不成熟，并且消融術僅為姑息性處理原發病灶，不能代替根治性手術，更不能將以往其他臟器的治療經驗原本照抄到甲狀腺癌的治療上。考慮到PTMC存在多灶性、頸淋巴結早期轉移且中央組區淋巴結術前難以評估等特點，盲目多點消融更容易引起手術并發癥。因此，對PTMC患者筆者并不主張采取消融的處理措施。
對于臨床診斷或者高度懷疑PTMC患者，筆者仍主張以手術治療為主，輔助內分泌治療及有選擇的進行131I內放射治療；手術前需詳細評估患者情況，慎重選擇手術范圍及輔助治療的指征。隨著分子生物學的進一步研究，希望能篩選出高危的PTMC患者，做到有的放矢的臨床診治，在根治腫瘤的前提下最大限度地提高患者的生活質量。
世界衛生組織（WHO）在1988年將癌灶最大直徑≤1 cm的甲狀腺癌統一定義為甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）[1]，其中甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）為其最常見的病理類型。因原發灶小、瘤體位于腺體內、瘤體緊靠后背膜處等原因，臨床檢查中多無明顯臨床癥狀或表現為合并其他甲狀腺疾病，易被漏診和誤診[2]。雖然PTMC具有分化程度高、惡性程度低等特點，但其始終為惡性腫瘤，依然具備擴散、轉移、復發等特征，目前其臨床診斷和處理上存在爭議[3]。因此，對PTMC的規范化診斷與手術治療還是有必要的。現收集筆者所在單位科室2015年6月至2016年2月期間共計110例PTMC患者的資料，分析報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組110例患者中男12例，女98例；年齡18～65歲，平均年齡37歲。臨床可觸及頸部側方腫大淋巴結13例，未觸及淋巴結97例。術前均行B超檢查，83例診斷為TMC，準確率為75.45%。13例患者頸部側方觸及腫大淋巴結，行B超引導下淋巴結細針穿刺細胞學（FNAB）檢查，其中11例為轉移性癌，陽性率為84.62%。甲狀腺癌單發灶76例，多發灶34例。單純甲狀腺癌25例，合并結節性甲狀腺腫64例，合并橋本病21例。腫瘤長徑0.3～0.9 cm，平均0.6 cm。
1.2 手術方法
110例均行雙側甲狀腺全切術+中央組淋巴結清掃術，對頸部側方淋巴結存在轉移者，加行相應區域淋巴結清掃術，術中經冰凍切片檢查均為PTMC。
程序化甲狀腺腺葉切除術[4]時常規納米炭負顯影甲狀腺旁腺，采取精細化被膜解剖技術原位保留甲狀旁腺及其血供[5]，術中采用神經監測技術保護喉返神經及喉上神經；行中央組淋巴結清掃時全程顯露雙側喉返神經，清掃范圍上至舌骨平面，下達頭臂干，外側至頸動脈鞘，深達椎前間隙；行側方淋巴結清掃時完整保留胸鎖乳突肌、肩胛舌骨肌、頸內靜脈、迷走神經、副神經、耳大神經、枕小神經、鎖骨上皮神經等，清除相應區域的淋巴結及脂肪組織。
1.3 結果
1.3.1 臨床特點
本組110例患者中伴頸部淋巴結轉移（包括Ⅱ~Ⅵ區）76例（69.09%），其中Ⅱ~Ⅴ區淋巴結轉移20例（18.18%）；Ⅵ區淋巴結轉移56例（50.91%），需要注意的是單側單灶微小乳頭狀癌也存在患側Ⅵ區無淋巴結轉移、而對側Ⅵ區存在淋巴結轉移者8例（7.27%）。多灶性癌34例（30.91%），包括術中偶然發現微小癌5例（4.55%），腫瘤突破包膜者（cT3-4）12例（10.91%）。
1.3.2 術后并發癥及處理
110例患者術后情況平穩，出現暫時性喉返神經損傷2例，給予營養神經處理后自然恢復；乳糜瘺1例，給予生長抑素保守治療后恢復；一過性低鈣血癥64例，給予術后預防性補鈣[6]處理后全部恢復。無永久性喉返神經損傷或永久性甲狀旁腺功能減退患者。
2 討論
2.1 診斷
臨床診斷PTMC可分偶發癌和非偶發癌兩類。偶發癌是指術前考慮為良性甲狀腺結節，術后石蠟組織病理學檢查證實為良性疾病局部合并PTMC；非偶發癌是指在術前超聲檢查已經懷疑或經超聲引導下行結節細針穿刺活檢（FNAB）后，細胞病理學確定為PTMC。除此之外，臨床還存在隱匿性甲狀腺癌，多因外科間接處理腫大的頸部淋巴結或遠處轉移灶時被發現[7]。
單純PTMC在體格檢查時常無明確結節，而是通過甲狀腺影像學檢查發現。隨著高頻彩超技術的廣泛應用和超聲引導下的甲狀腺結節FNAB的應用，提高了PTMC在術前的診斷率和準確性，隱匿性甲狀腺癌也在逐漸減少。高頻彩色多普勒超聲能夠極大地提高甲狀腺結節良惡性的術前甄別，超聲檢查提示結節惡性征象的表現如實質低回聲、邊界不清、形態不規則、結節內部微鈣化、縱橫比 > 1、彈性評分高、結節內部血供豐富、血流阻力指數升高等[8]。超聲引導下的FNAB為術前診斷PTMC的“金標準”[9]，但FNAB同時也存在著出血，假陰性率等風險，而且FNAB的開展較為依賴于臨床醫生、超聲醫生和病理醫生的協同合作，集中體現多學科綜合診療水平，因此國內醫院開展尚不普遍。相對于超聲和FNAB，其他影像學檢查如CT、MRI及PET-CT在甲狀腺微小結節診斷中并無優勢，故不作為TMC篩查的常用手段。由于甲狀腺癌缺乏特異性的血清腫瘤標志物，本組病例的術前診斷主要依賴于彩色多普勒超聲、FNAB、輔助查體等綜合判斷。
本組所有病例術中均采用冰凍切片HE染色，顯微鏡下對腫瘤細胞進行形態學觀察。PTMC的病理特征[10-11]是：有空泡狀核、核內包涵體、核溝、排列成乳頭狀結構，乳頭有纖維血管軸心，間質砂礫體、纖維組織增生等，但以上特征有時不會同時出現，考慮到良性微小結節存在乳頭狀不典型增生，術中冰凍病理學切片常無法與PTMC鑒別，所以術后常用CK-19及Galectin-3試劑進行免疫組織化學染色來進一步診斷[12]。筆者所在的研究團隊最近的研究[13]還發現，MUC1蛋白與CD176（TF抗原）在甲狀腺乳頭狀癌中呈高表達，也可以作為診斷和鑒別甲狀腺乳頭狀癌的分子標志物。
2.2 治療
目前對于PTMC的治療方法與直徑 > l cm的分化型甲狀腺癌（DTC）類似。綜合治療方案包括手術、TSH抑制治療以及有選擇的131I內放射治療等，鑒于多數PTMC患者有著良好的長期預后，加之在發病率迅猛增加的同時，其死亡率長期維持較低水平，而現階段缺乏確切的診斷方法將惡性程度高的PTMC從所有的PTMC中篩選出來，大多數臨床研究方法僅為回顧性分析或對患者采取追蹤觀察，所以包括外科學、腫瘤學、內科學及核醫學的各學科學者多根據自己的臨床經驗和治療觀念各持己見，形成對甲狀腺癌尤其是PTMC治療相對激進和保守的兩種觀點[14]。有內科學者[15]提出，考慮到PTMC具有惰性進展的特點，目前的治療方案存在“過度治療”，是一種浪費醫療資源的行為，且并未有效提升患者的生存質量。甚至有超聲科醫生主導對于微小乳頭狀癌可以行射頻消融治療。
通過對筆者所在科室近半年110例PTMC的診治分析后發現，PTMC只是單純從腫瘤體積來對其進行定義，而生物學行為與直徑 > 1 cm的PTC并無差別。在本組病例中，PTMC依然可以是多灶性發生（34/110），也有突破包膜等高侵襲行為存在（12/110），PTMC發生轉移的第1站淋巴結多為Ⅵ區淋巴結（56/110），因為氣管內存在氣體干擾，術前B超難以評估Ⅵ區淋巴結轉移情況，即便是局限在包膜內部的PTMC，我們依然要對患者幼年時期頸部是否存在放射史，是否具有家族史等多因素綜合考量，且目前并無分子標志物提示哪類PTMC為低危類型。所以針對術前高度懷疑或者確診為惡性病灶的患者，應采取積極手術治療。
對本組110例PTMC患者術后分析后得出針對PTMC不應該盲目采取全甲狀腺切除術加行雙側中央組淋巴結清掃這一模式化手術范圍，考慮到甲狀腺為人體最大的內分泌器官，尤其是單側單灶微小乳頭狀癌患者，對手術范圍更應該慎重選擇，術前應仔細評估頸部淋巴結情況，術中可以取中央組淋巴結送檢冰凍病理學檢查，根據術中冰凍病理學檢查結果，進一步決定是否行全甲狀腺切除術；但也不能盲目縮小手術范圍，至少應該行患側甲狀腺及峽部全切加行患側中央組淋巴結清掃術，對于2015版ATA指南指出腫瘤值徑 < 4 cm的單側單灶局限包膜內乳頭狀癌僅行患側腺葉伴峽部切除的手術范圍，筆者持保留意見。
針對目前新興的甲狀腺結節射頻消融術治療PTMC，筆者認為在尚無循證醫學的證據出現以前，此項技術并不成熟，并且消融術僅為姑息性處理原發病灶，不能代替根治性手術，更不能將以往其他臟器的治療經驗原本照抄到甲狀腺癌的治療上。考慮到PTMC存在多灶性、頸淋巴結早期轉移且中央組區淋巴結術前難以評估等特點，盲目多點消融更容易引起手術并發癥。因此，對PTMC患者筆者并不主張采取消融的處理措施。
對于臨床診斷或者高度懷疑PTMC患者，筆者仍主張以手術治療為主，輔助內分泌治療及有選擇的進行131I內放射治療；手術前需詳細評估患者情況，慎重選擇手術范圍及輔助治療的指征。隨著分子生物學的進一步研究，希望能篩選出高危的PTMC患者，做到有的放矢的臨床診治，在根治腫瘤的前提下最大限度地提高患者的生活質量。