引用本文： 孫輝, 周樂. 甲狀腺微小乳頭狀癌的細針穿刺及手術時機的把握. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1169-1172. doi: 10.7507/1007-9424.20160300 復制
1 細針穿刺活檢在PTMC診斷中的應用現況及焦點問題
細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）是術前評估甲狀腺結節性質最為準確且性價比最高的診斷方法，在國內外多部指南中均列為Ａ級推薦，其操作簡單、微創、便捷，且診斷靈敏度和特異度雙雙居高，現已得到臨床廣泛認可，應用趨勢明顯。但隨著甲狀腺疾病譜的變化，甲狀腺癌中PTMC所占比例超過43%，在所有新發PTC中約有50%為PTMC [1]。加之多數PTMC在生物學上相對惰性、預后良好、在影像學上病灶微小取材困難，FNAB技術在PTMC的應用相應地得到了關注與探討，焦點問題主要體現在以下幾方面。
1.1 必要性
PTMC是否需要積極行細針穿刺診斷？首先，應當明確檢查手段的進步和健康篩查的普及導致的所謂的“過度診斷”，并不能完全解釋PTMC的發病率“海嘯式”增加的全部原因， > 40%的甲狀腺癌的發生歸因于環境因素，如肥胖、煙草、核輻射等[2]。另一方面，通過FNAB篩選可減少約25%的診斷性甲狀腺手術，同時使甲狀腺手術的癌占比增加14%～50% [3]。因此，關于FNAB是否造成PTMC過度診療的觀點，筆者認為應辯證看待。其次，雖然多數PTMC處于亞臨床狀態，極少引起患者的不適主訴、不良臨床表現和不利預后情況，但仍有部分PTMC具有侵襲性，臨床上不乏“小病灶-大轉移/晚分期”的特殊病情。一項涵蓋12 487例PTMC的薈萃分析[1]顯示，腫瘤分期Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期者分別占比77.5%和23.33%，PTMC淋巴結轉移率和遠處轉移率可達26%和3%，腫瘤相關性死亡率為1.7%。在初診時無遠處轉移的分化型甲狀腺癌，30年隨訪中的死亡率可低于6%～10%。然而，對于進展期的Ⅳ期患者，30年死亡率也可高達65% [4]。甲狀腺癌的復發和疾病相關性死亡率，與初診時的疾病分期、甲狀腺外侵犯或遠處轉移具有顯著相關性。因此，早期診斷具有重要意義。
1.2 可行性
PTMC是否影響FNAB的診斷效用？有學者認為，甲狀腺微小癌病灶小，超聲引導下定位、取材難度大，FNAB的準確率和應用價值將受取材標本量的影響。關于甲狀腺癌灶大小是否為FNAB無法診斷的獨立影響因素，研究結果不一。Moon等[5]通過對1 440個微小結節的FNAB研究發現，結節直徑每增加1 mm，標本不滿意率持續降低〔OR=0.897，95% CI（0.842，0.922），P < 0.001〕，但即使直徑 < 6 mm的結節其取材不滿意發生率僅約20.8％。而Zhong等[6]將344例結節按最大徑分為3組（≤5 mm組、5.1～10.0 mm組及 > 10.0 mm組），以探討結節大小是否制約細針穿刺效用，其結果表明，FNAB對不同大小結節診斷的準確率、靈敏度、特異度等的差異均無統計學意義（P > 0.05）。筆者所在單位統計[7]發現，結節越小對穿刺者的技巧要求越高，經驗豐富者對直徑為2～3 mm結節的取材成功率與直徑大于10 mm的結節一致。
2 PTMC行細針穿刺檢查的指征與時機
目前，FNAB對PTMC的適用標準尚有爭議，各國指南及同國各版指南觀點不一，主要參考指征包括：超聲可疑惡性征象和臨床高危因素，但在臨床工作中應結合病情與患者意愿個體化把握。
首先，超聲評估的可疑征象是微小結節進行FNAB的主要依據和篩查指征。最新的多部國際指南均列出以超聲風險分層為指導的FNAB推薦指征[8]，多數指南羅列的可疑惡性超聲特征包括：低回聲、微小鈣化、不規則邊緣、縱橫比大于一、中央血管生成、被膜侵犯等，尤其同時存在2個或以上的可疑征象，檢出惡性病變的特異性可進一步提高。但對于PTMC行穿刺活檢的直徑標準目前尚未統一，近期更新后的國外多部指南[9-10]上調指征提出，即使合并超聲可疑征象的微小結節也可隨訪至直徑 > 10 mm時再行FNAB，2016版中國《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》 [11]及韓國甲狀腺學會（KSThR）指南[12]則推薦直徑≥5 mm的PTMC可進行FNAB。筆者認為，結合我國國情和醫療環境，在超聲提示可疑惡性病變的前提下，可疑微小結節應爭取盡早明確診斷，會相對更有利于醫療服務和疾病診治。另外，除外結節的影像學特征與大小外，結節的位置或可作為輔助參考之一，對于位置靠近被膜或氣管、鄰近周圍重要組織結構者，指征可適當放寬以避免疾病進展產生較為嚴重的后果。
其次，臨床危險因素是評估微小結節是否需要進一步診治的參考指征。臨床危險因素各指南列舉不一，主要包括：頭頸部放射線史、甲狀腺癌家族史、兩極年齡、男性、結節迅速增長、結節質硬固定、觸診可疑頸部淋巴結腫大、持續性聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸困難等。臨床危險因素常用于輔助參考，可適當縮小穿刺結節直徑的臨界值。德國內分泌外科醫師協會（GAES）[13]推薦任何具有臨床危險因素可疑惡性的甲狀腺結節，無論結節大小均應接受FNAB。美國臨床內分泌醫師協會、意大利臨床內分泌協會和歐洲甲狀腺學會（AACE/ACE/AME）[14]主張對直徑為5～10 mm可疑結節可選擇觀察或活檢，但當合并有臨床高危因素時則推薦行FNAB。
此外，綜合考慮患者的意愿是進行人性化個體化決策的重要輔助參考。2016年韓國學者[15]通過Google Survey網上問卷的方式，分析韓國群眾對于PTMC診斷和治療時機的選擇情況，共收回2 308人次的有效問卷。對于可疑的微小甲狀腺結節，高達95.7%的群眾希望能夠進一步得到細胞病理學診斷；如果細胞病理學證實為PTMC，59.5%的群眾希望限期行手術治療。筆者所在地區的患者也大多符合這樣的心態。
綜上，鑒于PTMC在流行病學、形態學和生物學行為的特殊性，FNAB的應用更需強調科學性、嚴謹性，合理規范地選擇應用時機。筆者認為，疾病診斷始終是治療、預防及預后判斷的前提，在本中心細針穿刺細胞學診斷技術水平有保障的前提之下，對于超聲征象可疑和（或）具有臨床高危因素的患者，同時結合患者意愿，主張積極行FNAB診斷，為多元化治療方式的選擇提供立足點和決策依據。
3 PTMC的手術治療及其時機把握
長時間以來，手術治療聯合核素及內分泌輔助治療是甲狀腺癌的經典治療方式，以往的歐美指南和我國現行的指南也均主張對診斷明確的PTMC進行手術治療。但由于近年來流病學統計分析顯示，PTMC發病率顯著增高的同時其死亡率卻無明顯改變；同時，來自日本Kuma醫院等中心一系列低危PTMC患者密切觀察取代手術治療的前瞻性研究結果[16]的發表，并顯示出了可觀的隨訪結果。多部指南的更新均開始采取相對保守的診療理念，新版ATA指南（2015）[10]、AACE指南（2016）[14]、NCCN指南（2016）[9]、韓國KSThR指南（2016）[12]等均對PTMC的手術必要性進行了修改，對于沒有局部侵犯和轉移，且沒有明確的細胞學和分子生物學檢查證實是具有侵襲生物學行為的PTMC，可選擇隨訪觀察而非立即手術。
隨著PTMC的保守診療策略逐漸被歐美日韓部分醫療中心接受，國內也就此展開了較為廣泛的探討。對此，我們應從正反兩面理性對待，謹慎參考國際指南應用于國內實際。一方面，首先需要明確現有流病學數據顯示PTMC的低水平死亡率也并非是未經治療的疾病自然發展結局，而是治療干預后的結果。手術治療對疾病進展及復發具有顯著的改善作用，薈萃分析顯示手術治療PTMC與偶發性PTMC患者的復發率具有顯著差異（0.5%比7.9%，P < 0.001）[17]；且甲狀腺癌預后不應僅關注死亡率，更需注重腺外侵襲造成的功能損害、因復發和轉移造成的二次甚至多次治療，所帶來的身心創傷和風險以及長期生存質量的保障。相對地，由手術帶來的并發癥再也并非不可防控，規范的治療策略、經驗豐富的醫療中心以及先進技術的輔助應用，均可大大降低手術并發癥風險。而就患者而言，53.0%的PTMC患者對發生疾病復發的心理負擔超過對發生手術并發癥的擔憂[15]。另一方面，PTMC的觀察隨訪策略的規范化執行，除了腫瘤治療原則和醫學倫理方面的原因，更需要多重全面的條件支持，包括：腫瘤/頸部超聲特點，患者特點和醫療團隊特點[18]，具體要求細致評估選擇病例、患者良好的依從性和信任、多學科高水平的醫療團隊、完善的隨訪監測系統、醫療環境與社會輿論的理解和支持等。同時，觀察隨訪作為一種新興的治療理念和方式，能否經歷長時間的臨床實踐并取得良好的疾病防治效果，還需要更多更長久的循證積累過程。因此，國內部分學者[19]認為，目前低危篩查和密切觀察模式或許并不適合我國的國情和醫療環境，不宜過度宣傳和推廣，而采納者更應慎重。此外，從衛生經濟學角度分析，與限期手術相比，監測隨訪并非總是成本效益更佳的策略，在疾病診斷的第17年左右，兩種治療方式的患者年平均醫療費用持平后，監測隨訪者的費用將超過手術患者[20]。
綜上，筆者認為：關于PTMC手術治療時機的把握可從逆向思維出發，即除外少部分疾病客觀病情與患者主觀意愿均可選擇隨訪觀察的PTMC患者，多數明確診斷的PTMC患者首選的初治方式仍應為手術治療。
4 特殊人群的PTMC診療
4.1 兒童及青少年PTMC
兒童及青少年甲狀腺結節的發生率（1%）低于成年人，但惡性率（30%）顯著高于成年人，并且有著與成人甲狀腺癌不同的臨床特征，具有更廣泛的侵襲性，在初診時淋巴結受累率可達40%～80%，顯著高于成年人的20%～50%，遠處轉移率更是高達20%～30%。雖然預后較好，積極治療的患兒的5年和20年生存率可達95%～99%和90% [21]。但是由于甲狀腺手術對兒童及青少年的長期生存質量影響較大，因此術前明確診斷，合理選擇治療方式也就更有意義。2015年ATA出臺《兒童甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌治療指南》 [22]提出，兒童甲狀腺結節的評估強調應結合超聲檢查特征和臨床背景，對于超聲可疑結節均應進行超聲引導下的FNAB并適當聯合應用分子檢測技術，尤其是合并有放射線暴露史、家族史、自身免疫性甲狀腺炎的兒童甲狀腺癌的高危人群，而非單純以結節大小作為FNAB與否的界定標準。基于FNAB結果的PTMC手術時機把握與成人甲狀腺癌基本一致，但更強調積極診療，對大多數細胞學檢查不確定的結節來說，手術切除（甲狀腺腺葉切除術和峽部切除術）比反復行FNAB更為有利。此外，兒童甲狀腺手術應當在高手術量中心（術者甲狀腺手術 > 30例/年）和具備多學科診療團隊單位開展，從而確保較低的并發癥發生率。但目前國內尚無相應的指南，臨床中需結合實際情況審慎對待。
4.2 妊娠合并PTMC
妊娠期的甲狀腺癌可約占女性甲狀腺癌病例的10%, 根據甲狀腺癌確診時間和病情狀態，可將妊娠期甲狀腺癌分為三種情況：妊娠前確診并且經過治療、妊娠前確診未經治療和妊娠期間確診[23]。從生理學角度來講，妊娠期女性體內相對的碘缺乏、hCG的促甲狀腺效應和雌激素高水平等內分泌環境改變，均可能促使甲狀腺良性或惡性結節的生長。對妊娠前診斷且經治療后處于無病生存狀態者，妊娠對病情無影響[23]。但對于未經治療者，妊娠期間PTMC增大率（增大3 mm以上）顯著高于非妊娠期PTMC（44.4%比11.1%，P=0.0497）[24]。目前，多數臨床證據顯示妊娠對甲狀腺癌的預后無不利影響。一項涵蓋23項研究的薈萃分析[25]表明，妊娠合并甲狀腺癌并不增加淋巴結和遠處轉移風險。然而，妊娠患者行甲狀腺手術的內分泌相關并發癥（15.9%比8.1%，P < 0.001）及一般并發癥（11.4%比3.6%，P < 0.001）均顯著高于非妊娠期患者[26]。因此，臨床對妊娠合并PTMC處理的關鍵在于獲得腫瘤診治與母嬰保全的平衡，手術時機的選擇至關重要。結合美國內分泌協會（TES）指南[27]、ATA指南[10]和我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[28]，并總結臨床處理經驗，筆者認為：妊娠期發現甲狀腺結節均應進行超聲檢查，具有超聲可疑征象或臨床高危因素者行FNAB。對有生育意愿患者，可予期待療法：孕期密切超聲監測，并予甲狀腺激素抑制治療以維持TSH于正常低限（0.1～1.5 mU/L）。孕期PTMC進展緩慢或于中后期確診者可待生產后手術；結節快速增大（體積增加50%、直徑增加20%）或出現頸部淋巴結廣泛轉移，或對周圍重要組織結構構成威脅，可能對疾病的分期和分級造成影響時，應考慮及時接受手術治療。
4.3 老年PTMC
年齡是分化型甲狀腺癌預后的顯著影響因素，因老年人的生理特點及老年甲狀腺癌的侵襲性、隱匿性，部分老年患者的預后較差。然而，近年來日本學者開展的數項PTMC的非手術隨訪觀察研究結果[16]顯示，高齡（≥60歲）者的腫瘤增大率為2.2%，顯著低于低齡者和中齡者的5.9%和5.7%；低、中、高齡者的新發淋巴結轉移率分別為5.3%、1.4%和0.4%。這些數據表明，相對于低中齡患者，高齡的低危組PTMC患者的疾病進展趨向于穩定，是進行觀察隨訪的最佳候選者。結合臨床經驗，筆者認為：老年患者的甲狀腺結節應受到特殊的重視，因為其更傾向于具有大體積腫瘤、Ⅳ分期、甲狀腺外侵犯和非乳頭狀的組織病理學類型[29]，對于具有臨床高危因素及顯著超聲惡性征象者，建議積極行FNAB明確診斷。經過FNAB確診的老年PTMC患者，綜合評估患者的年齡、疾病情況、全身情況、隨訪依從性、心理負擔、期望壽命等方面權衡風險利益，基于必要性、可行性和風險性決策是否進行手術治療。同時，針對老年PTMC患者的手術治療策略也應趨于保守，以改善老年患者的生存質量。但對于進展快的腫瘤則或需給予更為積極的治療。
外科治療模式已從“可耐受最大治療”轉變到“最小有效治療”，PTMC具有普遍高發的流行病學趨勢以及相對良好的疾病學預后情況，外科醫生尤其要重視其診療與管理的規范化、有效性及個體化。強調注重超聲檢查聯合細針穿刺及必要時的分子診斷技術，對可疑PTMC及頸淋巴結累及情況進行評估，使PTMC的處理更加有理可依。同時，治療方式及手術時機的把握應綜合考慮疾病診治與長期獲益之間的平衡關系。
1 細針穿刺活檢在PTMC診斷中的應用現況及焦點問題
細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNAB）是術前評估甲狀腺結節性質最為準確且性價比最高的診斷方法，在國內外多部指南中均列為Ａ級推薦，其操作簡單、微創、便捷，且診斷靈敏度和特異度雙雙居高，現已得到臨床廣泛認可，應用趨勢明顯。但隨著甲狀腺疾病譜的變化，甲狀腺癌中PTMC所占比例超過43%，在所有新發PTC中約有50%為PTMC [1]。加之多數PTMC在生物學上相對惰性、預后良好、在影像學上病灶微小取材困難，FNAB技術在PTMC的應用相應地得到了關注與探討，焦點問題主要體現在以下幾方面。
1.1 必要性
PTMC是否需要積極行細針穿刺診斷？首先，應當明確檢查手段的進步和健康篩查的普及導致的所謂的“過度診斷”，并不能完全解釋PTMC的發病率“海嘯式”增加的全部原因， > 40%的甲狀腺癌的發生歸因于環境因素，如肥胖、煙草、核輻射等[2]。另一方面，通過FNAB篩選可減少約25%的診斷性甲狀腺手術，同時使甲狀腺手術的癌占比增加14%～50% [3]。因此，關于FNAB是否造成PTMC過度診療的觀點，筆者認為應辯證看待。其次，雖然多數PTMC處于亞臨床狀態，極少引起患者的不適主訴、不良臨床表現和不利預后情況，但仍有部分PTMC具有侵襲性，臨床上不乏“小病灶-大轉移/晚分期”的特殊病情。一項涵蓋12 487例PTMC的薈萃分析[1]顯示，腫瘤分期Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期者分別占比77.5%和23.33%，PTMC淋巴結轉移率和遠處轉移率可達26%和3%，腫瘤相關性死亡率為1.7%。在初診時無遠處轉移的分化型甲狀腺癌，30年隨訪中的死亡率可低于6%～10%。然而，對于進展期的Ⅳ期患者，30年死亡率也可高達65% [4]。甲狀腺癌的復發和疾病相關性死亡率，與初診時的疾病分期、甲狀腺外侵犯或遠處轉移具有顯著相關性。因此，早期診斷具有重要意義。
1.2 可行性
PTMC是否影響FNAB的診斷效用？有學者認為，甲狀腺微小癌病灶小，超聲引導下定位、取材難度大，FNAB的準確率和應用價值將受取材標本量的影響。關于甲狀腺癌灶大小是否為FNAB無法診斷的獨立影響因素，研究結果不一。Moon等[5]通過對1 440個微小結節的FNAB研究發現，結節直徑每增加1 mm，標本不滿意率持續降低〔OR=0.897，95% CI（0.842，0.922），P < 0.001〕，但即使直徑 < 6 mm的結節其取材不滿意發生率僅約20.8％。而Zhong等[6]將344例結節按最大徑分為3組（≤5 mm組、5.1～10.0 mm組及 > 10.0 mm組），以探討結節大小是否制約細針穿刺效用，其結果表明，FNAB對不同大小結節診斷的準確率、靈敏度、特異度等的差異均無統計學意義（P > 0.05）。筆者所在單位統計[7]發現，結節越小對穿刺者的技巧要求越高，經驗豐富者對直徑為2～3 mm結節的取材成功率與直徑大于10 mm的結節一致。
2 PTMC行細針穿刺檢查的指征與時機
目前，FNAB對PTMC的適用標準尚有爭議，各國指南及同國各版指南觀點不一，主要參考指征包括：超聲可疑惡性征象和臨床高危因素，但在臨床工作中應結合病情與患者意愿個體化把握。
首先，超聲評估的可疑征象是微小結節進行FNAB的主要依據和篩查指征。最新的多部國際指南均列出以超聲風險分層為指導的FNAB推薦指征[8]，多數指南羅列的可疑惡性超聲特征包括：低回聲、微小鈣化、不規則邊緣、縱橫比大于一、中央血管生成、被膜侵犯等，尤其同時存在2個或以上的可疑征象，檢出惡性病變的特異性可進一步提高。但對于PTMC行穿刺活檢的直徑標準目前尚未統一，近期更新后的國外多部指南[9-10]上調指征提出，即使合并超聲可疑征象的微小結節也可隨訪至直徑 > 10 mm時再行FNAB，2016版中國《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》 [11]及韓國甲狀腺學會（KSThR）指南[12]則推薦直徑≥5 mm的PTMC可進行FNAB。筆者認為，結合我國國情和醫療環境，在超聲提示可疑惡性病變的前提下，可疑微小結節應爭取盡早明確診斷，會相對更有利于醫療服務和疾病診治。另外，除外結節的影像學特征與大小外，結節的位置或可作為輔助參考之一，對于位置靠近被膜或氣管、鄰近周圍重要組織結構者，指征可適當放寬以避免疾病進展產生較為嚴重的后果。
其次，臨床危險因素是評估微小結節是否需要進一步診治的參考指征。臨床危險因素各指南列舉不一，主要包括：頭頸部放射線史、甲狀腺癌家族史、兩極年齡、男性、結節迅速增長、結節質硬固定、觸診可疑頸部淋巴結腫大、持續性聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸困難等。臨床危險因素常用于輔助參考，可適當縮小穿刺結節直徑的臨界值。德國內分泌外科醫師協會（GAES）[13]推薦任何具有臨床危險因素可疑惡性的甲狀腺結節，無論結節大小均應接受FNAB。美國臨床內分泌醫師協會、意大利臨床內分泌協會和歐洲甲狀腺學會（AACE/ACE/AME）[14]主張對直徑為5～10 mm可疑結節可選擇觀察或活檢，但當合并有臨床高危因素時則推薦行FNAB。
此外，綜合考慮患者的意愿是進行人性化個體化決策的重要輔助參考。2016年韓國學者[15]通過Google Survey網上問卷的方式，分析韓國群眾對于PTMC診斷和治療時機的選擇情況，共收回2 308人次的有效問卷。對于可疑的微小甲狀腺結節，高達95.7%的群眾希望能夠進一步得到細胞病理學診斷；如果細胞病理學證實為PTMC，59.5%的群眾希望限期行手術治療。筆者所在地區的患者也大多符合這樣的心態。
綜上，鑒于PTMC在流行病學、形態學和生物學行為的特殊性，FNAB的應用更需強調科學性、嚴謹性，合理規范地選擇應用時機。筆者認為，疾病診斷始終是治療、預防及預后判斷的前提，在本中心細針穿刺細胞學診斷技術水平有保障的前提之下，對于超聲征象可疑和（或）具有臨床高危因素的患者，同時結合患者意愿，主張積極行FNAB診斷，為多元化治療方式的選擇提供立足點和決策依據。
3 PTMC的手術治療及其時機把握
長時間以來，手術治療聯合核素及內分泌輔助治療是甲狀腺癌的經典治療方式，以往的歐美指南和我國現行的指南也均主張對診斷明確的PTMC進行手術治療。但由于近年來流病學統計分析顯示，PTMC發病率顯著增高的同時其死亡率卻無明顯改變；同時，來自日本Kuma醫院等中心一系列低危PTMC患者密切觀察取代手術治療的前瞻性研究結果[16]的發表，并顯示出了可觀的隨訪結果。多部指南的更新均開始采取相對保守的診療理念，新版ATA指南（2015）[10]、AACE指南（2016）[14]、NCCN指南（2016）[9]、韓國KSThR指南（2016）[12]等均對PTMC的手術必要性進行了修改，對于沒有局部侵犯和轉移，且沒有明確的細胞學和分子生物學檢查證實是具有侵襲生物學行為的PTMC，可選擇隨訪觀察而非立即手術。
隨著PTMC的保守診療策略逐漸被歐美日韓部分醫療中心接受，國內也就此展開了較為廣泛的探討。對此，我們應從正反兩面理性對待，謹慎參考國際指南應用于國內實際。一方面，首先需要明確現有流病學數據顯示PTMC的低水平死亡率也并非是未經治療的疾病自然發展結局，而是治療干預后的結果。手術治療對疾病進展及復發具有顯著的改善作用，薈萃分析顯示手術治療PTMC與偶發性PTMC患者的復發率具有顯著差異（0.5%比7.9%，P < 0.001）[17]；且甲狀腺癌預后不應僅關注死亡率，更需注重腺外侵襲造成的功能損害、因復發和轉移造成的二次甚至多次治療，所帶來的身心創傷和風險以及長期生存質量的保障。相對地，由手術帶來的并發癥再也并非不可防控，規范的治療策略、經驗豐富的醫療中心以及先進技術的輔助應用，均可大大降低手術并發癥風險。而就患者而言，53.0%的PTMC患者對發生疾病復發的心理負擔超過對發生手術并發癥的擔憂[15]。另一方面，PTMC的觀察隨訪策略的規范化執行，除了腫瘤治療原則和醫學倫理方面的原因，更需要多重全面的條件支持，包括：腫瘤/頸部超聲特點，患者特點和醫療團隊特點[18]，具體要求細致評估選擇病例、患者良好的依從性和信任、多學科高水平的醫療團隊、完善的隨訪監測系統、醫療環境與社會輿論的理解和支持等。同時，觀察隨訪作為一種新興的治療理念和方式，能否經歷長時間的臨床實踐并取得良好的疾病防治效果，還需要更多更長久的循證積累過程。因此，國內部分學者[19]認為，目前低危篩查和密切觀察模式或許并不適合我國的國情和醫療環境，不宜過度宣傳和推廣，而采納者更應慎重。此外，從衛生經濟學角度分析，與限期手術相比，監測隨訪并非總是成本效益更佳的策略，在疾病診斷的第17年左右，兩種治療方式的患者年平均醫療費用持平后，監測隨訪者的費用將超過手術患者[20]。
綜上，筆者認為：關于PTMC手術治療時機的把握可從逆向思維出發，即除外少部分疾病客觀病情與患者主觀意愿均可選擇隨訪觀察的PTMC患者，多數明確診斷的PTMC患者首選的初治方式仍應為手術治療。
4 特殊人群的PTMC診療
4.1 兒童及青少年PTMC
兒童及青少年甲狀腺結節的發生率（1%）低于成年人，但惡性率（30%）顯著高于成年人，并且有著與成人甲狀腺癌不同的臨床特征，具有更廣泛的侵襲性，在初診時淋巴結受累率可達40%～80%，顯著高于成年人的20%～50%，遠處轉移率更是高達20%～30%。雖然預后較好，積極治療的患兒的5年和20年生存率可達95%～99%和90% [21]。但是由于甲狀腺手術對兒童及青少年的長期生存質量影響較大，因此術前明確診斷，合理選擇治療方式也就更有意義。2015年ATA出臺《兒童甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌治療指南》 [22]提出，兒童甲狀腺結節的評估強調應結合超聲檢查特征和臨床背景，對于超聲可疑結節均應進行超聲引導下的FNAB并適當聯合應用分子檢測技術，尤其是合并有放射線暴露史、家族史、自身免疫性甲狀腺炎的兒童甲狀腺癌的高危人群，而非單純以結節大小作為FNAB與否的界定標準。基于FNAB結果的PTMC手術時機把握與成人甲狀腺癌基本一致，但更強調積極診療，對大多數細胞學檢查不確定的結節來說，手術切除（甲狀腺腺葉切除術和峽部切除術）比反復行FNAB更為有利。此外，兒童甲狀腺手術應當在高手術量中心（術者甲狀腺手術 > 30例/年）和具備多學科診療團隊單位開展，從而確保較低的并發癥發生率。但目前國內尚無相應的指南，臨床中需結合實際情況審慎對待。
4.2 妊娠合并PTMC
妊娠期的甲狀腺癌可約占女性甲狀腺癌病例的10%, 根據甲狀腺癌確診時間和病情狀態，可將妊娠期甲狀腺癌分為三種情況：妊娠前確診并且經過治療、妊娠前確診未經治療和妊娠期間確診[23]。從生理學角度來講，妊娠期女性體內相對的碘缺乏、hCG的促甲狀腺效應和雌激素高水平等內分泌環境改變，均可能促使甲狀腺良性或惡性結節的生長。對妊娠前診斷且經治療后處于無病生存狀態者，妊娠對病情無影響[23]。但對于未經治療者，妊娠期間PTMC增大率（增大3 mm以上）顯著高于非妊娠期PTMC（44.4%比11.1%，P=0.0497）[24]。目前，多數臨床證據顯示妊娠對甲狀腺癌的預后無不利影響。一項涵蓋23項研究的薈萃分析[25]表明，妊娠合并甲狀腺癌并不增加淋巴結和遠處轉移風險。然而，妊娠患者行甲狀腺手術的內分泌相關并發癥（15.9%比8.1%，P < 0.001）及一般并發癥（11.4%比3.6%，P < 0.001）均顯著高于非妊娠期患者[26]。因此，臨床對妊娠合并PTMC處理的關鍵在于獲得腫瘤診治與母嬰保全的平衡，手術時機的選擇至關重要。結合美國內分泌協會（TES）指南[27]、ATA指南[10]和我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[28]，并總結臨床處理經驗，筆者認為：妊娠期發現甲狀腺結節均應進行超聲檢查，具有超聲可疑征象或臨床高危因素者行FNAB。對有生育意愿患者，可予期待療法：孕期密切超聲監測，并予甲狀腺激素抑制治療以維持TSH于正常低限（0.1～1.5 mU/L）。孕期PTMC進展緩慢或于中后期確診者可待生產后手術；結節快速增大（體積增加50%、直徑增加20%）或出現頸部淋巴結廣泛轉移，或對周圍重要組織結構構成威脅，可能對疾病的分期和分級造成影響時，應考慮及時接受手術治療。
4.3 老年PTMC
年齡是分化型甲狀腺癌預后的顯著影響因素，因老年人的生理特點及老年甲狀腺癌的侵襲性、隱匿性，部分老年患者的預后較差。然而，近年來日本學者開展的數項PTMC的非手術隨訪觀察研究結果[16]顯示，高齡（≥60歲）者的腫瘤增大率為2.2%，顯著低于低齡者和中齡者的5.9%和5.7%；低、中、高齡者的新發淋巴結轉移率分別為5.3%、1.4%和0.4%。這些數據表明，相對于低中齡患者，高齡的低危組PTMC患者的疾病進展趨向于穩定，是進行觀察隨訪的最佳候選者。結合臨床經驗，筆者認為：老年患者的甲狀腺結節應受到特殊的重視，因為其更傾向于具有大體積腫瘤、Ⅳ分期、甲狀腺外侵犯和非乳頭狀的組織病理學類型[29]，對于具有臨床高危因素及顯著超聲惡性征象者，建議積極行FNAB明確診斷。經過FNAB確診的老年PTMC患者，綜合評估患者的年齡、疾病情況、全身情況、隨訪依從性、心理負擔、期望壽命等方面權衡風險利益，基于必要性、可行性和風險性決策是否進行手術治療。同時，針對老年PTMC患者的手術治療策略也應趨于保守，以改善老年患者的生存質量。但對于進展快的腫瘤則或需給予更為積極的治療。
外科治療模式已從“可耐受最大治療”轉變到“最小有效治療”，PTMC具有普遍高發的流行病學趨勢以及相對良好的疾病學預后情況，外科醫生尤其要重視其診療與管理的規范化、有效性及個體化。強調注重超聲檢查聯合細針穿刺及必要時的分子診斷技術，對可疑PTMC及頸淋巴結累及情況進行評估，使PTMC的處理更加有理可依。同時，治療方式及手術時機的把握應綜合考慮疾病診治與長期獲益之間的平衡關系。