引用本文： 程若川. 2015年版較2009年版ATA指南對甲狀腺乳頭狀癌的手術治療變化及解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1166-1168. doi: 10.7507/1007-9424.20160299 復制
在我國，2013年以來新增甲狀腺癌病例中90%以上為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。國際上根據腫瘤大小，可將所有直徑小于10 mm的PTC定義為甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）。目前每年新發的PTC中約60%為PTMC。總體而言，PTC的預后良好。因此，對PTC治療方案的爭議從甲狀腺原發灶的切除范圍與區域淋巴結的清掃范圍到放射碘治療（radioactive-iodine therapy，RAI）的運用指征。近年來，一些新的研究結果更加劇了PTC治療方法的爭議，包括最佳手術范圍、術后RAI治療指征、對部分PTMC是否僅進行觀察等。隨著2015年版ATA指南（以下簡稱：15版指南）的推出，我們感到了相對于2009年版ATA指南（以下簡稱：09版指南）有明顯的變化；特別對習慣以09版指南為處理模式的專科醫師來說會覺得一時難以接受。業內反應目前亦是褒貶不一，可以說這是一版ATA有史以來關于PTC診治指南中目前最具爭議的版本。現僅圍繞PTC手術治療為中心對新舊兩版指南的變化來詮釋筆者的理解并與讀者共享和討論。
1 術前評估的變化
對有高危病史（high-risk history），即童年時期放射線暴露史或甲狀腺癌家族史的患者，出現甲狀腺結節惡性臨床表現。09版指南推薦對直徑 > 5 mm的結節進行細針穿刺細胞學檢查（FNAB），而15版指南則刪除了5 mm這個限制，推薦結合超聲特征及臨床醫生判斷。對FNAB初次判斷為良性的結節，在隨后的跟蹤監測中，09版指南更偏重于觀察結節的生長，重點在結節直徑的變化上；而15版指南在經過對比研究后認為，結節超聲形態上的改變比直徑的生長更具有價值。因此，15版刪除了09版指南的相應（b）部分，且指出了在隨后的監測中，判斷應以超聲形態改變為主[1-3]。
兩個版本的指南都鼓勵對頸部淋巴結的術前超聲評估。在09版指南的基礎上，15版指南增加了：頸部淋巴結的術前超聲范圍，不僅要包括細胞活檢為惡性的，還應該包括無論細胞學還是分子學檢查可疑為惡性的。必要時（即如果這樣做會改變診治方案），兩個版本指南都推薦對超聲可疑淋巴結進行FNAB。然而需要注意的是，15版指南明確提出了進行FNAB的最小淋巴結直徑為8～10 mm [4-5]。
2 推薦手術方式的變化
2.1 原發灶切除范圍的變化
對比兩個指南，最明顯的改變在于手術方式的改變。09版指南認為PTC直徑 > 1 cm的腫瘤，初次手術方式推薦甲狀腺全切或近全切為主流術式；而15版指南，對PTC直徑為1～4 cm、cN0（臨床診斷頸部淋巴結無轉移）的腫瘤，初次甲狀腺手術方式推薦單側葉加峽部切除，近全切或全切均可根據臨床危險分層的綜合判斷以及患者的意向來選擇。其中需要更為專業的理解15版指南推薦單側葉切除的原因有以下幾點：①越來越多的證據表明對術后診斷低危的患者做131I治療及掃描是沒有必要的；②對PTC直徑為1～4 cm、cN0的腫瘤，大量研究認為單側葉或加峽部切除與全切相比較對治療效果（主要是遠期生存率）的影響不大；③大多數患者，即便出現復發或難治性病灶，補充再次手術切除仍然有效[6-9]。盡管如此，筆者仍然對PTC直徑為1～4 cm中的cN0的判斷準確性以及選擇單側腺葉切除的根治性持有一定懷疑。
對PTC直徑 < 1 cm、單病灶、低危的PTMC，15版指南更加偏向于推薦僅單側葉或加峽部切除即可；這從用詞中可見：09版指南使用的詞語為“可以選擇（may be）”，這帶有更多的不確定性；而15版指南使用“應該選擇（should be）”，語氣明顯增強[10-12]。當然，在實際的臨床工作中專業的外科醫師應結合自己的豐富經驗為患者實施更為合理的個體化手術決策；而且，對于復發或難治性病灶的再次手術由專業醫師來處理更為合理。但對非專業的外科醫師如果理解不到位的話，或許會導致更為混亂的手術方式選擇，并給患者留下更為復雜的問題。因此，實時的專業解讀新版指南有重要的意義。
2.2 區域淋巴結清掃的變化
對頸部淋巴結清掃的意見，兩個指南大部分相同，不推薦對cN0的患者實施預防性頸側區淋巴結清掃。唯一區別在于15版指南更加肯定了預防性中央淋巴區（Ⅵ區）清掃的合理性[13-17]。15版指南認為當出現以下情況時：原發灶為T3或T4、即使臨床頸部淋巴結無轉移（cN0，這與09版指南相同），只要臨床診斷頸側區淋巴結轉移（cN1b），或者當需要中央組淋巴結結果來指導下一步的治療方案時，均可進行預防性中央組淋巴結清掃[18-19]。這實際上是更加肯定或擴大了預防性中央區淋巴結清掃的臨床意義和應用價值。
對頸部淋巴結的復發轉移，09版指南推薦進行FNAB和手術摘除的可疑淋巴結最小直徑均為5 mm。15版指南推薦進行FNAB的可疑淋巴結最小直徑為8 mm；當可疑淋巴結已被證實為復發轉移灶時，進行手術摘除的中央組淋巴結最小直徑為≥8 mm，側方淋巴結最小直徑為≥10 mm [20-22]。故應謹慎對待小淋巴結。由于中央區淋巴結清掃可能會帶來更多喉返神經或甲狀旁腺損傷等并發癥，雖然在09版指南中并未提到對患者聲音的評估，但在15版指南的第40、42及44條都有建議，分別對患者聲音的術前、術中以及術后評估進行了說明，并建議在有指征與條件的情況下使用術中實時喉返神經監測（IONM），以幫助喉返神經的準確識別；同時更為強調了術中對甲狀旁腺的識別與保護[23-24]。這實際上是對實施這一操作的外科醫師提出了更高的技術水準要求。相對于目前我國還沒有專科醫師準入制度的現狀，15版指南的確再次為目前的高層衛生管理缺陷敲響了警鐘。
3 術后危險分層依據的變化
在09版指南的基礎上，15版指南對術后的復發風險分層進行了修改，并強調了復發危險分層的動態實時評估的重要性；同時加入了更多具體的參照指標。明顯的不同之一，在于15版指南對09版指南低中危組的范圍進行了擴充：臨床無頸部淋巴結轉移（cN0），或術后病理學分析有淋巴結轉移（pN1）時，若轉移淋巴結≤5顆，且每顆淋巴結直徑 < 2 mm，均為低危組。此外，15版指南對低危組范圍的增加還包括：甲狀腺內、無胞膜侵犯的濾泡型甲狀腺乳頭狀癌，以及甲狀腺內、單病灶或多病灶PTMC，包括BRAFV600E突變型（若可知）。與09版指南相同，15版指南中，少量的甲狀腺周圍軟組織浸潤、血管浸潤，清甲治療后全身RAI掃描時甲狀腺外攝碘，以及組織學侵襲性，仍為中危組。但對頸部淋巴結轉移，15版指南作了更詳細的說明：臨床診斷頸部淋巴結轉移（cN1）或經病理學檢查證實的轉移淋巴結 > 5顆且最大直徑 < 3 cm的淋巴結轉移（pN1）均屬于中危組。此外，15版指南還新增以下兩點為中危組：局限于甲狀腺內、原發腫瘤直徑為1～4 cm的PTC，包括BRAFV600E突變型（若可知）；出現甲狀腺外生長的多病灶PTMC，包括BRAFV600E突變型（若可知）[25]。高危組的條件，兩個版本大致相同：大范圍的腫瘤浸潤；腫瘤切除不完整；遠處轉移；以及術后血清甲狀腺球蛋白（Tg）值提示遠處轉移。此外，15版指南新增高危組標準：病理學檢查證實有頸部淋巴結轉移(pN1)、且任意轉移淋巴結直徑≥3 cm；濾泡狀甲狀腺癌（FTC）出現大范圍血管侵犯（4根以上血管受累）[26]。
以上情況變化再次說明患者臨床復發危險分層的主要指標更多的依靠術前影像學檢查（主要是超聲和增強CT）及FNAB和術后病理學分析。除超聲影像醫師的個人經驗會影響分層判斷以外，臨床病理學常規報告的質量可能對危險分層的影響是最大的。相對于ATA指南對臨床病理學報告的規范要求，我國目前的臨床常規病理學報告質量有嚴重的不足與缺陷，原因也是多因素與深層次的。因此，甲狀腺外科醫師目前必須用豐富的臨床經驗與相關臨床、影像學科組成一起的多學科團隊合作（MDT），才能部分彌補臨床病理學報告對復發分層的不足；而要真正做到臨床追蹤與動態的危險分層評估，筆者認為我們還停留在學術研究與臨床探索的層面。
總之，15版指南最明顯的改變之一在于擴大了甲狀腺單側腺葉切除的適應范圍。這在實際使用過程中，需要外科醫生慎重考慮近期和長期的患者管理方案，因為單側腺葉切除勢必會導致在長期的術后復發監測中，Tg敏感度以及碘掃描敏感度的喪失。目前還沒有研究能夠提供具體的Tg值來區分正常甲狀腺殘留組織和復發病灶。15版指南也只建議在一段時間內不斷上升的Tg值，應懷疑復發。但具體上升多少為準，并未說明[12]。
筆者認為，國際指南對分化型甲狀腺癌（DTC）以手術為主的治療地位從未動搖。基于目前術后危險分層的滯后性，我們對術前FNAB及術中Ⅵ區淋巴結的分子診斷技術和快速冰凍病理學檢查（IOFSB）的適時分析應該重視與研究；從ATA2009到2015版指南的更新，對原發灶的甲狀腺切除范圍除高危組外均趨于保守；更需要我們術前慎重的評估，以及患方的主動參與來決策。而對中央區的預防性清掃則開了“黃燈”；對頸側區清掃的原則基本未變。這與2012版中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南及中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）2016版微小癌診治指南的主要推薦異曲同工[27-28]；但我國的專業指南更易理解和把握。而且，我國的專家團隊還同步推出了甲狀腺術中神經監測指南與甲狀旁腺保護專家共識[29-30]。這都為我國的甲狀腺專業醫師培訓打下了良好的理論與實踐指導基礎。
09版ATA指南對中低危組DTC的處理強調的是治療的有效性，追求的是遠期生存率（OS）與無病生存率（DFS）；15版ATA指南對中低危組DTC的治療強調的是個體化的處理與終身管理，追求以人為本治療模式與患者的生活質量(QOL)，不乏有更多的衛生經濟學等因素綜合的結果。新版指南能不能為各國主流學者完全認同與接受，還有待于未來各國開展多中心臨床研究的大數據結果來評判。
在我國，2013年以來新增甲狀腺癌病例中90%以上為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。國際上根據腫瘤大小，可將所有直徑小于10 mm的PTC定義為甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）。目前每年新發的PTC中約60%為PTMC。總體而言，PTC的預后良好。因此，對PTC治療方案的爭議從甲狀腺原發灶的切除范圍與區域淋巴結的清掃范圍到放射碘治療（radioactive-iodine therapy，RAI）的運用指征。近年來，一些新的研究結果更加劇了PTC治療方法的爭議，包括最佳手術范圍、術后RAI治療指征、對部分PTMC是否僅進行觀察等。隨著2015年版ATA指南（以下簡稱：15版指南）的推出，我們感到了相對于2009年版ATA指南（以下簡稱：09版指南）有明顯的變化；特別對習慣以09版指南為處理模式的專科醫師來說會覺得一時難以接受。業內反應目前亦是褒貶不一，可以說這是一版ATA有史以來關于PTC診治指南中目前最具爭議的版本。現僅圍繞PTC手術治療為中心對新舊兩版指南的變化來詮釋筆者的理解并與讀者共享和討論。
1 術前評估的變化
對有高危病史（high-risk history），即童年時期放射線暴露史或甲狀腺癌家族史的患者，出現甲狀腺結節惡性臨床表現。09版指南推薦對直徑 > 5 mm的結節進行細針穿刺細胞學檢查（FNAB），而15版指南則刪除了5 mm這個限制，推薦結合超聲特征及臨床醫生判斷。對FNAB初次判斷為良性的結節，在隨后的跟蹤監測中，09版指南更偏重于觀察結節的生長，重點在結節直徑的變化上；而15版指南在經過對比研究后認為，結節超聲形態上的改變比直徑的生長更具有價值。因此，15版刪除了09版指南的相應（b）部分，且指出了在隨后的監測中，判斷應以超聲形態改變為主[1-3]。
兩個版本的指南都鼓勵對頸部淋巴結的術前超聲評估。在09版指南的基礎上，15版指南增加了：頸部淋巴結的術前超聲范圍，不僅要包括細胞活檢為惡性的，還應該包括無論細胞學還是分子學檢查可疑為惡性的。必要時（即如果這樣做會改變診治方案），兩個版本指南都推薦對超聲可疑淋巴結進行FNAB。然而需要注意的是，15版指南明確提出了進行FNAB的最小淋巴結直徑為8～10 mm [4-5]。
2 推薦手術方式的變化
2.1 原發灶切除范圍的變化
對比兩個指南，最明顯的改變在于手術方式的改變。09版指南認為PTC直徑 > 1 cm的腫瘤，初次手術方式推薦甲狀腺全切或近全切為主流術式；而15版指南，對PTC直徑為1～4 cm、cN0（臨床診斷頸部淋巴結無轉移）的腫瘤，初次甲狀腺手術方式推薦單側葉加峽部切除，近全切或全切均可根據臨床危險分層的綜合判斷以及患者的意向來選擇。其中需要更為專業的理解15版指南推薦單側葉切除的原因有以下幾點：①越來越多的證據表明對術后診斷低危的患者做131I治療及掃描是沒有必要的；②對PTC直徑為1～4 cm、cN0的腫瘤，大量研究認為單側葉或加峽部切除與全切相比較對治療效果（主要是遠期生存率）的影響不大；③大多數患者，即便出現復發或難治性病灶，補充再次手術切除仍然有效[6-9]。盡管如此，筆者仍然對PTC直徑為1～4 cm中的cN0的判斷準確性以及選擇單側腺葉切除的根治性持有一定懷疑。
對PTC直徑 < 1 cm、單病灶、低危的PTMC，15版指南更加偏向于推薦僅單側葉或加峽部切除即可；這從用詞中可見：09版指南使用的詞語為“可以選擇（may be）”，這帶有更多的不確定性；而15版指南使用“應該選擇（should be）”，語氣明顯增強[10-12]。當然，在實際的臨床工作中專業的外科醫師應結合自己的豐富經驗為患者實施更為合理的個體化手術決策；而且，對于復發或難治性病灶的再次手術由專業醫師來處理更為合理。但對非專業的外科醫師如果理解不到位的話，或許會導致更為混亂的手術方式選擇，并給患者留下更為復雜的問題。因此，實時的專業解讀新版指南有重要的意義。
2.2 區域淋巴結清掃的變化
對頸部淋巴結清掃的意見，兩個指南大部分相同，不推薦對cN0的患者實施預防性頸側區淋巴結清掃。唯一區別在于15版指南更加肯定了預防性中央淋巴區（Ⅵ區）清掃的合理性[13-17]。15版指南認為當出現以下情況時：原發灶為T3或T4、即使臨床頸部淋巴結無轉移（cN0，這與09版指南相同），只要臨床診斷頸側區淋巴結轉移（cN1b），或者當需要中央組淋巴結結果來指導下一步的治療方案時，均可進行預防性中央組淋巴結清掃[18-19]。這實際上是更加肯定或擴大了預防性中央區淋巴結清掃的臨床意義和應用價值。
對頸部淋巴結的復發轉移，09版指南推薦進行FNAB和手術摘除的可疑淋巴結最小直徑均為5 mm。15版指南推薦進行FNAB的可疑淋巴結最小直徑為8 mm；當可疑淋巴結已被證實為復發轉移灶時，進行手術摘除的中央組淋巴結最小直徑為≥8 mm，側方淋巴結最小直徑為≥10 mm [20-22]。故應謹慎對待小淋巴結。由于中央區淋巴結清掃可能會帶來更多喉返神經或甲狀旁腺損傷等并發癥，雖然在09版指南中并未提到對患者聲音的評估，但在15版指南的第40、42及44條都有建議，分別對患者聲音的術前、術中以及術后評估進行了說明，并建議在有指征與條件的情況下使用術中實時喉返神經監測（IONM），以幫助喉返神經的準確識別；同時更為強調了術中對甲狀旁腺的識別與保護[23-24]。這實際上是對實施這一操作的外科醫師提出了更高的技術水準要求。相對于目前我國還沒有專科醫師準入制度的現狀，15版指南的確再次為目前的高層衛生管理缺陷敲響了警鐘。
3 術后危險分層依據的變化
在09版指南的基礎上，15版指南對術后的復發風險分層進行了修改，并強調了復發危險分層的動態實時評估的重要性；同時加入了更多具體的參照指標。明顯的不同之一，在于15版指南對09版指南低中危組的范圍進行了擴充：臨床無頸部淋巴結轉移（cN0），或術后病理學分析有淋巴結轉移（pN1）時，若轉移淋巴結≤5顆，且每顆淋巴結直徑 < 2 mm，均為低危組。此外，15版指南對低危組范圍的增加還包括：甲狀腺內、無胞膜侵犯的濾泡型甲狀腺乳頭狀癌，以及甲狀腺內、單病灶或多病灶PTMC，包括BRAFV600E突變型（若可知）。與09版指南相同，15版指南中，少量的甲狀腺周圍軟組織浸潤、血管浸潤，清甲治療后全身RAI掃描時甲狀腺外攝碘，以及組織學侵襲性，仍為中危組。但對頸部淋巴結轉移，15版指南作了更詳細的說明：臨床診斷頸部淋巴結轉移（cN1）或經病理學檢查證實的轉移淋巴結 > 5顆且最大直徑 < 3 cm的淋巴結轉移（pN1）均屬于中危組。此外，15版指南還新增以下兩點為中危組：局限于甲狀腺內、原發腫瘤直徑為1～4 cm的PTC，包括BRAFV600E突變型（若可知）；出現甲狀腺外生長的多病灶PTMC，包括BRAFV600E突變型（若可知）[25]。高危組的條件，兩個版本大致相同：大范圍的腫瘤浸潤；腫瘤切除不完整；遠處轉移；以及術后血清甲狀腺球蛋白（Tg）值提示遠處轉移。此外，15版指南新增高危組標準：病理學檢查證實有頸部淋巴結轉移(pN1)、且任意轉移淋巴結直徑≥3 cm；濾泡狀甲狀腺癌（FTC）出現大范圍血管侵犯（4根以上血管受累）[26]。
以上情況變化再次說明患者臨床復發危險分層的主要指標更多的依靠術前影像學檢查（主要是超聲和增強CT）及FNAB和術后病理學分析。除超聲影像醫師的個人經驗會影響分層判斷以外，臨床病理學常規報告的質量可能對危險分層的影響是最大的。相對于ATA指南對臨床病理學報告的規范要求，我國目前的臨床常規病理學報告質量有嚴重的不足與缺陷，原因也是多因素與深層次的。因此，甲狀腺外科醫師目前必須用豐富的臨床經驗與相關臨床、影像學科組成一起的多學科團隊合作（MDT），才能部分彌補臨床病理學報告對復發分層的不足；而要真正做到臨床追蹤與動態的危險分層評估，筆者認為我們還停留在學術研究與臨床探索的層面。
總之，15版指南最明顯的改變之一在于擴大了甲狀腺單側腺葉切除的適應范圍。這在實際使用過程中，需要外科醫生慎重考慮近期和長期的患者管理方案，因為單側腺葉切除勢必會導致在長期的術后復發監測中，Tg敏感度以及碘掃描敏感度的喪失。目前還沒有研究能夠提供具體的Tg值來區分正常甲狀腺殘留組織和復發病灶。15版指南也只建議在一段時間內不斷上升的Tg值，應懷疑復發。但具體上升多少為準，并未說明[12]。
筆者認為，國際指南對分化型甲狀腺癌（DTC）以手術為主的治療地位從未動搖。基于目前術后危險分層的滯后性，我們對術前FNAB及術中Ⅵ區淋巴結的分子診斷技術和快速冰凍病理學檢查（IOFSB）的適時分析應該重視與研究；從ATA2009到2015版指南的更新，對原發灶的甲狀腺切除范圍除高危組外均趨于保守；更需要我們術前慎重的評估，以及患方的主動參與來決策。而對中央區的預防性清掃則開了“黃燈”；對頸側區清掃的原則基本未變。這與2012版中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南及中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（CATO）2016版微小癌診治指南的主要推薦異曲同工[27-28]；但我國的專業指南更易理解和把握。而且，我國的專家團隊還同步推出了甲狀腺術中神經監測指南與甲狀旁腺保護專家共識[29-30]。這都為我國的甲狀腺專業醫師培訓打下了良好的理論與實踐指導基礎。
09版ATA指南對中低危組DTC的處理強調的是治療的有效性，追求的是遠期生存率（OS）與無病生存率（DFS）；15版ATA指南對中低危組DTC的治療強調的是個體化的處理與終身管理，追求以人為本治療模式與患者的生活質量(QOL)，不乏有更多的衛生經濟學等因素綜合的結果。新版指南能不能為各國主流學者完全認同與接受，還有待于未來各國開展多中心臨床研究的大數據結果來評判。