引用本文： 朱精強, 雷建勇, 姜可. 甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結轉移特點及處理策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1160-1165. doi: 10.7507/1007-9424.20160298 復制
近年來，甲狀腺癌的發病率在全球范圍內迅速增長[1]，在某些國家或地區，其增長率位居全身實體腫瘤中的第一位[2]。而甲狀腺癌的增長主要歸因于甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC，直徑≤10 mm）的增長[2]。伴隨著PTMC爆發式增長，對其的診療爭議也日益加劇[3-4]，而對PTMC是否行中央區淋巴結清掃及其清掃范圍一直是爭議的熱點。筆者參考近年發表的國內外相關研究結果，并結合其所在中心的臨床實踐經驗，探討PTMC的淋巴結轉移（lymph node metastasis，LNM）特點及處理策略。
1 PTMC頸LNM的危險因素及特點
1.1 PTMC的中央區LNM的危險因素及特點
甲狀腺乳頭狀癌的主要轉移方式是頸LNM，尤以中央區淋巴結最為常見，PTMC中央區頸LNM的發生率為38.7%～82% [5-6]，其他中心報道顯示cN0 PTMC中央區LNM率為15.3%～49.2% [7-9]，筆者所在中心的研究數據[10]表明：cN0 PTMC中央區LNM率為40.9%，與LNM的相關危險因素主要包括：腫瘤直徑、多灶性、被膜侵犯、腫瘤位置、基因突變、病理亞型等。
1.1.1 腫瘤直徑
腫瘤直徑與頸LNM率呈正相關，PTMC也不例外。有研究[11-12]報道腫瘤直徑與頸LNM呈高度線性相關性。對于PTMC的最大徑與發生頸LNM的關系的界值報道不一，但多數是5 mm [13-14]、6 mm [15]和7 mm [16-17]，筆者所在中心的界值是7 mm [10]。
1.1.2 多灶性
據報道PTMC的多灶性約有30% [17-18]，可能是經淋巴管發生的腺內轉移，也可能是多中心起源的癌灶。無論如何，只要是多癌灶，尤其是對側腺葉內有癌灶，中央區頸LNM的風險顯著增加[19-20]。Al Afif等[18]發現，與1～2個癌灶相比，3～9個癌灶的LNM率是其2倍，而10個或以上癌灶是其4倍。也有學者[21-22]認為，多灶性與LNM無關。
1.1.3 被膜侵犯
據報道[7, 15, 23-26]，有4.5%～31.9%的PTMC有甲狀腺被膜受侵。在幾乎所有針對PTMC中央區LNM的危險因素報道中，甲狀腺被膜受侵均是其危險因素[27]。甲狀腺被膜受侵是腺外侵犯的早期階段，因此，腺外組織受侵更容易發生頸LNM。
1.1.4 腫瘤位置
甲狀腺淋巴系統主要與其靜脈伴行[28]，但是不同部位的分布特點不一樣。甲狀腺外側及背側淋巴結分布更密集，而靠氣管側壁處的淋巴管網較少，故該處的PTMC即使出現了局部浸潤，也可能并無LNM [29]。中央區淋巴結向側區的流出通道也因部位而異。甲狀腺上極的淋巴管主要向Ⅱ/Ⅲ區淋巴結引流而非中央區[30]；甲狀腺中下份的淋巴管主要向中央區淋巴結引流，然后引流到Ⅲ/Ⅳ區淋巴結[31]。因此，癌灶部位不同臨床表現也不一樣。如癌灶位于甲狀腺外側及背側就更容易出現中央區LNM，而位于腺葉內側緣則更容易出現局部浸潤, 位于腺葉前面更容易侵犯帶狀肌，位于甲狀腺上極則向Ⅱ/Ⅲ區LNM。由于峽部的PTMC極易突破甲狀腺被膜，并常向雙側中央區轉移，其LNM率要明顯高于腺葉PTC的LNM率[32]。因此，學者們[32-33]建議對峽部的PTMC行甲狀腺全切。筆者所在中心的數據[34]也支持該觀點，筆者推薦對于峽部的PTMC（尤其是浸潤甲狀腺被膜者），在安全的前提下行甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃。
1.1.5 基因突變
一些基因突變與PTMC LNM及預后的關系已經得到明確。Xing等[35]最早發現PTC患者中存在BRAF基因突變；且突變率高達45.7% [36]。2014年美國癌癥基因組圖譜研究網絡平臺采用全基因組測序的方法對496例PTC進行了測序分析，其結果[36]顯示：BRAF基因在PTC中的突變頻率近高達60%，RAS基因突變頻率約為12%，RET基因的融合約6.3%，上述基因的突變或融合與LNM呈明顯正相關關系。尤其對于BRAFV600E的突變，與PTMC中央區[37-38]及側頸區[39-40] LNM呈明顯正相關。并且，BRAF基因的突變對復發及預后也有很好的預測作用[41]。近年研究[42]表明，TERT基因啟動子區的突變與LNM及復發和預后均有直接關系。現在研究[43]表明，BRAF基因突變的重要意義是陰性預測值，而TERT基因突變的重要意義在于陽性預測值。
1.1.6 病理亞型
眾多研究[44-46]表明，高細胞型、柱狀細胞型、硬化型、島狀細胞型等高侵襲性病理亞型的預后較差，且出現LNM的風險增加，應該選擇更徹底的手術方式。
1.1.7 橋本甲狀腺炎
對于橋本甲狀腺炎與PTC LNM關系的證據一直不是很清楚，且存在爭議。部分研究[47-48]表明：合并橋本甲狀腺炎的PTC的中央區LNM患者數明顯少于無橋本甲狀腺炎的PTC，即橋本甲狀腺炎是中央區LNM的保護因素，當然，這也同樣適用于PTMC的LNM [49-50]。
1.2 PTMC的側頸區LNM特點及危險因素
由于側頸區與中央區存在著廣泛的淋巴網交通，因此甲狀腺癌的側頸區LNM也十分常見，PTMC側頸區LNM的發生率為3.1%～44.5% [30, 51-53]。側頸區LNM最常見的區域是同側的第Ⅲ、Ⅵ區，其次是Ⅱ區和Ⅴ區，當然，多水平的LNM是非常常見的[30, 54]。也有報道[55]認為，最常見的側頸區LNM區域為Ⅳ區（73.3%），其次是Ⅱ區（66.7%）和Ⅲ區（53.3%）。造成這種差異的最主要原因是腫瘤的位置不同（見1.1.4）。PTMC出現側頸區LNM的危險因素主要有：腫瘤位置、被膜侵犯、中央區LNM數或百分率等。
1.2.1 腫瘤位置
詳見1.1.4。
1.2.2 中央區LNM是側頸區轉移的絕對危險因素
側頸區為多數中央區淋巴引流的下一站，一旦出現中央區LNM，出現側頸區LNM的風險會顯著增加[49, 56]。而作為預測側頸區LNM的風險，中央區LNM的數量及百分率一直存在爭議。Zhu等[49]認為，當PTMC中央區LNM數≥4枚、中央區LNM率≥40%時，側頸區LNM風險顯著增加；Machens等[57]認為，中央區LNM數 > 5枚才能作為預測指標；而Zeng等[58]和Xiao等[59]認為，中央區LNM數≥2枚就可以預測側頸區LNM。筆者所在中心數據[60]表明：隨著中央區淋巴結陽性數的增多（0～20枚），側頸區LNM率明顯增高（20.0%～81.2%），中央區淋巴結陽性數≥2枚的患者側頸區LNM率為78.8%，中央區淋巴結陽性數≥3枚的患者側頸區LNM率為81.2%。但有一點是可以肯定的：中央區LNM數量或率可以用于評估側頸區LNM的可能性，在最近的一次薈萃分析[61]也證實了這一點。
2 PTMC的淋巴結處理策略及要點
2.1 PTMC的淋巴結處理的總策略
對于PTMC淋巴結處理的總策略應該是第一次手術盡量徹底處理中央區的問題，不給再次手術的機會。至少應該解決一側中央區的問題，避免因再次手術導致的嚴重手術并發癥，這就是“兩個至少”的真正意義所在[62]。眾所周知，甲狀腺手術常見的主要嚴重并發癥是甲狀旁腺及喉返神經損傷，其均位于中央區。這些嚴重并發癥的發生率與病灶的狀況（大小、部位及是否浸潤外周組織），手術次數，主刀醫生的技術和責任心緊密相關。病灶狀況取決于患者就診的狀況，還可以通過定期主動的專業體檢來發現。早發現、早手術，發生并發癥的可能性就越小。手術次數與手術并發癥的發生率幾乎是呈幾何級的增加。初次手術引起永久性聲帶麻痹的概率約為0.69%，而再次手術發生率約為4.1%；初次手術永久性甲狀旁腺功能低下約為2.06%，而再次手術發生率約為2.8% [5]。一項來自澳大利亞的多中心研究[63]表明：相對于首次手術不常規行預防性中央區淋巴結清掃的病例，首次常規行預防性中央區淋巴結清掃患者的二次手術率要明顯降低（1.5%比6.1%，P=0.004）。甚至有報道[64-66]顯示，再次手術的并發癥是初次手術的5～10倍。醫生的水平與其年手術量有關，年手術量與并發癥發生率是呈負相關關系的[67]：81%的并發癥是由年手術量不足25例的主刀醫生實施的，甲狀腺全切年手術量超過25～30例將顯著降低手術并發癥，縮短住院時間，減少醫療支出[68]。因此，專科化的手術團隊將顯著提升手術質量，降低并發癥的發生率。
2.2 中央區淋巴結的分區
國際通用美國頭頸外科1991推薦的頸淋巴結分區的方法[69]。但是，該分區的Ⅵ區實際包括喉前淋巴結、氣管前淋巴結、左右側氣管旁及甲狀腺周圍淋巴結。這對實際操作缺乏精準指導意義。如有些人不知道右側喉返神經后方還有淋巴結需要清掃，中央區淋巴結清掃應該包括喉前和氣管前淋巴結。為此，筆者在2012年建議將右側Ⅵ區淋巴結以喉返神經為界分為Ⅵa（喉返神經前）及Ⅵb（喉返神經后）兩個亞區[10]（圖 1）[70]，也得到不少國內同行的認可[71]。為了更好地交流，現在筆者建議將中央區淋巴結分為Ⅵa、Ⅵb、Ⅵc、Ⅵd及Ⅵe 5個亞區，其中Ⅵa和Ⅵb亞區與原來一樣，Ⅵc亞區即氣管前淋巴結，Ⅵd亞區即喉前淋巴結，Ⅵe亞區即左側氣管旁及甲狀腺周圍淋巴結。無論清掃哪側中央區淋巴結都應該包括Ⅵc及Ⅵd亞區。
圖1
示喉返神經后方淋巴結（Ⅵb），如虛線所示
2.3 中央區淋巴結清掃
2.3.1 常規行患側中央區淋巴結清掃
我們建議在處理原發灶手術同時行預防性患側中央區淋巴結清掃。從眾多國內外的報道[72-74]顯示，臨床沒有發現中央區LNM（cN0）的PTMC其真實的LNM率為30%～65%，大約30%左右的頸部LNM在術前影像學和術中檢查未能被發現，特別是對于診斷中央區的LNM更困難。由于彩超受氣管內氣體的干擾，對中央區淋巴結，尤其氣管食管溝的淋巴結診斷的準確性較低。根據相關報道，術前彩超對于中央區LNM的診斷敏感度為27.3%～55%，特異度為69%～90.0%，兩者均要低于術前彩超對側頸區LNM的診斷：敏感度為65%～90.3%，特異度為82%～94.8% [75-77]。因此，真實的LNM率需要在術中預防性中央區淋巴結清掃后方能得到確認，并因此改變了腫瘤的病理分期及術后的治療方案(包括131I治療）[78]。并且，常規行中央區淋巴結清掃在一定程度上能顯著提高患者術后的長期生存率[79]。換句話說，如果第一次手術時不行中央區淋巴結清掃，術后可能會有30%～65%的患者需要再次手術。因此，我國指南[80]推薦，在安全的前提下，對于PTC (包括PTMC)常規行中央區淋巴結清掃。這一推薦與歐美的指南（ATA2009指南[81]）大相徑庭，盡管ATA2015指南[2]在這一點上稍有改動，但主流還是不主張對cN0 T1期及T2期PTC行預防性中央區淋巴結清掃。其主要原因還是從手術并發癥的考慮及沒有他們自己的這些患者中央區LNM的實際數據。因此筆者認為，我們應該堅持自己的觀點，而不應該盲從ATA指南的推薦。
2.3.2 雙側中央區淋巴結清掃的指征
PTMC行雙側中央區淋巴結清掃的指征為：①雙側癌灶。按照兩個至少的原則，雙葉癌雙側中央區淋巴結清掃是必然的[18-20, 56]。②峽部癌灶。③術前（FNA）或術中（冰凍檢查）發現對側中央區淋巴結腫大或轉移者。④Ⅵd區LNM[82]。由于Ⅵd區淋巴結有轉移，對側中央區LNM風險明顯增加[83]，中央區LNM的風險增加了1.6倍，而側頸區LNM風險增加了3.6倍[84]。⑤Ⅵc區LNM。⑥側頸區LNM。側頸區LNM，對側中央區LNM風險顯著上升[85]。⑦癌灶 > T3。⑧TERT基因啟動子區的突變陽性[42]。⑨BRAF基因突變陽性[37-38]。⑩患者有更徹底手術的強烈愿望。
2.3.3 關于Ⅵb區淋巴結清掃
鑒于筆者所在中心關于cN0的PTMC LNM的研究數據[10]，Ⅵa區及Ⅵb區的LNM率分別為23.5%和8.5%。對于甲狀腺右葉PTMC，腫瘤直徑 > 7 mm、Ⅵc區LNM為Ⅵa區LNM的高危因素，Ⅵc和Ⅵa區LNM是Ⅵb區LNM的獨立危險因素[10]，應該清掃Ⅵb區淋巴結。基于筆者所在中心對69例甲狀腺左葉PTMC行雙側中央區淋巴結清掃沒有Ⅵb區的LNM率病例(0%)的經驗[10]，建議對左葉的PTMC，當氣管前或喉前有LNM時，只清掃Ⅵa區淋巴結，可以不行Ⅵb區的淋巴結清掃[20]。
2.3.4 甲狀軟骨下角區域的處理
以甲狀軟骨下角下方1 cm的水平線將雙側中央區分為患側甲狀軟骨下角區域、患側中央區下份、對側甲狀軟骨下角區域和對側中央區下份4個區域。筆者所在中心的研究[86]顯示：患側中央區下份LNM率在4個區域中最高（56.7%），其次是對側中央區下份（28.0%），再次是患側甲狀軟骨下角區域（17.3%），對側甲狀軟骨下角區域淋巴結無轉移。而甲狀軟骨下角下方1 cm區域正好是上位甲狀旁腺及喉返神經入喉處，因此，出于安全考慮，我們不提倡清掃對側甲狀軟骨下角區域, 這對再次中央區淋巴結清掃有重大意義。
2.3.5 保留胸腺及甲狀腺下動脈的中央區淋巴結清掃
其主要目的是避免誤切B2及B3型甲狀旁腺及損傷甲狀旁腺的血供[87]，但是其前提是胸腺及甲狀腺下動脈沒有腫瘤累及，否則應該以手術的徹底性為主。
2.3.6 再次手術的中央區淋巴結清掃
由于再次中央區淋巴結清掃的風險較大，一定要嚴格把握手術指征及手術時機，這是除手術經驗和技巧之外減少手術并發癥的最重要因素。筆者認為，行再次中央區淋巴結清掃應該是治療性而不是預防性清掃。如果有甲狀腺組織殘留，建議使用納米炭甲狀旁腺負顯影保護辨認技術，術中可有效辨認及保護甲狀旁腺。最好是術中或術前在超聲引導下注射，注射量不宜多，一般一側注射0.05～0.1 mL即可。如是選擇術中注射，一定盡量別損傷甲狀腺真被摸，只需顯露很小面積的甲狀腺即可，必要時可以在粘連區域外（胸骨甲狀肌）進針，但是必須判斷準確一定是注射在殘留甲狀腺內，否則不僅沒有幫助，反而有礙手術。有條件者，建議術中使用神經監測儀，對尋找及保護喉返神經有很大的幫助。手術時機最好是術后72 h內，如果錯過該時機，一般認為在術后2～3個月較好，但是實際上在這個階段手術術區粘連及充血仍然十分明顯，手術較困難。筆者近年采取在TSH抑制治療下密切觀察（3～6個月復查一次超聲），如果病灶無明顯進展，在術后1年手術，其手術難度明顯降低，手術并發癥也明顯降低。但是如果出現如下情況應該盡早手術：①伴有遠處轉移者；②觀察中病灶進展明顯；③合并有預后較差的其他甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌或低分化癌等；④需要探查或修復喉返神經者；⑤患者為此嚴重擔心并造成嚴重心理障礙。
2.3.7 意外癌的淋巴結清掃
如果是行甲狀腺良性疾病手術后病檢發現的意外癌，原則上不需要追加預防性中央區淋巴結清掃術，除非是治療性淋巴結清掃，其余參照上述2.2.6。
2.4 側頸區淋巴結清掃的指征
頸側區淋巴結原則上僅行治療性而不行預防性清掃。關鍵是術前如何確定有無LNM。總的來說，捫診僅能發現直徑 > 10 mm的淋巴結，較為可靠的方法是高頻超聲及CT/MRI檢查，要確診有無轉移則需要超聲引導下的FNA（或加洗脫液中的Tg含量）[88-89]。術前彩超對側頸區LNM的診斷：敏感度為65%～90.3%，特異度為82%～94.8% [75-77]。筆者建議側頸區淋巴結清掃的指征為：①術前（FNA或活檢）或術中（冰凍檢查）診斷側頸區LNM者；②中央區LNM數 > 2～3枚；③腫瘤位于甲狀腺上份，術前超聲發現有側頸區淋巴結腫大，術中發現腫瘤明顯侵出甲狀腺被膜。
綜上所述，PTMC并非早期甲狀腺癌，手術時大多已經有中央區LNM，部分有側頸區LNM。建議遵循“第一次手術盡量徹底解決中央區問題，不給再次手術的機會”的總策略，“兩個至少”是底線，以減少再次手術的機會，避免再次手術造成的嚴重并發癥，有效減少癌的復發率，提高患者的生存率及生活質量。
近年來，甲狀腺癌的發病率在全球范圍內迅速增長[1]，在某些國家或地區，其增長率位居全身實體腫瘤中的第一位[2]。而甲狀腺癌的增長主要歸因于甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC，直徑≤10 mm）的增長[2]。伴隨著PTMC爆發式增長，對其的診療爭議也日益加劇[3-4]，而對PTMC是否行中央區淋巴結清掃及其清掃范圍一直是爭議的熱點。筆者參考近年發表的國內外相關研究結果，并結合其所在中心的臨床實踐經驗，探討PTMC的淋巴結轉移（lymph node metastasis，LNM）特點及處理策略。
1 PTMC頸LNM的危險因素及特點
1.1 PTMC的中央區LNM的危險因素及特點
甲狀腺乳頭狀癌的主要轉移方式是頸LNM，尤以中央區淋巴結最為常見，PTMC中央區頸LNM的發生率為38.7%～82% [5-6]，其他中心報道顯示cN0 PTMC中央區LNM率為15.3%～49.2% [7-9]，筆者所在中心的研究數據[10]表明：cN0 PTMC中央區LNM率為40.9%，與LNM的相關危險因素主要包括：腫瘤直徑、多灶性、被膜侵犯、腫瘤位置、基因突變、病理亞型等。
1.1.1 腫瘤直徑
腫瘤直徑與頸LNM率呈正相關，PTMC也不例外。有研究[11-12]報道腫瘤直徑與頸LNM呈高度線性相關性。對于PTMC的最大徑與發生頸LNM的關系的界值報道不一，但多數是5 mm [13-14]、6 mm [15]和7 mm [16-17]，筆者所在中心的界值是7 mm [10]。
1.1.2 多灶性
據報道PTMC的多灶性約有30% [17-18]，可能是經淋巴管發生的腺內轉移，也可能是多中心起源的癌灶。無論如何，只要是多癌灶，尤其是對側腺葉內有癌灶，中央區頸LNM的風險顯著增加[19-20]。Al Afif等[18]發現，與1～2個癌灶相比，3～9個癌灶的LNM率是其2倍，而10個或以上癌灶是其4倍。也有學者[21-22]認為，多灶性與LNM無關。
1.1.3 被膜侵犯
據報道[7, 15, 23-26]，有4.5%～31.9%的PTMC有甲狀腺被膜受侵。在幾乎所有針對PTMC中央區LNM的危險因素報道中，甲狀腺被膜受侵均是其危險因素[27]。甲狀腺被膜受侵是腺外侵犯的早期階段，因此，腺外組織受侵更容易發生頸LNM。
1.1.4 腫瘤位置
甲狀腺淋巴系統主要與其靜脈伴行[28]，但是不同部位的分布特點不一樣。甲狀腺外側及背側淋巴結分布更密集，而靠氣管側壁處的淋巴管網較少，故該處的PTMC即使出現了局部浸潤，也可能并無LNM [29]。中央區淋巴結向側區的流出通道也因部位而異。甲狀腺上極的淋巴管主要向Ⅱ/Ⅲ區淋巴結引流而非中央區[30]；甲狀腺中下份的淋巴管主要向中央區淋巴結引流，然后引流到Ⅲ/Ⅳ區淋巴結[31]。因此，癌灶部位不同臨床表現也不一樣。如癌灶位于甲狀腺外側及背側就更容易出現中央區LNM，而位于腺葉內側緣則更容易出現局部浸潤, 位于腺葉前面更容易侵犯帶狀肌，位于甲狀腺上極則向Ⅱ/Ⅲ區LNM。由于峽部的PTMC極易突破甲狀腺被膜，并常向雙側中央區轉移，其LNM率要明顯高于腺葉PTC的LNM率[32]。因此，學者們[32-33]建議對峽部的PTMC行甲狀腺全切。筆者所在中心的數據[34]也支持該觀點，筆者推薦對于峽部的PTMC（尤其是浸潤甲狀腺被膜者），在安全的前提下行甲狀腺全切+雙側中央區淋巴結清掃。
1.1.5 基因突變
一些基因突變與PTMC LNM及預后的關系已經得到明確。Xing等[35]最早發現PTC患者中存在BRAF基因突變；且突變率高達45.7% [36]。2014年美國癌癥基因組圖譜研究網絡平臺采用全基因組測序的方法對496例PTC進行了測序分析，其結果[36]顯示：BRAF基因在PTC中的突變頻率近高達60%，RAS基因突變頻率約為12%，RET基因的融合約6.3%，上述基因的突變或融合與LNM呈明顯正相關關系。尤其對于BRAFV600E的突變，與PTMC中央區[37-38]及側頸區[39-40] LNM呈明顯正相關。并且，BRAF基因的突變對復發及預后也有很好的預測作用[41]。近年研究[42]表明，TERT基因啟動子區的突變與LNM及復發和預后均有直接關系。現在研究[43]表明，BRAF基因突變的重要意義是陰性預測值，而TERT基因突變的重要意義在于陽性預測值。
1.1.6 病理亞型
眾多研究[44-46]表明，高細胞型、柱狀細胞型、硬化型、島狀細胞型等高侵襲性病理亞型的預后較差，且出現LNM的風險增加，應該選擇更徹底的手術方式。
1.1.7 橋本甲狀腺炎
對于橋本甲狀腺炎與PTC LNM關系的證據一直不是很清楚，且存在爭議。部分研究[47-48]表明：合并橋本甲狀腺炎的PTC的中央區LNM患者數明顯少于無橋本甲狀腺炎的PTC，即橋本甲狀腺炎是中央區LNM的保護因素，當然，這也同樣適用于PTMC的LNM [49-50]。
1.2 PTMC的側頸區LNM特點及危險因素
由于側頸區與中央區存在著廣泛的淋巴網交通，因此甲狀腺癌的側頸區LNM也十分常見，PTMC側頸區LNM的發生率為3.1%～44.5% [30, 51-53]。側頸區LNM最常見的區域是同側的第Ⅲ、Ⅵ區，其次是Ⅱ區和Ⅴ區，當然，多水平的LNM是非常常見的[30, 54]。也有報道[55]認為，最常見的側頸區LNM區域為Ⅳ區（73.3%），其次是Ⅱ區（66.7%）和Ⅲ區（53.3%）。造成這種差異的最主要原因是腫瘤的位置不同（見1.1.4）。PTMC出現側頸區LNM的危險因素主要有：腫瘤位置、被膜侵犯、中央區LNM數或百分率等。
1.2.1 腫瘤位置
詳見1.1.4。
1.2.2 中央區LNM是側頸區轉移的絕對危險因素
側頸區為多數中央區淋巴引流的下一站，一旦出現中央區LNM，出現側頸區LNM的風險會顯著增加[49, 56]。而作為預測側頸區LNM的風險，中央區LNM的數量及百分率一直存在爭議。Zhu等[49]認為，當PTMC中央區LNM數≥4枚、中央區LNM率≥40%時，側頸區LNM風險顯著增加；Machens等[57]認為，中央區LNM數 > 5枚才能作為預測指標；而Zeng等[58]和Xiao等[59]認為，中央區LNM數≥2枚就可以預測側頸區LNM。筆者所在中心數據[60]表明：隨著中央區淋巴結陽性數的增多（0～20枚），側頸區LNM率明顯增高（20.0%～81.2%），中央區淋巴結陽性數≥2枚的患者側頸區LNM率為78.8%，中央區淋巴結陽性數≥3枚的患者側頸區LNM率為81.2%。但有一點是可以肯定的：中央區LNM數量或率可以用于評估側頸區LNM的可能性，在最近的一次薈萃分析[61]也證實了這一點。
2 PTMC的淋巴結處理策略及要點
2.1 PTMC的淋巴結處理的總策略
對于PTMC淋巴結處理的總策略應該是第一次手術盡量徹底處理中央區的問題，不給再次手術的機會。至少應該解決一側中央區的問題，避免因再次手術導致的嚴重手術并發癥，這就是“兩個至少”的真正意義所在[62]。眾所周知，甲狀腺手術常見的主要嚴重并發癥是甲狀旁腺及喉返神經損傷，其均位于中央區。這些嚴重并發癥的發生率與病灶的狀況（大小、部位及是否浸潤外周組織），手術次數，主刀醫生的技術和責任心緊密相關。病灶狀況取決于患者就診的狀況，還可以通過定期主動的專業體檢來發現。早發現、早手術，發生并發癥的可能性就越小。手術次數與手術并發癥的發生率幾乎是呈幾何級的增加。初次手術引起永久性聲帶麻痹的概率約為0.69%，而再次手術發生率約為4.1%；初次手術永久性甲狀旁腺功能低下約為2.06%，而再次手術發生率約為2.8% [5]。一項來自澳大利亞的多中心研究[63]表明：相對于首次手術不常規行預防性中央區淋巴結清掃的病例，首次常規行預防性中央區淋巴結清掃患者的二次手術率要明顯降低（1.5%比6.1%，P=0.004）。甚至有報道[64-66]顯示，再次手術的并發癥是初次手術的5～10倍。醫生的水平與其年手術量有關，年手術量與并發癥發生率是呈負相關關系的[67]：81%的并發癥是由年手術量不足25例的主刀醫生實施的，甲狀腺全切年手術量超過25～30例將顯著降低手術并發癥，縮短住院時間，減少醫療支出[68]。因此，專科化的手術團隊將顯著提升手術質量，降低并發癥的發生率。
2.2 中央區淋巴結的分區
國際通用美國頭頸外科1991推薦的頸淋巴結分區的方法[69]。但是，該分區的Ⅵ區實際包括喉前淋巴結、氣管前淋巴結、左右側氣管旁及甲狀腺周圍淋巴結。這對實際操作缺乏精準指導意義。如有些人不知道右側喉返神經后方還有淋巴結需要清掃，中央區淋巴結清掃應該包括喉前和氣管前淋巴結。為此，筆者在2012年建議將右側Ⅵ區淋巴結以喉返神經為界分為Ⅵa（喉返神經前）及Ⅵb（喉返神經后）兩個亞區[10]（圖 1）[70]，也得到不少國內同行的認可[71]。為了更好地交流，現在筆者建議將中央區淋巴結分為Ⅵa、Ⅵb、Ⅵc、Ⅵd及Ⅵe 5個亞區，其中Ⅵa和Ⅵb亞區與原來一樣，Ⅵc亞區即氣管前淋巴結，Ⅵd亞區即喉前淋巴結，Ⅵe亞區即左側氣管旁及甲狀腺周圍淋巴結。無論清掃哪側中央區淋巴結都應該包括Ⅵc及Ⅵd亞區。
圖1
示喉返神經后方淋巴結（Ⅵb），如虛線所示
2.3 中央區淋巴結清掃
2.3.1 常規行患側中央區淋巴結清掃
我們建議在處理原發灶手術同時行預防性患側中央區淋巴結清掃。從眾多國內外的報道[72-74]顯示，臨床沒有發現中央區LNM（cN0）的PTMC其真實的LNM率為30%～65%，大約30%左右的頸部LNM在術前影像學和術中檢查未能被發現，特別是對于診斷中央區的LNM更困難。由于彩超受氣管內氣體的干擾，對中央區淋巴結，尤其氣管食管溝的淋巴結診斷的準確性較低。根據相關報道，術前彩超對于中央區LNM的診斷敏感度為27.3%～55%，特異度為69%～90.0%，兩者均要低于術前彩超對側頸區LNM的診斷：敏感度為65%～90.3%，特異度為82%～94.8% [75-77]。因此，真實的LNM率需要在術中預防性中央區淋巴結清掃后方能得到確認，并因此改變了腫瘤的病理分期及術后的治療方案(包括131I治療）[78]。并且，常規行中央區淋巴結清掃在一定程度上能顯著提高患者術后的長期生存率[79]。換句話說，如果第一次手術時不行中央區淋巴結清掃，術后可能會有30%～65%的患者需要再次手術。因此，我國指南[80]推薦，在安全的前提下，對于PTC (包括PTMC)常規行中央區淋巴結清掃。這一推薦與歐美的指南（ATA2009指南[81]）大相徑庭，盡管ATA2015指南[2]在這一點上稍有改動，但主流還是不主張對cN0 T1期及T2期PTC行預防性中央區淋巴結清掃。其主要原因還是從手術并發癥的考慮及沒有他們自己的這些患者中央區LNM的實際數據。因此筆者認為，我們應該堅持自己的觀點，而不應該盲從ATA指南的推薦。
2.3.2 雙側中央區淋巴結清掃的指征
PTMC行雙側中央區淋巴結清掃的指征為：①雙側癌灶。按照兩個至少的原則，雙葉癌雙側中央區淋巴結清掃是必然的[18-20, 56]。②峽部癌灶。③術前（FNA）或術中（冰凍檢查）發現對側中央區淋巴結腫大或轉移者。④Ⅵd區LNM[82]。由于Ⅵd區淋巴結有轉移，對側中央區LNM風險明顯增加[83]，中央區LNM的風險增加了1.6倍，而側頸區LNM風險增加了3.6倍[84]。⑤Ⅵc區LNM。⑥側頸區LNM。側頸區LNM，對側中央區LNM風險顯著上升[85]。⑦癌灶 > T3。⑧TERT基因啟動子區的突變陽性[42]。⑨BRAF基因突變陽性[37-38]。⑩患者有更徹底手術的強烈愿望。
2.3.3 關于Ⅵb區淋巴結清掃
鑒于筆者所在中心關于cN0的PTMC LNM的研究數據[10]，Ⅵa區及Ⅵb區的LNM率分別為23.5%和8.5%。對于甲狀腺右葉PTMC，腫瘤直徑 > 7 mm、Ⅵc區LNM為Ⅵa區LNM的高危因素，Ⅵc和Ⅵa區LNM是Ⅵb區LNM的獨立危險因素[10]，應該清掃Ⅵb區淋巴結。基于筆者所在中心對69例甲狀腺左葉PTMC行雙側中央區淋巴結清掃沒有Ⅵb區的LNM率病例(0%)的經驗[10]，建議對左葉的PTMC，當氣管前或喉前有LNM時，只清掃Ⅵa區淋巴結，可以不行Ⅵb區的淋巴結清掃[20]。
2.3.4 甲狀軟骨下角區域的處理
以甲狀軟骨下角下方1 cm的水平線將雙側中央區分為患側甲狀軟骨下角區域、患側中央區下份、對側甲狀軟骨下角區域和對側中央區下份4個區域。筆者所在中心的研究[86]顯示：患側中央區下份LNM率在4個區域中最高（56.7%），其次是對側中央區下份（28.0%），再次是患側甲狀軟骨下角區域（17.3%），對側甲狀軟骨下角區域淋巴結無轉移。而甲狀軟骨下角下方1 cm區域正好是上位甲狀旁腺及喉返神經入喉處，因此，出于安全考慮，我們不提倡清掃對側甲狀軟骨下角區域, 這對再次中央區淋巴結清掃有重大意義。
2.3.5 保留胸腺及甲狀腺下動脈的中央區淋巴結清掃
其主要目的是避免誤切B2及B3型甲狀旁腺及損傷甲狀旁腺的血供[87]，但是其前提是胸腺及甲狀腺下動脈沒有腫瘤累及，否則應該以手術的徹底性為主。
2.3.6 再次手術的中央區淋巴結清掃
由于再次中央區淋巴結清掃的風險較大，一定要嚴格把握手術指征及手術時機，這是除手術經驗和技巧之外減少手術并發癥的最重要因素。筆者認為，行再次中央區淋巴結清掃應該是治療性而不是預防性清掃。如果有甲狀腺組織殘留，建議使用納米炭甲狀旁腺負顯影保護辨認技術，術中可有效辨認及保護甲狀旁腺。最好是術中或術前在超聲引導下注射，注射量不宜多，一般一側注射0.05～0.1 mL即可。如是選擇術中注射，一定盡量別損傷甲狀腺真被摸，只需顯露很小面積的甲狀腺即可，必要時可以在粘連區域外（胸骨甲狀肌）進針，但是必須判斷準確一定是注射在殘留甲狀腺內，否則不僅沒有幫助，反而有礙手術。有條件者，建議術中使用神經監測儀，對尋找及保護喉返神經有很大的幫助。手術時機最好是術后72 h內，如果錯過該時機，一般認為在術后2～3個月較好，但是實際上在這個階段手術術區粘連及充血仍然十分明顯，手術較困難。筆者近年采取在TSH抑制治療下密切觀察（3～6個月復查一次超聲），如果病灶無明顯進展，在術后1年手術，其手術難度明顯降低，手術并發癥也明顯降低。但是如果出現如下情況應該盡早手術：①伴有遠處轉移者；②觀察中病灶進展明顯；③合并有預后較差的其他甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌或低分化癌等；④需要探查或修復喉返神經者；⑤患者為此嚴重擔心并造成嚴重心理障礙。
2.3.7 意外癌的淋巴結清掃
如果是行甲狀腺良性疾病手術后病檢發現的意外癌，原則上不需要追加預防性中央區淋巴結清掃術，除非是治療性淋巴結清掃，其余參照上述2.2.6。
2.4 側頸區淋巴結清掃的指征
頸側區淋巴結原則上僅行治療性而不行預防性清掃。關鍵是術前如何確定有無LNM。總的來說，捫診僅能發現直徑 > 10 mm的淋巴結，較為可靠的方法是高頻超聲及CT/MRI檢查，要確診有無轉移則需要超聲引導下的FNA（或加洗脫液中的Tg含量）[88-89]。術前彩超對側頸區LNM的診斷：敏感度為65%～90.3%，特異度為82%～94.8% [75-77]。筆者建議側頸區淋巴結清掃的指征為：①術前（FNA或活檢）或術中（冰凍檢查）診斷側頸區LNM者；②中央區LNM數 > 2～3枚；③腫瘤位于甲狀腺上份，術前超聲發現有側頸區淋巴結腫大，術中發現腫瘤明顯侵出甲狀腺被膜。
綜上所述，PTMC并非早期甲狀腺癌，手術時大多已經有中央區LNM，部分有側頸區LNM。建議遵循“第一次手術盡量徹底解決中央區問題，不給再次手術的機會”的總策略，“兩個至少”是底線，以減少再次手術的機會，避免再次手術造成的嚴重并發癥，有效減少癌的復發率，提高患者的生存率及生活質量。
