引用本文： 黃韜. 甲狀腺微小乳頭狀癌規范化診療：爭議突起，結論尚早. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1157-1159. doi: 10.7507/1007-9424.20160296 復制
隨著大眾健康意識的增強和超聲診斷水平的提高，甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）在全部甲狀腺癌中的占比越來越高，在部分大醫院已經占全部甲狀腺癌的75%左右。這類患者的不斷增多，使得社會大眾和醫學業界對于PTMC的診療高度關注，也使得原本相對已經達成共識的診療原則不斷被質疑，圍繞PTMC的診斷和治療，近幾年爭議突起。現就主要的爭議話題和相關臨床證據進行討論，以期將爭議引入到更為客觀、科學、理性的軌道上來。
1 PTMC是否應該診斷以及要不要手術?
2015年美國甲狀腺協會（ATA）發布了新版《成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診療指南》 [1]，其中有兩大觀點對PTMC的診療影響巨大，也頗有爭議：一是直徑小于1 cm的甲狀腺結節一般無需評估和施行細針穿刺檢查（FNA），也就意味著絕大多數PTMC不會被診斷；二是雖然確診的甲狀腺癌一般都需要手術治療，但是，沒有轉移和局部侵犯的臨床證據，也沒有確切的高侵襲性細胞學證據的PTMC，也可以采用密切隨訪代替手術。
1.1 PTMC是否應該診斷?
提出PTMC不需要診斷的理由和證據，主要是出于醫療經濟學考量，證據是基于PTMC治療效果好，其復發率和死亡率都很低。并沒有任何在PTMC階段不予診斷，等到病灶直徑超過1 cm后再做診斷不會增加手術范圍、轉移率、復發率和死亡率，也不會增加手術后治療的復雜性（如更多的患者需要更深度的TSH抑制，和（或）更多患者需要接受放射性碘治療等）的直接證據。實際上，甲狀腺乳頭狀癌雖然總體上治療效果很好，但其發展和預后和其他惡性腫瘤并無本質區別，同樣表現為隨著腫瘤進展，轉移率、復發率和死亡率都會隨之而上升，治療難度增大和醫療花費增多而治療效果下降的基本規律。如有資料表明，PTMC淋巴結轉移率是44.78%，而病灶直徑大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結轉移率是77.94% [2]。
大量臨床資料表明，甲狀腺癌并不能單純以腫瘤大小來判斷其危害性。即使是PTMC，國內資料[3]表明有30.5%有中央區淋巴結轉移，37.8%是多灶性的，23.6%是雙側的，67.3%有被膜/腺外侵犯。日本的資料[4]表明，中央區淋巴結轉移率是64.1%，側頸區淋巴結轉移率是44.5%。這些都是公認的甲狀腺癌的高危因素，在部分PTMC也同樣存在。
因此，不對有惡性可能的直徑小于1 cm的甲狀腺結節進行評估，是有可能延誤甲狀腺癌的及時治療的，尤其是對部分具有高危因素的PTMC進行及時的診斷和治療。
1.2 “低危”PTMC是否可以用密切隨訪代替手術治療？
2015年ATA指南提出“低危”PTMC可以用密切隨訪代替手術的主要依據是來自日本的兩項研究報道。其一是1 235例PTMC患者，隨訪5年，5%的腫瘤增大 > 3 mm，1.7%淋巴結轉移；隨訪10年，8%的腫瘤增大，3.8%淋巴結轉移[5]。其二是230例PTMC患者，隨訪1～12年，平均5年，7%腫瘤增大（腫瘤直徑 > 12 mm），1%淋巴結轉移[6]。他們的排除標準是腫瘤鄰近氣管或位于背側靠近被膜；FNA提示高級別腫瘤；淋巴結轉移；隨訪期間疾病進展。
從這兩項規模和隨訪時間有限的研究結果看，“低危”PTMC腫瘤進展和淋巴結轉移率均極低，腫瘤增大僅7%～8%，淋巴結轉移率僅1%～3.8%。但是，更多中心、更多數量和更大規模的臨床研究和流行病學數據卻明顯與此不同。
首先，PTMC中央區淋巴結是否有轉移難以準確評估，許多研究表明，所謂臨床淋巴結陰性（CN0）的患者，其實淋巴結轉移率與未做評估者的30%左右基本相同。如233例CN0的PTMC，其實際中央區淋巴結轉移率為30% [7]；268例CN0的PTMC患者，其實際中央區淋巴結轉移率是33.6%[8]；400例CN0的PTMC，其實際中央區淋巴結轉移率是28% [9]。這表明PTMC是否有中央區淋巴結轉移，目前的評估體系根本測不準；還表明日本的兩項研究中PTMC患者的淋巴結轉移情況很可能被嚴重低估或漏診。
其次，毫無疑問，所有直徑大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌都是由PTMC進展而來。而大樣本的流行病學資料表明，在甲狀腺癌的不同大小的腫瘤構成里面，直徑大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌是大量存在的。如美國癌癥登記資料SEER的研究[10]發現，1992～2006年，一共有36 583例甲狀腺癌，直徑小于1 cm（即PTMC）的僅為7 021例，占全部乳頭狀癌的19.2%，其他都是直徑大于1 cm的乳頭狀癌，高達29 562例，占比超過80%。說明在PTMC檢出率不高的年代，大量的PTMC是在進展到腫瘤直徑1 cm以上才被診斷出來。另一項同樣基于SEER數據更新的研究[11]表明，1984～2010年，美國分化型甲狀腺癌的發病率增長率按確診時腫瘤大小分開統計，直徑小于0.5 cm甲狀腺癌年均增長5.09%，直徑為0.5～0.99 cm甲狀腺癌年均增長8.45%，直徑為1.0～1.99 cm甲狀腺癌年均增長3.42%，直徑大于2.0 cm甲狀腺癌年均增長2.96%。說明無論腫瘤直徑是小于1 cm還是大于1 cm的甲狀腺癌發病率都在增長，也表明大部分PTMC是會進展到直徑1 cm以上的，只是需要的時間長短不一而已。
最后，從科學邏輯的角度來看，甲狀腺癌從單個細胞癌變，進而進展到病灶直徑為0.1 cm、0.5 cm、0.99 cm，再到大于1 cm，是一個漸進的過程，為什么它一定會永遠靜止在0.3 cm、0.5 cm，抑或0.99 cm呢？機理何在？常識又何在呢？如果密切隨訪的最終結局，只是把PTMC變成大癌，把沒有轉移的甲狀腺癌變成有轉移的甲狀腺癌，把單純手術即可解決問題的甲狀腺癌變成還需要深度TSH抑制和放射性碘治療的甲狀腺癌，這樣的觀察隨訪的意義又何在呢？
綜上所述，對于PTMC，因為治療效果好，所以不需要診斷、治療，從邏輯上來講是錯誤的，也是違背惡性腫瘤早發現、早診斷、早治療的基本原則的。同樣，對于小樣本、短周期（甲狀腺乳頭狀癌可能需要20年或更長的觀察研究周期）的研究結果，可以作為進一步開展科學研究的線索，但要立刻改變現有的診療原則，也不是科學、審慎和負責任的。另外，醫療負擔和開銷，是一個社會經濟問題，不能與科學相悖，只能在尊重科學和醫學規律的基礎之上來考慮節省醫療開支，而不能為了節省醫療開支而罔顧醫學規律。
2 PTMC應該腺葉切除還是全切?中央區淋巴結要不要清掃?
2015版ATA指南，對PTMC主要推薦腺葉切除，也不推薦中央區淋巴結預防性清掃。誠然，對于PTMC，全部采用甲狀腺全切，肯定有過度治療；但是，全部采用腺葉切除，又會有部分患者治療不足。中央區淋巴結清掃也同樣如此。
對于手術方式，應該做如下考量。一是手術前可以確定的高危因素是否存在?如甲狀腺癌家族史、頸部射線接觸史、臨床淋巴結轉移、多灶性癌、甲狀腺被膜或周圍組織侵犯、患者年齡為青少年等。二是手術中發現或確定有周圍侵犯、淋巴結轉移、多灶性癌、腺內播散、高侵襲亞型、血管淋巴管侵犯或癌栓、手術切緣癌陽性等；存在上述情況一般都應該優先考慮全切和中央區淋巴結清掃。因為腫瘤大小并不是唯一決定腫瘤風險的因素，而PTMC只是就腫瘤大小的分類。三是患者的意愿，是否不能接受以后復發或再次手術，是否接受終身服用甲狀腺素藥物等；四是腫瘤直徑是否大于0.6 cm、患者性別為男性等。這些則是相對考量的因素。
如果沒有上述因素，一般PTMC患者可以只行腺葉切除，也不需要清掃中央區淋巴結。
總之，目前針對PTMC的診斷和治療，還有不小的分歧和爭議，但是，對于比較極端的研究結果，比如樣本量較小、單中心、顛覆常識和邏輯的結論，還需要審慎對待。而不應該匆忙得出結論或改變已經由大量臨床實踐證明的基本原則。這類探索性的研究結果，還需要更進一步的科學研究來驗證。
隨著大眾健康意識的增強和超聲診斷水平的提高，甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）在全部甲狀腺癌中的占比越來越高，在部分大醫院已經占全部甲狀腺癌的75%左右。這類患者的不斷增多，使得社會大眾和醫學業界對于PTMC的診療高度關注，也使得原本相對已經達成共識的診療原則不斷被質疑，圍繞PTMC的診斷和治療，近幾年爭議突起。現就主要的爭議話題和相關臨床證據進行討論，以期將爭議引入到更為客觀、科學、理性的軌道上來。
1 PTMC是否應該診斷以及要不要手術?
2015年美國甲狀腺協會（ATA）發布了新版《成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診療指南》 [1]，其中有兩大觀點對PTMC的診療影響巨大，也頗有爭議：一是直徑小于1 cm的甲狀腺結節一般無需評估和施行細針穿刺檢查（FNA），也就意味著絕大多數PTMC不會被診斷；二是雖然確診的甲狀腺癌一般都需要手術治療，但是，沒有轉移和局部侵犯的臨床證據，也沒有確切的高侵襲性細胞學證據的PTMC，也可以采用密切隨訪代替手術。
1.1 PTMC是否應該診斷?
提出PTMC不需要診斷的理由和證據，主要是出于醫療經濟學考量，證據是基于PTMC治療效果好，其復發率和死亡率都很低。并沒有任何在PTMC階段不予診斷，等到病灶直徑超過1 cm后再做診斷不會增加手術范圍、轉移率、復發率和死亡率，也不會增加手術后治療的復雜性（如更多的患者需要更深度的TSH抑制，和（或）更多患者需要接受放射性碘治療等）的直接證據。實際上，甲狀腺乳頭狀癌雖然總體上治療效果很好，但其發展和預后和其他惡性腫瘤并無本質區別，同樣表現為隨著腫瘤進展，轉移率、復發率和死亡率都會隨之而上升，治療難度增大和醫療花費增多而治療效果下降的基本規律。如有資料表明，PTMC淋巴結轉移率是44.78%，而病灶直徑大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結轉移率是77.94% [2]。
大量臨床資料表明，甲狀腺癌并不能單純以腫瘤大小來判斷其危害性。即使是PTMC，國內資料[3]表明有30.5%有中央區淋巴結轉移，37.8%是多灶性的，23.6%是雙側的，67.3%有被膜/腺外侵犯。日本的資料[4]表明，中央區淋巴結轉移率是64.1%，側頸區淋巴結轉移率是44.5%。這些都是公認的甲狀腺癌的高危因素，在部分PTMC也同樣存在。
因此，不對有惡性可能的直徑小于1 cm的甲狀腺結節進行評估，是有可能延誤甲狀腺癌的及時治療的，尤其是對部分具有高危因素的PTMC進行及時的診斷和治療。
1.2 “低危”PTMC是否可以用密切隨訪代替手術治療？
2015年ATA指南提出“低危”PTMC可以用密切隨訪代替手術的主要依據是來自日本的兩項研究報道。其一是1 235例PTMC患者，隨訪5年，5%的腫瘤增大 > 3 mm，1.7%淋巴結轉移；隨訪10年，8%的腫瘤增大，3.8%淋巴結轉移[5]。其二是230例PTMC患者，隨訪1～12年，平均5年，7%腫瘤增大（腫瘤直徑 > 12 mm），1%淋巴結轉移[6]。他們的排除標準是腫瘤鄰近氣管或位于背側靠近被膜；FNA提示高級別腫瘤；淋巴結轉移；隨訪期間疾病進展。
從這兩項規模和隨訪時間有限的研究結果看，“低危”PTMC腫瘤進展和淋巴結轉移率均極低，腫瘤增大僅7%～8%，淋巴結轉移率僅1%～3.8%。但是，更多中心、更多數量和更大規模的臨床研究和流行病學數據卻明顯與此不同。
首先，PTMC中央區淋巴結是否有轉移難以準確評估，許多研究表明，所謂臨床淋巴結陰性（CN0）的患者，其實淋巴結轉移率與未做評估者的30%左右基本相同。如233例CN0的PTMC，其實際中央區淋巴結轉移率為30% [7]；268例CN0的PTMC患者，其實際中央區淋巴結轉移率是33.6%[8]；400例CN0的PTMC，其實際中央區淋巴結轉移率是28% [9]。這表明PTMC是否有中央區淋巴結轉移，目前的評估體系根本測不準；還表明日本的兩項研究中PTMC患者的淋巴結轉移情況很可能被嚴重低估或漏診。
其次，毫無疑問，所有直徑大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌都是由PTMC進展而來。而大樣本的流行病學資料表明，在甲狀腺癌的不同大小的腫瘤構成里面，直徑大于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌是大量存在的。如美國癌癥登記資料SEER的研究[10]發現，1992～2006年，一共有36 583例甲狀腺癌，直徑小于1 cm（即PTMC）的僅為7 021例，占全部乳頭狀癌的19.2%，其他都是直徑大于1 cm的乳頭狀癌，高達29 562例，占比超過80%。說明在PTMC檢出率不高的年代，大量的PTMC是在進展到腫瘤直徑1 cm以上才被診斷出來。另一項同樣基于SEER數據更新的研究[11]表明，1984～2010年，美國分化型甲狀腺癌的發病率增長率按確診時腫瘤大小分開統計，直徑小于0.5 cm甲狀腺癌年均增長5.09%，直徑為0.5～0.99 cm甲狀腺癌年均增長8.45%，直徑為1.0～1.99 cm甲狀腺癌年均增長3.42%，直徑大于2.0 cm甲狀腺癌年均增長2.96%。說明無論腫瘤直徑是小于1 cm還是大于1 cm的甲狀腺癌發病率都在增長，也表明大部分PTMC是會進展到直徑1 cm以上的，只是需要的時間長短不一而已。
最后，從科學邏輯的角度來看，甲狀腺癌從單個細胞癌變，進而進展到病灶直徑為0.1 cm、0.5 cm、0.99 cm，再到大于1 cm，是一個漸進的過程，為什么它一定會永遠靜止在0.3 cm、0.5 cm，抑或0.99 cm呢？機理何在？常識又何在呢？如果密切隨訪的最終結局，只是把PTMC變成大癌，把沒有轉移的甲狀腺癌變成有轉移的甲狀腺癌，把單純手術即可解決問題的甲狀腺癌變成還需要深度TSH抑制和放射性碘治療的甲狀腺癌，這樣的觀察隨訪的意義又何在呢？
綜上所述，對于PTMC，因為治療效果好，所以不需要診斷、治療，從邏輯上來講是錯誤的，也是違背惡性腫瘤早發現、早診斷、早治療的基本原則的。同樣，對于小樣本、短周期（甲狀腺乳頭狀癌可能需要20年或更長的觀察研究周期）的研究結果，可以作為進一步開展科學研究的線索，但要立刻改變現有的診療原則，也不是科學、審慎和負責任的。另外，醫療負擔和開銷，是一個社會經濟問題，不能與科學相悖，只能在尊重科學和醫學規律的基礎之上來考慮節省醫療開支，而不能為了節省醫療開支而罔顧醫學規律。
2 PTMC應該腺葉切除還是全切?中央區淋巴結要不要清掃?
2015版ATA指南，對PTMC主要推薦腺葉切除，也不推薦中央區淋巴結預防性清掃。誠然，對于PTMC，全部采用甲狀腺全切，肯定有過度治療；但是，全部采用腺葉切除，又會有部分患者治療不足。中央區淋巴結清掃也同樣如此。
對于手術方式，應該做如下考量。一是手術前可以確定的高危因素是否存在?如甲狀腺癌家族史、頸部射線接觸史、臨床淋巴結轉移、多灶性癌、甲狀腺被膜或周圍組織侵犯、患者年齡為青少年等。二是手術中發現或確定有周圍侵犯、淋巴結轉移、多灶性癌、腺內播散、高侵襲亞型、血管淋巴管侵犯或癌栓、手術切緣癌陽性等；存在上述情況一般都應該優先考慮全切和中央區淋巴結清掃。因為腫瘤大小并不是唯一決定腫瘤風險的因素，而PTMC只是就腫瘤大小的分類。三是患者的意愿，是否不能接受以后復發或再次手術，是否接受終身服用甲狀腺素藥物等；四是腫瘤直徑是否大于0.6 cm、患者性別為男性等。這些則是相對考量的因素。
如果沒有上述因素，一般PTMC患者可以只行腺葉切除，也不需要清掃中央區淋巴結。
總之，目前針對PTMC的診斷和治療，還有不小的分歧和爭議，但是，對于比較極端的研究結果，比如樣本量較小、單中心、顛覆常識和邏輯的結論，還需要審慎對待。而不應該匆忙得出結論或改變已經由大量臨床實踐證明的基本原則。這類探索性的研究結果，還需要更進一步的科學研究來驗證。