引用本文： 嚴駿, 李祥. 低氧誘導因子-1α在不同臨床分期原發性肝癌治療前后的變化及其臨床意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(9): 1125-1128. doi: 10.7507/1007-9424.20160288 復制
原發性肝癌是臨床上最為常見的惡性腫瘤之一，我國原發性肝癌的發病人數約占全球的一半以上，且原發性肝癌在我國腫瘤相關死因中位居第二，嚴重威脅著我國人民的健康和生命[1]。隨著肝癌相關診療技術的進步和多學科綜合治療的不斷規范，肝癌的預后已經獲得了極大的改善。但是我國肝癌患者多有乙肝及肝硬變的背景，根治性切除率低，術后復發率高。因此，科學有效地隨訪是原發性肝癌治療的重要部分，而甲胎蛋白（AFP）是目前臨床上較為成熟的隨訪指標之一[2]。低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是腫瘤細胞在缺氧環境下表達上調的一種關鍵蛋白之一，多項研究[3-4]已經證實，HIF-1α與原發性肝癌的發生和發展密切相關，但是HIF-1α水平在原發性肝癌治療前后的動態變化及其在不同臨床分期表達差異方面的研究目前國內并不多見。筆者分析了HIF-1α水平在原發性肝癌治療前后的動態變化及其與同期AFP水平變化的關系，同時探討了HIF-1α在不同臨床分期原發性肝癌治療前后的變化及其臨床意義，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 納入標準和排除標準
原發性肝癌組病例納入標準：①原發性肝癌的診斷標準與《原發性肝癌診療規范（2011年版）》[1]一致；②年齡 < 80歲；③治療前未接受任何治療（放化療、免疫治療或中藥治療）；④同一臨床分期的原發性肝癌患者治療方案均相同或相似；⑤術前AFP水平均≥400 μg/L。排除標準：①合并嚴重的心、肺、腎等臟器功能障礙；②晚期肝癌已出現全身多處轉移；③術前生活質量Kamofsky評分 < 70分。對照組人群納入標準：①年齡 < 80歲；②與原發性肝癌組患者同期于筆者所在醫院行健康體檢；③年齡、性別與原發性肝癌組相匹配；④體檢結果無明顯器質性病變、惡性腫瘤等疾病。排除標準：①既往有肝病病史；②存在嚴重的心、肺、腎等臟器功能障礙。
1.2 一般資料
回顧性收集2013年5月至2015年5月期間重慶市三峽中心醫院肝膽外科收治的、符合納入標準的80例原發性肝癌患者，其中男52例，女38例；年齡（53.35±8.64）歲（46～68歲）；根據肝癌的巴塞羅那分期[5]分為A期34例，B期32例，C期14例；腫瘤位于肝左葉者32例，位于肝右葉者30例，多發性腫瘤者18例；腫瘤最大直徑 < 5 cm者44例，≥5 cm者36例；病理低分化者35例，中分化者27例，高分化者18例。對照組選擇同期在筆者所在醫院體檢中心行健康體檢的30例體檢者，其中男18例，女12例；年齡（54.15±8.23）歲（45～70歲）。2組患者的性別和年齡比較差異均無統計意義（P > 0.050），具有可比性。
1.3 治療
根據患者臨床分期的不同，采取不同的治療措施。巴塞羅那A期患者中有26例行根治性手術，8例因其肝臟深部或者肝右葉的中央型小肝癌，予以直接局部射頻消融治療。巴塞羅那B期患者采用手術和肝動脈栓塞化療相結合的治療方法，手術中根據肝臟功能、腫瘤的大小與分布、脈管受侵等情況制定具體術式與肝切除范圍，手術切除后及時行肝動脈造影，以了解殘肝有無腫瘤殘留，必要時行肝動脈栓塞化療以控制病灶。其中4例采用手術切除；18例手術切除后加行肝動脈栓塞化療以控制病灶；10例因腫瘤為巨大腫瘤，估計手術切除后殘肝體積不足，術前通過肝動脈栓塞化療使腫瘤體積縮小后再行切除。巴塞羅那C期患者的治療主要以全身放療及化療為主，若患者一般狀況和肝臟功能良好且腫瘤可以切除，則行腫瘤的姑息性切除，其中行姑息性切除5例，其余均采用全身放療和化療。
1.4 檢測指標及方法
所有患者均于開始治療前1 d、治療后1周及治療后1個月3次檢測外周血清中的HIF-1α水平和AFP水平，對照組于體檢當日清晨收集外周血并檢測。HIF-1α水平檢測采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購于R & D Systems公司，嚴格按說明書提示步驟進行操作，最后采用DNM-9602酶聯儀在450 nm的波長下測量吸光度（OD）值。AFP水平的測定采用Cobas601化學發光免疫分析儀及其配套的試劑盒（由Roche公司提供）測定，嚴格按照儀器及試劑盒使用說明書進行操作。
1.5 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，原發性肝癌組和對照組的指標比較采用成組t檢驗；同時點不同臨床分期原發性肝癌患者的指標比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法；同組內不同時點的指標比較采用重復測量資料的方差分析；各時點HIF-1α和AFP水平之間的相關性分析采用Pearson直線相關分析或Spearman秩相關分析。檢驗水準α=0.050。
2 結果
2.1 原發性肝癌患者治療前后的HIF-1α水平和AFP水平
治療前1 d時，原發性肝癌組的HIF-1α和AFP水平均較對照組相應指標高，差異均有統計學意義（P < 0.001）。原發性肝癌組HIF-1α和AFP水平3個時點間的兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050），均是治療前1 d > 治療后1周 > 治療后1個月，見表 1。
表1
2組治療前后的HIF-1α和AFP水平比較（x±s）
2.2 不同臨床分期原發性肝癌患者治療前后的HIF-1α和AFP水平比較
①HIF-1α。A、B及C期組的HIF-1α水平在治療前1 d、治療后1周及治療后1個月均逐漸降低，同組內各時點間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050）。治療前1 d、治療后1周及治療后1個月時，A、B及C期組的HIF-1α水平均逐漸增高，同時點各分期組間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050）。②AFP。A、B及C期組的AFP水平在治療前1 d、治療后1周及治療后1個月均逐漸降低，同組內各時點間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050）。治療前1 d、治療后1周和治療后1個月時，A、B及C期組的AFP水平均逐漸增高，同時點各分期組間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050），見表 2。
表2
不同臨床分期原發性肝癌患者治療前后的HIF-1α和AFP水平比較（x±s）
2.3 原發性肝癌治療前后HIF-1α水平與AFP水平及臨床分期的相關性
治療前1 d、治療后1周及治療后1個月時，HIF-1α水平與AFP水平及臨床分期均呈正相關（P < 0.050），見表 3。
表3
原發性肝癌治療前后HIF-1α水平與AFP水平及臨床分期的相關性
3 討論
AFP是目前臨床上診斷原發性肝癌最為常用的腫瘤標志物，同時其在評估治療效果等方面同樣具有較高的價值。Meta分析[6]結果顯示，動態監測原發性肝癌患者體內的AFP水平能夠準確地評估患者肝臟病變的變化情況。有文獻[7]報道，AFP的異質體含量與肝癌的直徑存在一定的關聯，但是鮮見明確的報道提示AFP水平與肝癌的分期呈顯著性關聯。本組資料結果表明，不同原發性肝癌臨床分期患者治療前的AFP水平存在一定的差異，這與既往文獻[7]報道并不一致，考慮筆者在納入研究對象時均選擇AFP陽性患者有關。同時各分期患者的血清AFP水平在治療后1周和1個月均低于治療前1 d的水平，考慮原因可能是，通過治療使癌細胞數量呈幾何級減少，從而減少了肝癌細胞合成并釋放AFP，使得其進入血液循環中的量逐漸減少。徐琳麗[8]認為，原發性肝癌術后的AFP水平與患者的遠期預后相關，AFP水平越高，其遠期生存率越低，且復發率越高。因此AFP可作為原發性肝癌治療前后評估療效的可靠的腫瘤生物指標之一。
HIF-1α是細胞為適應低氧環境而產生的一種關鍵性轉錄因子，其在病理和生理過程中都起著重要的作用[9]。當肝癌細胞不斷生長、出現失控導致肝癌細胞缺氧時，HIF-1α活性顯著增強。為了能夠讓肝癌細胞適應這種低氧的微環境，HIF-1α通過不斷激活與肝癌生長相關的多種靶基因，參與調節肝癌細胞的增殖、凋亡、腫瘤微血管生成、能量代謝、侵襲轉移等過程，最終促進肝癌的發生和發展[10]。郭曉東等[11]的研究證實，HIF-1α過表達在原發性肝癌的惡性增殖、分化、淋巴結轉移等過程中均起著重要作用。滕鳳猛等[12]通過分析肝癌患者對奧沙利鉑產生耐藥的原因發現，微環境缺氧后HIF-1α過表達，其通過調控參與肝癌細胞耐藥相關基因的表達使肝癌細胞出現獲得性耐藥。商愛軍等[13]認為，HIF-1α能夠通過調控基質金屬蛋白酶-2/9的表達來增強缺氧微環境下肝癌細胞的遠處侵襲能力。本組資料結果表明，各時點不同臨床分期的原發性肝癌其血清HIF-1α水平比較差異有統計學意義，且隨著分期越高，HIF-1α水平也越高，這一結果與上述研究結果類似。從理論上講，治療后原發性肝癌患者的HIF-1α水平與AFP水平一樣，也應相應出現一定程度的下降。但目前多數關于HIF-1α的報道均為術前，對于術后其水平的動態演變研究卻并不多見。
本組資料結果表明，原發性肝癌術后的HIF-1α水平較術前顯著下降，且術后1個月的水平較術后1周水平更低；同時不管原發性肝癌的分期如何均可觀察到這樣的現象。此外，與AFP水平的相關性分析結果可以看出，原發性肝癌的血清HIF-1α水平與AFP水平呈正相關關系。管清龍等[14]通過監測肝動脈介入術后肝癌患者的HIF-1α等腫瘤標志物的動態變化，發現在介入術后1 d HIF-1α水平值達到高峰，而在術后1周及1個月迅速下降，遠遠低于術前水平，推測原因可能是由于介入后肝癌組織的缺血缺氧環境得以改善，因而HIF-1α水平出現一定程度地下調所致。梅芬等[15]發現，伽馬刀治療后肝癌患者術后1 d的HIF-1α水平顯著高于治療前，但是其并未觀察到放療1個月后的HIF-1α水平與術前相比有明顯地下降，分析其原因可能是，入選的原發性肝癌患者為晚期且多數已經無手術指征，而伽馬刀對于減輕腫瘤負荷的作用有限，反而由于放射性水腫等原因有可能進一步加重缺血、缺氧，反而導致HIF-1α水平的升高。而本組入選對象均為采用手術切除、介入栓塞以及消融治療，或者采用上述方式綜合治療的原發性肝癌患者，且80%以上的患者的臨床分期為A期和B期，因此相對而言治療效果可能較梅芬等[15]的要好，因此其結果與本研究結果存在一定的差異。此外，不僅在臨床觀察中存在這樣的現象，在動物實驗中亦有類似的發現。付志豪等[16]通過分析裸鼠肝癌行高強度聚焦超聲治療后的HIF-1α水平、p53水平、凋亡指數等，發現上述指標在治療后1～3 d內均升高，但是在5 d～2周期間卻逐漸下降，類似的動物實驗結果在其他研究[17]中也得以證實。上述動物實驗結果進一步提示了HIF-1α水平在肝癌治療后的變化規律。
綜上所述，HIF-1α的表達與AFP類似，在不同分期原發性肝癌治療后均出現不同程度地下降，因此血清HIF-1α可作為不同分期原發性肝癌的腫瘤標志物之一。但筆者的研究也存在一些不足之處：首先，各分期組中雖然同一分期的原發性肝癌患者的治療方案相對統一，但對于不同分期原發性肝癌患者的治療方式存在差異，因此不同治療方案是否會對HIF-1α和AFP水平的變化產生影響目前并不明確，因此可能存在一定的選擇偏倚；其次，本組患者數量較少，缺乏足夠的說服力，尚需要大樣本的臨床分析及研究加以證實；最后，在原發性肝癌治療后是否可以在改善缺氧的狀態下使HIF-1α蛋白表達水平上調，術后是否可以根據HIF-1α表達的高低判斷肝癌細胞復發的可能，在本研究中都未能進一步探討。因此后期仍需要大樣本的研究以進一步證實HIF-1α在評估原發性肝癌治療效果中的確切價值及意義。
原發性肝癌是臨床上最為常見的惡性腫瘤之一，我國原發性肝癌的發病人數約占全球的一半以上，且原發性肝癌在我國腫瘤相關死因中位居第二，嚴重威脅著我國人民的健康和生命[1]。隨著肝癌相關診療技術的進步和多學科綜合治療的不斷規范，肝癌的預后已經獲得了極大的改善。但是我國肝癌患者多有乙肝及肝硬變的背景，根治性切除率低，術后復發率高。因此，科學有效地隨訪是原發性肝癌治療的重要部分，而甲胎蛋白（AFP）是目前臨床上較為成熟的隨訪指標之一[2]。低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是腫瘤細胞在缺氧環境下表達上調的一種關鍵蛋白之一，多項研究[3-4]已經證實，HIF-1α與原發性肝癌的發生和發展密切相關，但是HIF-1α水平在原發性肝癌治療前后的動態變化及其在不同臨床分期表達差異方面的研究目前國內并不多見。筆者分析了HIF-1α水平在原發性肝癌治療前后的動態變化及其與同期AFP水平變化的關系，同時探討了HIF-1α在不同臨床分期原發性肝癌治療前后的變化及其臨床意義，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 納入標準和排除標準
原發性肝癌組病例納入標準：①原發性肝癌的診斷標準與《原發性肝癌診療規范（2011年版）》[1]一致；②年齡 < 80歲；③治療前未接受任何治療（放化療、免疫治療或中藥治療）；④同一臨床分期的原發性肝癌患者治療方案均相同或相似；⑤術前AFP水平均≥400 μg/L。排除標準：①合并嚴重的心、肺、腎等臟器功能障礙；②晚期肝癌已出現全身多處轉移；③術前生活質量Kamofsky評分 < 70分。對照組人群納入標準：①年齡 < 80歲；②與原發性肝癌組患者同期于筆者所在醫院行健康體檢；③年齡、性別與原發性肝癌組相匹配；④體檢結果無明顯器質性病變、惡性腫瘤等疾病。排除標準：①既往有肝病病史；②存在嚴重的心、肺、腎等臟器功能障礙。
1.2 一般資料
回顧性收集2013年5月至2015年5月期間重慶市三峽中心醫院肝膽外科收治的、符合納入標準的80例原發性肝癌患者，其中男52例，女38例；年齡（53.35±8.64）歲（46～68歲）；根據肝癌的巴塞羅那分期[5]分為A期34例，B期32例，C期14例；腫瘤位于肝左葉者32例，位于肝右葉者30例，多發性腫瘤者18例；腫瘤最大直徑 < 5 cm者44例，≥5 cm者36例；病理低分化者35例，中分化者27例，高分化者18例。對照組選擇同期在筆者所在醫院體檢中心行健康體檢的30例體檢者，其中男18例，女12例；年齡（54.15±8.23）歲（45～70歲）。2組患者的性別和年齡比較差異均無統計意義（P > 0.050），具有可比性。
1.3 治療
根據患者臨床分期的不同，采取不同的治療措施。巴塞羅那A期患者中有26例行根治性手術，8例因其肝臟深部或者肝右葉的中央型小肝癌，予以直接局部射頻消融治療。巴塞羅那B期患者采用手術和肝動脈栓塞化療相結合的治療方法，手術中根據肝臟功能、腫瘤的大小與分布、脈管受侵等情況制定具體術式與肝切除范圍，手術切除后及時行肝動脈造影，以了解殘肝有無腫瘤殘留，必要時行肝動脈栓塞化療以控制病灶。其中4例采用手術切除；18例手術切除后加行肝動脈栓塞化療以控制病灶；10例因腫瘤為巨大腫瘤，估計手術切除后殘肝體積不足，術前通過肝動脈栓塞化療使腫瘤體積縮小后再行切除。巴塞羅那C期患者的治療主要以全身放療及化療為主，若患者一般狀況和肝臟功能良好且腫瘤可以切除，則行腫瘤的姑息性切除，其中行姑息性切除5例，其余均采用全身放療和化療。
1.4 檢測指標及方法
所有患者均于開始治療前1 d、治療后1周及治療后1個月3次檢測外周血清中的HIF-1α水平和AFP水平，對照組于體檢當日清晨收集外周血并檢測。HIF-1α水平檢測采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購于R & D Systems公司，嚴格按說明書提示步驟進行操作，最后采用DNM-9602酶聯儀在450 nm的波長下測量吸光度（OD）值。AFP水平的測定采用Cobas601化學發光免疫分析儀及其配套的試劑盒（由Roche公司提供）測定，嚴格按照儀器及試劑盒使用說明書進行操作。
1.5 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，原發性肝癌組和對照組的指標比較采用成組t檢驗；同時點不同臨床分期原發性肝癌患者的指標比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法；同組內不同時點的指標比較采用重復測量資料的方差分析；各時點HIF-1α和AFP水平之間的相關性分析采用Pearson直線相關分析或Spearman秩相關分析。檢驗水準α=0.050。
2 結果
2.1 原發性肝癌患者治療前后的HIF-1α水平和AFP水平
治療前1 d時，原發性肝癌組的HIF-1α和AFP水平均較對照組相應指標高，差異均有統計學意義（P < 0.001）。原發性肝癌組HIF-1α和AFP水平3個時點間的兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050），均是治療前1 d > 治療后1周 > 治療后1個月，見表 1。
表1
2組治療前后的HIF-1α和AFP水平比較（x±s）
2.2 不同臨床分期原發性肝癌患者治療前后的HIF-1α和AFP水平比較
①HIF-1α。A、B及C期組的HIF-1α水平在治療前1 d、治療后1周及治療后1個月均逐漸降低，同組內各時點間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050）。治療前1 d、治療后1周及治療后1個月時，A、B及C期組的HIF-1α水平均逐漸增高，同時點各分期組間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050）。②AFP。A、B及C期組的AFP水平在治療前1 d、治療后1周及治療后1個月均逐漸降低，同組內各時點間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050）。治療前1 d、治療后1周和治療后1個月時，A、B及C期組的AFP水平均逐漸增高，同時點各分期組間兩兩比較差異均有統計學意義（P < 0.050），見表 2。
表2
不同臨床分期原發性肝癌患者治療前后的HIF-1α和AFP水平比較（x±s）
2.3 原發性肝癌治療前后HIF-1α水平與AFP水平及臨床分期的相關性
治療前1 d、治療后1周及治療后1個月時，HIF-1α水平與AFP水平及臨床分期均呈正相關（P < 0.050），見表 3。
表3
原發性肝癌治療前后HIF-1α水平與AFP水平及臨床分期的相關性
3 討論
AFP是目前臨床上診斷原發性肝癌最為常用的腫瘤標志物，同時其在評估治療效果等方面同樣具有較高的價值。Meta分析[6]結果顯示，動態監測原發性肝癌患者體內的AFP水平能夠準確地評估患者肝臟病變的變化情況。有文獻[7]報道，AFP的異質體含量與肝癌的直徑存在一定的關聯，但是鮮見明確的報道提示AFP水平與肝癌的分期呈顯著性關聯。本組資料結果表明，不同原發性肝癌臨床分期患者治療前的AFP水平存在一定的差異，這與既往文獻[7]報道并不一致，考慮筆者在納入研究對象時均選擇AFP陽性患者有關。同時各分期患者的血清AFP水平在治療后1周和1個月均低于治療前1 d的水平，考慮原因可能是，通過治療使癌細胞數量呈幾何級減少，從而減少了肝癌細胞合成并釋放AFP，使得其進入血液循環中的量逐漸減少。徐琳麗[8]認為，原發性肝癌術后的AFP水平與患者的遠期預后相關，AFP水平越高，其遠期生存率越低，且復發率越高。因此AFP可作為原發性肝癌治療前后評估療效的可靠的腫瘤生物指標之一。
HIF-1α是細胞為適應低氧環境而產生的一種關鍵性轉錄因子，其在病理和生理過程中都起著重要的作用[9]。當肝癌細胞不斷生長、出現失控導致肝癌細胞缺氧時，HIF-1α活性顯著增強。為了能夠讓肝癌細胞適應這種低氧的微環境，HIF-1α通過不斷激活與肝癌生長相關的多種靶基因，參與調節肝癌細胞的增殖、凋亡、腫瘤微血管生成、能量代謝、侵襲轉移等過程，最終促進肝癌的發生和發展[10]。郭曉東等[11]的研究證實，HIF-1α過表達在原發性肝癌的惡性增殖、分化、淋巴結轉移等過程中均起著重要作用。滕鳳猛等[12]通過分析肝癌患者對奧沙利鉑產生耐藥的原因發現，微環境缺氧后HIF-1α過表達，其通過調控參與肝癌細胞耐藥相關基因的表達使肝癌細胞出現獲得性耐藥。商愛軍等[13]認為，HIF-1α能夠通過調控基質金屬蛋白酶-2/9的表達來增強缺氧微環境下肝癌細胞的遠處侵襲能力。本組資料結果表明，各時點不同臨床分期的原發性肝癌其血清HIF-1α水平比較差異有統計學意義，且隨著分期越高，HIF-1α水平也越高，這一結果與上述研究結果類似。從理論上講，治療后原發性肝癌患者的HIF-1α水平與AFP水平一樣，也應相應出現一定程度的下降。但目前多數關于HIF-1α的報道均為術前，對于術后其水平的動態演變研究卻并不多見。
本組資料結果表明，原發性肝癌術后的HIF-1α水平較術前顯著下降，且術后1個月的水平較術后1周水平更低；同時不管原發性肝癌的分期如何均可觀察到這樣的現象。此外，與AFP水平的相關性分析結果可以看出，原發性肝癌的血清HIF-1α水平與AFP水平呈正相關關系。管清龍等[14]通過監測肝動脈介入術后肝癌患者的HIF-1α等腫瘤標志物的動態變化，發現在介入術后1 d HIF-1α水平值達到高峰，而在術后1周及1個月迅速下降，遠遠低于術前水平，推測原因可能是由于介入后肝癌組織的缺血缺氧環境得以改善，因而HIF-1α水平出現一定程度地下調所致。梅芬等[15]發現，伽馬刀治療后肝癌患者術后1 d的HIF-1α水平顯著高于治療前，但是其并未觀察到放療1個月后的HIF-1α水平與術前相比有明顯地下降，分析其原因可能是，入選的原發性肝癌患者為晚期且多數已經無手術指征，而伽馬刀對于減輕腫瘤負荷的作用有限，反而由于放射性水腫等原因有可能進一步加重缺血、缺氧，反而導致HIF-1α水平的升高。而本組入選對象均為采用手術切除、介入栓塞以及消融治療，或者采用上述方式綜合治療的原發性肝癌患者，且80%以上的患者的臨床分期為A期和B期，因此相對而言治療效果可能較梅芬等[15]的要好，因此其結果與本研究結果存在一定的差異。此外，不僅在臨床觀察中存在這樣的現象，在動物實驗中亦有類似的發現。付志豪等[16]通過分析裸鼠肝癌行高強度聚焦超聲治療后的HIF-1α水平、p53水平、凋亡指數等，發現上述指標在治療后1～3 d內均升高，但是在5 d～2周期間卻逐漸下降，類似的動物實驗結果在其他研究[17]中也得以證實。上述動物實驗結果進一步提示了HIF-1α水平在肝癌治療后的變化規律。
綜上所述，HIF-1α的表達與AFP類似，在不同分期原發性肝癌治療后均出現不同程度地下降，因此血清HIF-1α可作為不同分期原發性肝癌的腫瘤標志物之一。但筆者的研究也存在一些不足之處：首先，各分期組中雖然同一分期的原發性肝癌患者的治療方案相對統一，但對于不同分期原發性肝癌患者的治療方式存在差異，因此不同治療方案是否會對HIF-1α和AFP水平的變化產生影響目前并不明確，因此可能存在一定的選擇偏倚；其次，本組患者數量較少，缺乏足夠的說服力，尚需要大樣本的臨床分析及研究加以證實；最后，在原發性肝癌治療后是否可以在改善缺氧的狀態下使HIF-1α蛋白表達水平上調，術后是否可以根據HIF-1α表達的高低判斷肝癌細胞復發的可能，在本研究中都未能進一步探討。因此后期仍需要大樣本的研究以進一步證實HIF-1α在評估原發性肝癌治療效果中的確切價值及意義。
