引用本文： 陳曦, 顏登國, 梁正子, 李國勝, 程海玉. 影響結直腸印戒細胞癌遠期生存的因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(8): 987-991. doi: 10.7507/1007-9424.20160257 復制
結直腸印戒細胞癌是較少見的病理類型，占結直腸癌的1%～5%左右[1-4]。1990年1月至2010年12月11年期間我院共收治37例結直腸印戒細胞癌，現對其臨床病理及隨訪資料進行回顧性分析，探討影響結直腸印戒細胞癌患者遠期生存的臨床病理指標。
1 資料與方法
1.1 一般資料
37例結直腸印戒細胞癌患者中男22例，女15例，男女之比為1.47：1。年齡22～82歲，中位年齡50歲，40歲以下10例。37例中直腸癌17例（其中14例為腫瘤距肛門緣8 cm以內的下段直腸癌），右半結腸癌18例（盲腸癌5例，升結腸癌7例，橫結腸癌6例），乙狀結腸癌2例。根據AJCC分期的標準[5]，患者術后TNM分期分別為Ⅱ期4例，Ⅲ期17例，Ⅳ期16例。腫瘤局部浸潤T1期1例，T2期1例，T3期11例，T4期24例。根據患者最終資料，30例有腹腔或（和）盆腔腹膜大網膜廣泛種植轉移，同時并卵巢轉移1例；血行轉移9例，其中肝臟轉移5例，皮膚、左乳腺、骨及肺轉移各1例。37例患者中14例合并機械性腸梗阻入院。行根治性手術者21例，腫瘤姑息切除術10例，單純腸造口手術6例。
1.2 分析指標
性別（男、女），年齡（≤50歲、 > 50歲），手術方式（根治性手術、姑息性手術），TNM分期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），T分期（T1+2、T3、T4），N分期（N0、N1、N2），腫瘤部位（直腸、結腸），術前合并腸梗阻（是、否）和術后化療（是、否）共9個指標進行研究，了解這些指標對結直腸印戒細胞癌遠期生存的影響。
1.3 隨訪方法
采用書信、電話、門診復查以及住院檢查、治療等方式進行隨訪，隨訪截止日期為2014年6月。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件包對資料進行統計處理。均數檢驗采用Student t檢驗。多因素回歸分析采用Cox回歸。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 遠期生存情況
到隨訪截止日期，37例患者術后死亡35例，其中34例死于結直腸印戒細胞癌，1例術后23個月死于腦溢血。術后1、2、3、5年累積生存率分別為70.3%、51.4%、27.0%和10.8%。中位生存時間26個月（3～80個月）。術后生存時間超過5年者4例，其中3例分別于術后63、67和71個月死于腫瘤復發，1例51歲Ⅲ期（T1N1）升結腸癌患者目前已無瘤生存80個月。另1例生存患者為49歲的女性患者，Ⅲ期（T3N2）直腸癌，術后19個月時左乳腺轉移性印戒細胞癌切除，目前已無瘤生存44個月。21例行根治性手術的患者生存時間為11～80個月，中位生存時間為35個月；術后出現復發轉移的時間為9～68個月，中位復發時間為28個月。
2.2 影響患者遠期生存的單因素分析結果
單因素分析結果顯示，直腸印戒細胞癌患者的TNM分期、T分期、術前是否合并腸梗阻、手術方式、術后是否接受化療與生存時間有關（P < 0.05），而性別、年齡、N分期和腫瘤部位與此無關（P > 0.05）。見表 1。
表1
影響結直腸印戒細胞癌生存的臨床病理因素單因素分析結果（2.3 遠期生存的多因素Cox回歸分析結果
對單因素分析有統計學意義的5個指標進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，術后腫瘤的TNM分期、T分期及術前是否合并腸梗阻是影響結直腸印戒細胞癌患者遠期生存的獨立預后指標（P < 0.05）。見表 2。
表2
影響結直腸印戒細胞癌生存的多因素Cox回歸分析結果
3 討論
結直腸印戒細胞癌的惡性程度非常高，容易出現區域淋巴結轉移、腹腔種植轉移和腫瘤周圍組織的廣泛浸潤，多數患者就診時已是晚期，能夠行根治性手術的患者僅為50%～70%，術后的遠期治療效果很差，術后5年生存率為20%～37%左右[1-4]，甚至有文獻[6]報道5年生存率為0者。本組患者術后1、2、3、5年累積生存率分別為70.3%、51.4%、27.0%和10.8%，中位生存時間僅為26個月，即使行根治性手術的患者中位生存時間也僅為35個月。本研究采用Cox多因素分析了影響結直腸印戒細胞癌遠期生存的因素，結果提示，患者術后的TNM分期、T分期以及術前是否合并腸梗阻是影響其遠期生存的獨立預后指標，現對其原因進行分析。
3.1 T分期對遠期生存的影響
本研究結果顯示，腫瘤未穿透腸壁的結直腸印戒細胞癌患者（T1+2期和T3期）的生存時間明顯長于穿透腸壁的患者（T4期），差異有統計學意義（P < 0.05）。原發腫瘤向腸壁浸潤生長，尤其當腫瘤穿透腸壁漿膜層時，腫瘤細胞容易脫落發生腹膜種植轉移而影響患者的遠期生存。由于腫瘤組織中的酸性磷酸酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性高[5]，溶解腫瘤周圍纖維組織的能力強，而且腫瘤細胞分泌的黏液還使周圍組織難以形成包裹[7]，這些因素都容易導致腫瘤細胞向周圍組織浸潤。印戒細胞癌的細胞黏附分子較少[8]，局部腫瘤組織微環境中還存在一些使腫瘤細胞易于向局部組織侵犯和在腹腔內播散的刺激因素[9-10]，使腫瘤細胞容易從原發部位脫落而形成腹膜種植轉移。病理類型不是印戒細胞癌的結直腸癌患者，在初次就診時腹膜轉移的發生率為5%～15%，最終約50%的患者會發生腹膜種植轉移[11-12]。本組37例印戒細胞癌患者中16例（43.2%）初次手術時有腹膜種植轉移，最終30例（81.1%）有腹膜種植轉移，其比例明顯高于一般類型的結直腸癌患者。從本組資料看，手術時發現患者出現遠處轉移的16例患者，均為腹腔腹膜的廣泛種植結節，而血循環轉移則只有1例，為腹膜種植轉移合并肝臟轉移，這與結直腸癌主要以血液循環轉移到肝臟、肺臟、骨髓等的轉移方式存在較大的差異；從隨訪得到的資料看，較多患者的死亡與腫瘤腹腔種植導致的腸梗阻有關。結果提示，印戒細胞癌有與非印戒細胞癌類結直腸癌不一樣的腫瘤細胞浸潤轉移的方式。
結直腸印戒細胞癌腹膜種植轉移的特點為：①癥狀隱蔽。結直腸癌腹膜種植轉移，在術前難于及時發現，CT、PET等影像檢查的準確性不高[13]，很多患者是在手術中或出現腹水或者導致機械性腸梗阻才能夠明確。本組中無論初次手術或是術后復發轉移的患者，一旦發生腹腔種植轉移，涉及的范圍較廣泛，如大網膜、腸系膜、腸壁、壁層腹膜等處同時發生，由于長期較大的腫瘤負荷，對機體的消耗更為嚴重，一旦確診，很多患者很快因術后的惡病質而死亡。②處理困難。這類患者很難有再次根治手術的機會，患者多數采取一些姑息手術，如腸造口、短路吻合等，甚至有的僅能施行單純的剖腹探查術。一旦有腹膜腔種植，無論是初次手術的患者，還是術后復發的患者，基本沒有行根治切除的機會。另外，由于患者大多一般狀況差，術后僅行單純的支持治療而不能耐受化療，患者的遠期效果較差。目前有文獻[14-17]報道，減瘤手術加上術后腹腔灌注化療或術后腹腔灌注熱化療能取得一定的效果，但是其并發癥和死亡率仍較高，生活質量較差。③預后較差。按照目前AJCC腫瘤分期標準，結直腸腹膜種植轉移屬于ⅣB期，若不采取治療措施，生存時間僅為6～9個月[18]。
3.2 合并腸梗阻
合并腸梗阻的結直腸癌患者，往往伴有低蛋白血癥、電解質紊亂、全身營養不良及腸道細菌移位所致的全身炎癥反應，手術后并發癥發生率高，手術死亡率的風險較大，手術并發癥會延緩患者術后的恢復過程，加重機體免疫功能異常；同時腸腔壓力的增加可能會因擠壓使癌細胞進入脈管系統或脫落入腹膜腔而發生遠處轉移。
合并腸梗阻是影響結直腸癌患者遠期生存的獨立預后指標，其術后生存時間往往較無腸梗阻者短[19-22]；且約有7%～29%的結直腸癌會因腸梗阻而入院[23]。我院有一組545例結直腸癌患者中，有159例合并機械性腸梗阻，發生率為29.2% [24]，而本組資料中的結直腸印戒細胞癌患者合并腸梗阻的比例更高，達37.8%，結果提示，該類型的結直腸癌易于合并腸梗阻。
有研究[1, 25-27]表明，多數的結直腸印戒細胞癌大體類型為彌漫浸潤型癌，該類型的結直腸癌主要以腸壁的浸潤性生長為主，一般導致腸腔狹窄，較少破壞腸黏膜的完整性，早期很少有便血等臨床表現，不易引起患者警惕和及時發現，很多患者往往因機械性腸梗阻就診。
腫瘤的局部浸潤生長和就診過晚在一定程度上容易導致腹膜種植轉移的發生。梗阻性結直腸癌的處理可通過術前腸道金屬支架植入，使患者的腸道梗阻癥狀得以解除，降低患者手術并發癥和死亡率的風險，但有研究[19-22, 28]認為，術前金屬支架植入會使患者的預期生存時間縮短。
3.3 化療對預后的影響
化療是目前結直腸癌最重要的輔助治療手段，能夠提高患者的遠期生存率。雖然結直腸印戒細胞癌就診時分期較晚，能夠行根治性手術者比例不高，但是通過術后化療仍能夠延長部分患者的遠期生存時間[7, 29]。從本組資料結果看，術后接受化療患者的生存時間為（32.0±3.85）個月，明顯長于沒有接受化療患者的（13.8±4.4）個月（P < 0.05）。對于有復發轉移的晚期患者，可采取區域化療，其中的動脈介入化療主要針對肝、肺等遠處轉移者[30]。由于結直腸印戒細胞癌以腹腔種植轉移為主要的復發轉移形式，因此，可采取腹腔灌注化療或灌注熱化療，同時加行腹腔種植轉移灶的減瘤手術切除，可增加治療的有效率，當然這類化療有較高的并發癥發生率和死亡率[14-17]。
總之，結直腸印戒細胞癌，是一種以腹盆腔腹膜種植轉移為最常見的遠處轉移的特殊病理類型結直腸癌，就診時臨床分期比較晚，腫瘤局部浸潤生長，使患者容易出現腹腔種植轉移和腸道梗阻，影響患者遠期生存[31-33]，而術后化療在一定程度上能夠延長患者的生存時間。
結直腸印戒細胞癌是較少見的病理類型，占結直腸癌的1%～5%左右[1-4]。1990年1月至2010年12月11年期間我院共收治37例結直腸印戒細胞癌，現對其臨床病理及隨訪資料進行回顧性分析，探討影響結直腸印戒細胞癌患者遠期生存的臨床病理指標。
1 資料與方法
1.1 一般資料
37例結直腸印戒細胞癌患者中男22例，女15例，男女之比為1.47：1。年齡22～82歲，中位年齡50歲，40歲以下10例。37例中直腸癌17例（其中14例為腫瘤距肛門緣8 cm以內的下段直腸癌），右半結腸癌18例（盲腸癌5例，升結腸癌7例，橫結腸癌6例），乙狀結腸癌2例。根據AJCC分期的標準[5]，患者術后TNM分期分別為Ⅱ期4例，Ⅲ期17例，Ⅳ期16例。腫瘤局部浸潤T1期1例，T2期1例，T3期11例，T4期24例。根據患者最終資料，30例有腹腔或（和）盆腔腹膜大網膜廣泛種植轉移，同時并卵巢轉移1例；血行轉移9例，其中肝臟轉移5例，皮膚、左乳腺、骨及肺轉移各1例。37例患者中14例合并機械性腸梗阻入院。行根治性手術者21例，腫瘤姑息切除術10例，單純腸造口手術6例。
1.2 分析指標
性別（男、女），年齡（≤50歲、 > 50歲），手術方式（根治性手術、姑息性手術），TNM分期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），T分期（T1+2、T3、T4），N分期（N0、N1、N2），腫瘤部位（直腸、結腸），術前合并腸梗阻（是、否）和術后化療（是、否）共9個指標進行研究，了解這些指標對結直腸印戒細胞癌遠期生存的影響。
1.3 隨訪方法
采用書信、電話、門診復查以及住院檢查、治療等方式進行隨訪，隨訪截止日期為2014年6月。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件包對資料進行統計處理。均數檢驗采用Student t檢驗。多因素回歸分析采用Cox回歸。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 遠期生存情況
到隨訪截止日期，37例患者術后死亡35例，其中34例死于結直腸印戒細胞癌，1例術后23個月死于腦溢血。術后1、2、3、5年累積生存率分別為70.3%、51.4%、27.0%和10.8%。中位生存時間26個月（3～80個月）。術后生存時間超過5年者4例，其中3例分別于術后63、67和71個月死于腫瘤復發，1例51歲Ⅲ期（T1N1）升結腸癌患者目前已無瘤生存80個月。另1例生存患者為49歲的女性患者，Ⅲ期（T3N2）直腸癌，術后19個月時左乳腺轉移性印戒細胞癌切除，目前已無瘤生存44個月。21例行根治性手術的患者生存時間為11～80個月，中位生存時間為35個月；術后出現復發轉移的時間為9～68個月，中位復發時間為28個月。
2.2 影響患者遠期生存的單因素分析結果
單因素分析結果顯示，直腸印戒細胞癌患者的TNM分期、T分期、術前是否合并腸梗阻、手術方式、術后是否接受化療與生存時間有關（P < 0.05），而性別、年齡、N分期和腫瘤部位與此無關（P > 0.05）。見表 1。
表1
影響結直腸印戒細胞癌生存的臨床病理因素單因素分析結果（2.3 遠期生存的多因素Cox回歸分析結果
對單因素分析有統計學意義的5個指標進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，術后腫瘤的TNM分期、T分期及術前是否合并腸梗阻是影響結直腸印戒細胞癌患者遠期生存的獨立預后指標（P < 0.05）。見表 2。
表2
影響結直腸印戒細胞癌生存的多因素Cox回歸分析結果
3 討論
結直腸印戒細胞癌的惡性程度非常高，容易出現區域淋巴結轉移、腹腔種植轉移和腫瘤周圍組織的廣泛浸潤，多數患者就診時已是晚期，能夠行根治性手術的患者僅為50%～70%，術后的遠期治療效果很差，術后5年生存率為20%～37%左右[1-4]，甚至有文獻[6]報道5年生存率為0者。本組患者術后1、2、3、5年累積生存率分別為70.3%、51.4%、27.0%和10.8%，中位生存時間僅為26個月，即使行根治性手術的患者中位生存時間也僅為35個月。本研究采用Cox多因素分析了影響結直腸印戒細胞癌遠期生存的因素，結果提示，患者術后的TNM分期、T分期以及術前是否合并腸梗阻是影響其遠期生存的獨立預后指標，現對其原因進行分析。
3.1 T分期對遠期生存的影響
本研究結果顯示，腫瘤未穿透腸壁的結直腸印戒細胞癌患者（T1+2期和T3期）的生存時間明顯長于穿透腸壁的患者（T4期），差異有統計學意義（P < 0.05）。原發腫瘤向腸壁浸潤生長，尤其當腫瘤穿透腸壁漿膜層時，腫瘤細胞容易脫落發生腹膜種植轉移而影響患者的遠期生存。由于腫瘤組織中的酸性磷酸酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性高[5]，溶解腫瘤周圍纖維組織的能力強，而且腫瘤細胞分泌的黏液還使周圍組織難以形成包裹[7]，這些因素都容易導致腫瘤細胞向周圍組織浸潤。印戒細胞癌的細胞黏附分子較少[8]，局部腫瘤組織微環境中還存在一些使腫瘤細胞易于向局部組織侵犯和在腹腔內播散的刺激因素[9-10]，使腫瘤細胞容易從原發部位脫落而形成腹膜種植轉移。病理類型不是印戒細胞癌的結直腸癌患者，在初次就診時腹膜轉移的發生率為5%～15%，最終約50%的患者會發生腹膜種植轉移[11-12]。本組37例印戒細胞癌患者中16例（43.2%）初次手術時有腹膜種植轉移，最終30例（81.1%）有腹膜種植轉移，其比例明顯高于一般類型的結直腸癌患者。從本組資料看，手術時發現患者出現遠處轉移的16例患者，均為腹腔腹膜的廣泛種植結節，而血循環轉移則只有1例，為腹膜種植轉移合并肝臟轉移，這與結直腸癌主要以血液循環轉移到肝臟、肺臟、骨髓等的轉移方式存在較大的差異；從隨訪得到的資料看，較多患者的死亡與腫瘤腹腔種植導致的腸梗阻有關。結果提示，印戒細胞癌有與非印戒細胞癌類結直腸癌不一樣的腫瘤細胞浸潤轉移的方式。
結直腸印戒細胞癌腹膜種植轉移的特點為：①癥狀隱蔽。結直腸癌腹膜種植轉移，在術前難于及時發現，CT、PET等影像檢查的準確性不高[13]，很多患者是在手術中或出現腹水或者導致機械性腸梗阻才能夠明確。本組中無論初次手術或是術后復發轉移的患者，一旦發生腹腔種植轉移，涉及的范圍較廣泛，如大網膜、腸系膜、腸壁、壁層腹膜等處同時發生，由于長期較大的腫瘤負荷，對機體的消耗更為嚴重，一旦確診，很多患者很快因術后的惡病質而死亡。②處理困難。這類患者很難有再次根治手術的機會，患者多數采取一些姑息手術，如腸造口、短路吻合等，甚至有的僅能施行單純的剖腹探查術。一旦有腹膜腔種植，無論是初次手術的患者，還是術后復發的患者，基本沒有行根治切除的機會。另外，由于患者大多一般狀況差，術后僅行單純的支持治療而不能耐受化療，患者的遠期效果較差。目前有文獻[14-17]報道，減瘤手術加上術后腹腔灌注化療或術后腹腔灌注熱化療能取得一定的效果，但是其并發癥和死亡率仍較高，生活質量較差。③預后較差。按照目前AJCC腫瘤分期標準，結直腸腹膜種植轉移屬于ⅣB期，若不采取治療措施，生存時間僅為6～9個月[18]。
3.2 合并腸梗阻
合并腸梗阻的結直腸癌患者，往往伴有低蛋白血癥、電解質紊亂、全身營養不良及腸道細菌移位所致的全身炎癥反應，手術后并發癥發生率高，手術死亡率的風險較大，手術并發癥會延緩患者術后的恢復過程，加重機體免疫功能異常；同時腸腔壓力的增加可能會因擠壓使癌細胞進入脈管系統或脫落入腹膜腔而發生遠處轉移。
合并腸梗阻是影響結直腸癌患者遠期生存的獨立預后指標，其術后生存時間往往較無腸梗阻者短[19-22]；且約有7%～29%的結直腸癌會因腸梗阻而入院[23]。我院有一組545例結直腸癌患者中，有159例合并機械性腸梗阻，發生率為29.2% [24]，而本組資料中的結直腸印戒細胞癌患者合并腸梗阻的比例更高，達37.8%，結果提示，該類型的結直腸癌易于合并腸梗阻。
有研究[1, 25-27]表明，多數的結直腸印戒細胞癌大體類型為彌漫浸潤型癌，該類型的結直腸癌主要以腸壁的浸潤性生長為主，一般導致腸腔狹窄，較少破壞腸黏膜的完整性，早期很少有便血等臨床表現，不易引起患者警惕和及時發現，很多患者往往因機械性腸梗阻就診。
腫瘤的局部浸潤生長和就診過晚在一定程度上容易導致腹膜種植轉移的發生。梗阻性結直腸癌的處理可通過術前腸道金屬支架植入，使患者的腸道梗阻癥狀得以解除，降低患者手術并發癥和死亡率的風險，但有研究[19-22, 28]認為，術前金屬支架植入會使患者的預期生存時間縮短。
3.3 化療對預后的影響
化療是目前結直腸癌最重要的輔助治療手段，能夠提高患者的遠期生存率。雖然結直腸印戒細胞癌就診時分期較晚，能夠行根治性手術者比例不高，但是通過術后化療仍能夠延長部分患者的遠期生存時間[7, 29]。從本組資料結果看，術后接受化療患者的生存時間為（32.0±3.85）個月，明顯長于沒有接受化療患者的（13.8±4.4）個月（P < 0.05）。對于有復發轉移的晚期患者，可采取區域化療，其中的動脈介入化療主要針對肝、肺等遠處轉移者[30]。由于結直腸印戒細胞癌以腹腔種植轉移為主要的復發轉移形式，因此，可采取腹腔灌注化療或灌注熱化療，同時加行腹腔種植轉移灶的減瘤手術切除，可增加治療的有效率，當然這類化療有較高的并發癥發生率和死亡率[14-17]。
總之，結直腸印戒細胞癌，是一種以腹盆腔腹膜種植轉移為最常見的遠處轉移的特殊病理類型結直腸癌，就診時臨床分期比較晚，腫瘤局部浸潤生長，使患者容易出現腹腔種植轉移和腸道梗阻，影響患者遠期生存[31-33]，而術后化療在一定程度上能夠延長患者的生存時間。
