引用本文： 李強, 柴琛. 5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療在結直腸癌根治術中的應用效果和安全性觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(8): 940-943. doi: 10.7507/1007-9424.20160246 復制
結直腸癌為臨床高發惡性腫瘤，已成為我國發病率第3位的惡性腫瘤[1]，發現時多為中晚期病變。雖然目前國內對結直腸癌的診斷和治療水平有了大幅度提高，但5年生存率改善情況并不可觀[1-2]。根治術仍為結直腸癌主要的治療手段，同時配合術后化療，但是對于術后復發率和肝轉移率的控制度仍有限，究其原因主要可能是術中脫落的癌細胞種植，或者術中無法徹底清除的微小轉移灶殘留。若采用術后全身化療，則存在局部藥物濃度低等缺點，并不能有效地降低術后復發率和肝轉移率。隨著臨床治療技術的不斷提高，腹腔間質化療逐漸應用于腫瘤手術治療過程中，將5-氟尿嘧啶緩釋劑植入腹腔病灶處，可增加局部藥物濃度，能提高對殘留組織及脫落癌細胞的殺傷作用[2]，雖然國內已有該種方法的臨床相關研究[3]，但存在樣本量較少或隨訪時間較短等不足。為了進一步了解5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療的治療效果，本研究將該方法用于結直腸癌根治術中，且增加了樣本量并延長隨訪時間至2年，旨在研究該方法的安全性和遠期有效性，現將研究結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
1.1.1 納入標準
①符合結直腸癌診斷標準，并具有行結直腸癌根治術指征[3]；②年齡20～70歲，男女不限；心、肝、腎器官功能正常，KPS評分（卡式評分） > 65分，病理分期為Dukes B、C期；③術前未行放化療，可耐受手術和術后化療；④取得患者書面知情同意。
1.1.2 排除標準
①預期生存時間不足6個月者；②行二次手術者或伴有遠處轉移者；③伴有胃腸道穿孔或梗阻者，凝血功能障礙者，伴有感染者，藥物過敏者，糖尿病患者；④既往精神性疾病史或認知障礙患者。
1.2 一般資料
將2011年10月至2013年12月期間入我科行結直腸癌根治術患者160例作為研究對象。以不完全隨機方法分為對照組和觀察組，觀察組78例，對照組82例。入選本研究的患者均經患者本人及家屬知情同意，且該過程均符合倫理委員會基本要求。2組間具體資料見表 1。從表 1可見，2組患者的年齡、性別構成等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
2組患者一般資料比較
1.3 方法
2組患者均行全直腸系膜結直腸癌根治術，重建吻合口，術后并用溫生理鹽水500 mL沖洗腹腔及盆腔，確定完全止血，抽吸干凈。
對照組根據患者情況決定是否留置引流管，之后直接關腹。觀察組患者等分多點（吻合口周圍、病灶及可疑腫瘤病灶附近、腸系膜血管根部）植入5-氟尿嘧啶緩釋劑600 mg，每點植入藥量 < 150 mg，植入點距離吻合口3 cm左右，兩點間也同樣間隔3 cm左右，以免影響吻合口愈合。無法植入的部位，均勻地將5-氟尿嘧啶緩釋劑藥粒撒于術野表面，藥物植入后用蛋白凝膠固定，隨后關腹。
術后處理：術后患者均行FOLFOX4輔助化療（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），第1 d以奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～5 d以亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h、氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注2 h。每個周期28 d，化療6個周期。
1.4 療效評定
1.4.1 安全性觀察
記錄患者術后及出院前是否出現切口感染、腹（盆）腔炎癥、吻合口漏、骨髓抑制、肝腎功能異常等相關并發癥及藥物毒副作用。
1.4.2 效果觀察
對患者隨訪2年，隨訪期間死亡者則為研究終點，記錄患者局部復發和遠處轉移情況，記錄24個月時的生存情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0進行統計分析。計量資料服從正態分布，以均數±標準差（
2 結果
2.1 2組的安全性比較
至出院前，觀察組和對照組患者在腹腔相關并發癥及藥物毒副作用方面的發生率比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
2組患者并發癥及藥物毒副作用比較〔例（%）〕
2.2 2組的有效性比較
觀察組患者術后12個月及24個月的局部復發率分別明顯低于對照組（χ2=8.934，P=0.023；χ2=14.834，P=0.004），肝轉移率也明顯低于對照組（χ2=12.034，P=0.016），術后24個月時的生存率明顯高于對照組（χ2=11.465，P=0.010），見表 3。
表3
2組患者隨訪情況比較〔例（%）〕
3 討論
結直腸癌發病率和死亡率均位于前列，成為威脅人們身體健康的主要“元兇”之一。術后復發和遠處轉移成為結直腸癌患者再次手術的原因，并且降低患者生存率[4]。為進一步降低脫落癌細胞轉移的可能性，提升對脫落癌細胞和殘留組織的殺傷和清除作用，臨床逐漸引進腹腔內間質化療方法。該方法為選擇性區域化療方法，以靶點用藥的理念，通過將化療藥物制作成緩釋劑，并在手術過程中植于腫瘤病灶周圍，保持局部高藥物濃度，以提高藥物治療效果。有學者[5]認為，手術應激作用可使機體免疫機制受到抑制，腫瘤細胞增殖速度迅速提高，同時腫瘤細胞對化療藥物的敏感性增強，間質化療方法可有效抑制術后腫瘤細胞生長，降低術后復發率。
5-氟尿嘧啶緩釋劑的化療功效同5-氟尿嘧啶，可抑制嘧啶核苷酸限速酶-胸苷酸合成酶的活性，影響脫氧胸苷酸生物合成，從而抑制腫瘤細胞增殖[6-9]。臨床上，5-氟尿嘧啶緩釋劑主要應用于胃癌的間質化療[10]。對于在結直腸癌中應用該方法的效果研究雖然也有報道[11-13]，但缺乏長時間的隨訪研究。
緩釋劑的制作以醫用高分子聚合物作為藥物骨架，采用植入方法可有效避免全身用藥后的有效時間短、副作用大等弊端。植入緩釋劑后，藥物逐層倍體液溶解，向外逐漸擴散，可長時間維持局部較高的藥物濃度。有數據[14-16]顯示，植入后的局部藥物濃度是靜脈全身用藥濃度的10倍以上。多點植入會使多點組織的局部藥物濃度提高，維持時間延長，可有效殺滅全身血液、淋巴系統中殘存的腫瘤細胞；另外，植入的藥物可經門靜脈吸收到達肝臟，對存在于肝臟的癌細胞也起到一定的殺滅作用，從而降低肝轉移發生幾率[17-19]。
本研究結果顯示，觀察組和對照組在術后腹腔相關并發癥及藥物毒副作用發生率方面比較差異無統計學意義（P > 0.05），結果提示該方法的安全性較高，可能與該方法降低機體藥物負荷、毒性作用范圍小等因素有關；對患者進行2年隨訪，觀察組患者術后12個月和24個月的復發率以及肝轉移率均明顯低于對照組（P < 0.05），24個月時的生存率明顯高于對照組（P < 0.05），結果提示該方法的臨床有效性。有學者[20-22]的研究結果顯示，5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療方法對外周血T細胞亞群和自然殺傷細胞計數無明顯影響，結果提示該方法也不會降低患者免疫功能，具有較高安全性，與本研究結果相似。有動物實驗研究[23-24]顯示，5-氟尿嘧啶緩釋劑通過調節半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3及生存素基因蛋白表達水平發揮結直腸癌細胞的抑制作用，但缺乏臨床機制研究。因此，對于5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療臨床作用機制仍需進行深入研究，以掌握5-氟尿嘧啶緩釋劑的作用靶點。
綜上所述，5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療安全性較高，可有效降低結直腸癌根治術后復發率和肝轉移率，延長患者生存時間。
結直腸癌為臨床高發惡性腫瘤，已成為我國發病率第3位的惡性腫瘤[1]，發現時多為中晚期病變。雖然目前國內對結直腸癌的診斷和治療水平有了大幅度提高，但5年生存率改善情況并不可觀[1-2]。根治術仍為結直腸癌主要的治療手段，同時配合術后化療，但是對于術后復發率和肝轉移率的控制度仍有限，究其原因主要可能是術中脫落的癌細胞種植，或者術中無法徹底清除的微小轉移灶殘留。若采用術后全身化療，則存在局部藥物濃度低等缺點，并不能有效地降低術后復發率和肝轉移率。隨著臨床治療技術的不斷提高，腹腔間質化療逐漸應用于腫瘤手術治療過程中，將5-氟尿嘧啶緩釋劑植入腹腔病灶處，可增加局部藥物濃度，能提高對殘留組織及脫落癌細胞的殺傷作用[2]，雖然國內已有該種方法的臨床相關研究[3]，但存在樣本量較少或隨訪時間較短等不足。為了進一步了解5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療的治療效果，本研究將該方法用于結直腸癌根治術中，且增加了樣本量并延長隨訪時間至2年，旨在研究該方法的安全性和遠期有效性，現將研究結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
1.1.1 納入標準
①符合結直腸癌診斷標準，并具有行結直腸癌根治術指征[3]；②年齡20～70歲，男女不限；心、肝、腎器官功能正常，KPS評分（卡式評分） > 65分，病理分期為Dukes B、C期；③術前未行放化療，可耐受手術和術后化療；④取得患者書面知情同意。
1.1.2 排除標準
①預期生存時間不足6個月者；②行二次手術者或伴有遠處轉移者；③伴有胃腸道穿孔或梗阻者，凝血功能障礙者，伴有感染者，藥物過敏者，糖尿病患者；④既往精神性疾病史或認知障礙患者。
1.2 一般資料
將2011年10月至2013年12月期間入我科行結直腸癌根治術患者160例作為研究對象。以不完全隨機方法分為對照組和觀察組，觀察組78例，對照組82例。入選本研究的患者均經患者本人及家屬知情同意，且該過程均符合倫理委員會基本要求。2組間具體資料見表 1。從表 1可見，2組患者的年齡、性別構成等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
2組患者一般資料比較
1.3 方法
2組患者均行全直腸系膜結直腸癌根治術，重建吻合口，術后并用溫生理鹽水500 mL沖洗腹腔及盆腔，確定完全止血，抽吸干凈。
對照組根據患者情況決定是否留置引流管，之后直接關腹。觀察組患者等分多點（吻合口周圍、病灶及可疑腫瘤病灶附近、腸系膜血管根部）植入5-氟尿嘧啶緩釋劑600 mg，每點植入藥量 < 150 mg，植入點距離吻合口3 cm左右，兩點間也同樣間隔3 cm左右，以免影響吻合口愈合。無法植入的部位，均勻地將5-氟尿嘧啶緩釋劑藥粒撒于術野表面，藥物植入后用蛋白凝膠固定，隨后關腹。
術后處理：術后患者均行FOLFOX4輔助化療（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），第1 d以奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～5 d以亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h、氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注2 h。每個周期28 d，化療6個周期。
1.4 療效評定
1.4.1 安全性觀察
記錄患者術后及出院前是否出現切口感染、腹（盆）腔炎癥、吻合口漏、骨髓抑制、肝腎功能異常等相關并發癥及藥物毒副作用。
1.4.2 效果觀察
對患者隨訪2年，隨訪期間死亡者則為研究終點，記錄患者局部復發和遠處轉移情況，記錄24個月時的生存情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0進行統計分析。計量資料服從正態分布，以均數±標準差（
2 結果
2.1 2組的安全性比較
至出院前，觀察組和對照組患者在腹腔相關并發癥及藥物毒副作用方面的發生率比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
2組患者并發癥及藥物毒副作用比較〔例（%）〕
2.2 2組的有效性比較
觀察組患者術后12個月及24個月的局部復發率分別明顯低于對照組（χ2=8.934，P=0.023；χ2=14.834，P=0.004），肝轉移率也明顯低于對照組（χ2=12.034，P=0.016），術后24個月時的生存率明顯高于對照組（χ2=11.465，P=0.010），見表 3。
表3
2組患者隨訪情況比較〔例（%）〕
3 討論
結直腸癌發病率和死亡率均位于前列，成為威脅人們身體健康的主要“元兇”之一。術后復發和遠處轉移成為結直腸癌患者再次手術的原因，并且降低患者生存率[4]。為進一步降低脫落癌細胞轉移的可能性，提升對脫落癌細胞和殘留組織的殺傷和清除作用，臨床逐漸引進腹腔內間質化療方法。該方法為選擇性區域化療方法，以靶點用藥的理念，通過將化療藥物制作成緩釋劑，并在手術過程中植于腫瘤病灶周圍，保持局部高藥物濃度，以提高藥物治療效果。有學者[5]認為，手術應激作用可使機體免疫機制受到抑制，腫瘤細胞增殖速度迅速提高，同時腫瘤細胞對化療藥物的敏感性增強，間質化療方法可有效抑制術后腫瘤細胞生長，降低術后復發率。
5-氟尿嘧啶緩釋劑的化療功效同5-氟尿嘧啶，可抑制嘧啶核苷酸限速酶-胸苷酸合成酶的活性，影響脫氧胸苷酸生物合成，從而抑制腫瘤細胞增殖[6-9]。臨床上，5-氟尿嘧啶緩釋劑主要應用于胃癌的間質化療[10]。對于在結直腸癌中應用該方法的效果研究雖然也有報道[11-13]，但缺乏長時間的隨訪研究。
緩釋劑的制作以醫用高分子聚合物作為藥物骨架，采用植入方法可有效避免全身用藥后的有效時間短、副作用大等弊端。植入緩釋劑后，藥物逐層倍體液溶解，向外逐漸擴散，可長時間維持局部較高的藥物濃度。有數據[14-16]顯示，植入后的局部藥物濃度是靜脈全身用藥濃度的10倍以上。多點植入會使多點組織的局部藥物濃度提高，維持時間延長，可有效殺滅全身血液、淋巴系統中殘存的腫瘤細胞；另外，植入的藥物可經門靜脈吸收到達肝臟，對存在于肝臟的癌細胞也起到一定的殺滅作用，從而降低肝轉移發生幾率[17-19]。
本研究結果顯示，觀察組和對照組在術后腹腔相關并發癥及藥物毒副作用發生率方面比較差異無統計學意義（P > 0.05），結果提示該方法的安全性較高，可能與該方法降低機體藥物負荷、毒性作用范圍小等因素有關；對患者進行2年隨訪，觀察組患者術后12個月和24個月的復發率以及肝轉移率均明顯低于對照組（P < 0.05），24個月時的生存率明顯高于對照組（P < 0.05），結果提示該方法的臨床有效性。有學者[20-22]的研究結果顯示，5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療方法對外周血T細胞亞群和自然殺傷細胞計數無明顯影響，結果提示該方法也不會降低患者免疫功能，具有較高安全性，與本研究結果相似。有動物實驗研究[23-24]顯示，5-氟尿嘧啶緩釋劑通過調節半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3及生存素基因蛋白表達水平發揮結直腸癌細胞的抑制作用，但缺乏臨床機制研究。因此，對于5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療臨床作用機制仍需進行深入研究，以掌握5-氟尿嘧啶緩釋劑的作用靶點。
綜上所述，5-氟尿嘧啶緩釋劑間質化療安全性較高，可有效降低結直腸癌根治術后復發率和肝轉移率，延長患者生存時間。
