引用本文： 楊菁, 李宏江, 羊曉勤. EMMPRIN在腫瘤進展中的生物學功能. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 880-886. doi: 10.7507/1007-9424.20160230 復制
細胞外基質金屬蛋白酶誘導劑（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN）也叫做CD147或Basigin [1]。EMMPRIN是單次跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，在細胞間識別與黏附中起著重要的作用[2]。作為Ⅰ型膜受體，EMMPRIN存在許多配體，如親環素A（CyPA）[3]、整合素（?integrins）[4]、固醇載體蛋白（SCP）[5]、小窩蛋白1 [6]、惡性瘧原蟲網狀細胞結合蛋白同源受體5（PfRh5）[7]等。EMMPRIN在體內廣泛分布并參與不同的病理生理過程，如細胞的識別與黏附[8]，精子形成[9]，胚胎植入[10]，淋巴細胞的遷移、成熟與激活[11]，組織重塑[12]等。在一些疾病的發病過程中，EMMPRIN也起著關鍵性的作用，如阿爾茲海默病[13]、瘧疾感染[14]、神經性炎癥[15]、慢性腎病[16]等。大量證據證明，EMMPRIN與腫瘤的進展過程密切相關，如促進腫瘤血管的生成、加強腫瘤細胞的糖酵解過程[17]、抑制腫瘤細胞的凋亡[18]、促進腫瘤的浸潤[19]以及增加腫瘤的藥物抗性[20]；且其在腫瘤中的高表達水平預示著較差的預后[21-22]。筆者將從EMMPRIN的分子結構、EMMPRIN促進腫瘤進展、誘導血管生成、抑制凋亡、促進耐藥等方面進行綜述。
1 EMMPRIN的分子特征
EMMPRIN在人類基因中也叫做CD147、M6或HAb18G [23]。在小鼠中被命名為gp42，在大鼠中被命名為OX47，在禽類被命名為5A11、HT7、neuro-thelin。EMMPRIN/CD147在基因工程中，統稱為basigin（小鼠為Bsg，人類為BSG）[24]。EMMPRIN基因定位于19號染色體19p13.3，包含有1 797個堿基，其編碼的蛋白質是一個包含有269個氨基酸殘基的跨膜糖蛋白[25]。在胞外作為信號肽的有21個氨基酸殘基，除此之外構成胞外結構域的有185個氨基酸殘基，跨膜區含有24個高度保守的氨基酸殘基，胞內序列含有39個氨基酸殘基，其中胞外序列由4個半胱氨酸構成2個二硫鍵，形成C2樣IgSF半球形結構域[26]。第1個Ig結構域與基質金屬蛋白酶（MMPs）的誘導產生及低聚化反應相關，第2個Ig結構域與小窩蛋白-1的相互作用密切相關[27]。EMMPRIN胞外共有3個N-連接的糖基化位點，由于糖基化水平的不同，其分子量有～30×103的差異，一般低糖基化的分子量是3×103，高糖基化的分子量是44×103 [28]。EMMPRIN蛋白糖基化在不同種屬中有所差別，不同糖基化方式在不同組織中具有不同的生物學功能[16, 29]。有研究[30]表明，EMMPRIN激活MMPs的能力取決于糖基化的程度，使用莫西芬可以抑制心肌EMMPRIN糖基化的程度并進一步降低MMPs的活性。將EMMPRIN去糖基化后將不能誘導MMPs的分泌與合成[31]。
2 EMMPRIN在腫瘤組織中的表達
EMMPRIN表達于許多正常組織的細胞膜上，并且其在很多侵襲性的腫瘤中呈高表達，例如乳腺癌[32]、子宮內膜癌[33]、卵巢癌[34]、宮頸癌[35]、肝細胞癌[36]、肺癌[37]、胃癌[38]、結腸癌[39]、前列腺癌[40]、膀胱癌[41]、腎癌[42]、食管癌[43]、口腔鱗狀細胞癌[44]、頭頸部鱗狀細胞癌[45]、神經膠質瘤[46]、黑色素瘤[47]、巨細胞瘤[48]、多發性骨髓瘤[49]等。較早的研究[50]表明，在上皮來源的腫瘤中EMMPRIN的表達率為67.76%，在正常上皮組織中，其表達率僅為5.18%。EMMPRIN也高表達于腫瘤干細胞膜上[51-52]。EMMPRIN的表達水平與腫瘤患者的年齡、性別、腫瘤類型以及大體形態學無關，而與腫瘤病理分型與臨床分期相關[20, 38, 53]。在腫瘤患者的血清及尿液中，也可以檢測到可溶性的EMMPRIN，且其含量明顯高于對照組[40, 54]。在肝癌細胞中，膜EMMPRIN的過表達會增加可溶性EMMPRIN的水平，表明可溶性EMMPRIN的釋放與EMMPRIN在細胞上的表達密切相關，并且主要是通過囊泡釋放[55]。
3 EMMPRIN促進腫瘤侵襲與轉移
EMMPRIN可以促進腫瘤周圍的成纖維細胞及上皮細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMPs），同時還可以通過自分泌的方式增加MMPs的合成。MMPs是一類結構中含有Zn2+和Ca2+的內源性鋅依耐性蛋白水解酶，可以降解細胞外基質，破壞組織的結構支架，擾亂細胞間的信號轉導，從而促進腫瘤的侵襲、生長與轉移[56]。MMPs根據結構和底物專一性可以分為膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18）、白明膠酶（MMP-2、MMP-9）、基質溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11、MMP-12）、基質溶解因子（MMP-7、MMP-26）、膜型MMP（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-25）等[57]。目前的研究[28, 30, 46]報道EMMPRIN可以激活的MMPs包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9以及MT1-MMP（膜型MMP-1）和MT2-MMP（膜型MMP-2）。EMMPRIN對成纖維細胞的刺激作用，可通過細胞-細胞間直接作用，也可以通過分泌可溶性EMMPRIN分子而實現[30]。通過RNA干擾下調白血病細胞系SHI-1中的EMMPRIN，MMP-2與MMP-9的分泌隨之降低，進一步抑制SHI-1的侵襲性[58]。研究[59]表明，腫瘤細胞分泌的EMMPRIN通過激活成纖維細胞中的磷脂酶A2和5-脂氧合酶催化的信號通路來誘導MMP-2的釋放。
新生血管的生成對惡性腫瘤的發展是密不可分的。EMMPRIN可以誘導腫瘤相關成纖維細胞及內皮細胞合成血管內皮生長因子（VEGF），促進腫瘤新生血管的形成，增強腫瘤的侵襲性[20]。通過RNA干擾沉默EMMPRIN可以發現，VEGF及堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達水平均降低[20]。EMMPRIN與胰島素樣生長因子-1之間的正反饋效應可以促進腫瘤新生血管的形成[60]。
另外，Chen等[61]通過用熒光標記骨髓源性細胞，發現下調EMMPRIN的表達可以降低腫瘤的生長與轉移，這一現象是通過控制基質細胞衍生因子（SDF-1）和VEGF的分泌來促進骨髓源性細胞的招募來實現的。研究[62]表明，EMMPRIN的表達與肺癌患者骨的重吸收過程密切相關，EMMPRIN可以通過下調白細胞介素-8（IL-8）的分泌來促進肺癌誘導的破骨細胞形成。另外，EMMPRIN誘導并激活腫瘤細胞自身及周圍內皮細胞尿激酶型纖維酶原活化（Upa）系統，增強腫瘤細胞的蛋白水解能力，促進腫瘤的轉移[63]。
4 EMMPRIN促進腫瘤糖酵解
糖酵解水平的增加是腫瘤細胞生長的特性，糖酵解的結果導致了大量乳酸的堆積，而單羧酸轉運家族（MCTs）在乳酸的轉運中起著重要的作用[64]。EMMPRIN作為分子伴侶，可以幫助單羧酸轉運蛋白1（MCT1）、單羧酸轉運蛋白3（MCT3）和單羧酸轉運蛋白4（MCT4）折疊，穩定以及準確定位到細胞膜，實現MCTs的轉運過程[65-66]。過表達的EMMPRIN可促進MCTs快速將產生的大量乳酸轉運出細胞，有利于腫瘤細胞的生長與增殖。沉默A375中的EMMPRIN，可以抑制MCT1和MCT4的表達，明顯降低細胞的糖酵解速率、細胞外的pH值及ATP的生成[67]。并且有研究[68]表明，利用RNA干擾沉默MCT4基因后，導致EMMPRIN在內質網中的聚積而不能正確修飾并轉運至細胞膜。
5 EMMPRIN抑制腫瘤細胞凋亡
大量研究[69-71]表明，EMMPRIN的高表達可以抑制腫瘤細胞的凋亡。沉默EMMPIN基因可以促進卵巢癌細胞凋亡，該現象與抗凋亡基因Bcl-xL和survivin的降低密切相關[18]。也有研究[69]表明，通過RNA干擾下調EMMRIN基因，運用聚合酶鏈反應（PCR）和蛋白質免疫印跡（Western blot）進行檢測，發現bcl-2基因隨之下調，而Bim和caspas3的表達則上調。在人白血病單核細胞瘤細胞中，下調EMMPRIN的表達，可致與細胞凋亡和周期相關的分子如細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E的下調，并且伴隨著caspase-3及DNA修復酶表達水平的上調[70]。在肝癌細胞系SMMC7721細胞系中，EMMPRIN可以通過下調自噬基因Beclin1來抑制饑餓誘導的細胞自噬死亡[71]。Kuang等[72]發現，EMMPRIN抑制凋亡的機理還與X-染色體連鎖的凋亡抑制蛋白的表達密切相關。在肝細胞癌中，腫瘤EMMPRIN可以通過增加Bip蛋白的轉錄，誘導未折疊蛋白反應（UPR）進一步抑制腫瘤細胞凋亡，增強腫瘤的耐藥性[73]。較早的研究[18]報道，EMMPRIN可以下調BH3蛋白與Bim蛋白，進一步通過MAPK信號通路來抑制腫瘤的失巢凋亡。失巢凋亡是一種細胞程序性死亡，是由于細胞外基質和其他細胞脫離接觸而誘發的死亡。甲狀腺髓樣癌TT細胞系中，沉默CD147可以抑制細胞的增殖，但TT細胞的凋亡及侵襲能力并沒有明顯的改變，可能是因為細胞周期的改變所致[74]。
6 EMMPRIN促進腫瘤細胞增殖
研究[37]表明，EMMPRIN與CD98的重鏈復合物在腫瘤細胞膜上可以行成復合物，該復合物可以通過激活PI3K/Akt通路來促進腫瘤細胞的增殖。下調EMMPRIN的表達可以進一步降低與腫瘤細胞生長密切相關的信號分子p-Akt和p-Erk [75]。另外，也有研究[44, 76]表明，在腫瘤細胞中，EMMPRIN的表達率與增殖相關抗原Ki67的表達率呈正相關。
7 EMMPRIN與多重耐藥
腫瘤的多重耐藥往往會導致治療的失敗，增加患者的死亡率。耐藥機理主要有以下幾種：①通過細胞或組織的屏障降低藥物的攝取；②增加藥物的排出；③ 激活修復或解毒的機理；④改變代謝的方式；⑤增強細胞增殖或抗凋亡的信號通路等[77]。研究[78]表明，EMMPRIN、MDR1、MCT1和MCT4在前列腺癌耐藥細胞中均呈高表達。沉默腫瘤細胞中的EMMPRIN，可增加其對阿霉素[70]、紫杉醇[79]、吉西他濱[80]、蘇尼替尼[20]、順鉑類[19]等化療藥物的敏感性。通過RNA干擾沉默EMMPRIN可以恢復來源于乳腺癌細胞系MDA-MB-453的腫瘤干細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性，并且增加p-糖原合成酶3β的表達，同時可以降低腺苷合成酶，p-蛋白激酶（p-Akt）以及β-連環蛋白（β-catenin）的表達[51]。EMMPRIN可以與三磷酸腺苷結合轉運體T2（ABCG2）在細胞膜上形成復合物，EMMPRIN通過調節ABCG2的細胞定位以及二聚作用來介導乳腺癌細胞系MCF-7的耐藥性[81]。然而，EMMPRIN與ABCG2之間具體的信號通路尚不明確。EMMPRIN可以通過調節PI3K/Akt和MAPK/Erk信號通路來調節前列腺癌對多系他賽的耐藥性[75]，MAPK通路在細胞的增殖、分化和耐藥中起著重要的作用，可以通過RAS將信號傳送到核內，改變MDR1、MMP-2及MMP-9的表達水平[82]。Gao等[34]在一項回顧性研究中納入了92例卵巢癌患者，其中包括58例對化療敏感者和34例耐藥者，免疫組化結果顯示，EMMPRIN和Lewis y抗原在化療敏感組的表達比率分別是77.59%和60.34%，而在耐藥組的表達率則明顯高于敏感組，分別為94.12%和91.67%。
8 EMMPRIN與預后
越來越多的研究表明，EMMPRIN可以作為乳腺癌[83]、結直腸癌[84]、宮頸癌[85]、子宮內膜癌[33]、前列腺癌[75]、膀胱癌[86]、食管癌[87]、性膠質瘤[46]、非小細胞肺癌[88]、腎癌[89]、喉癌[90]、口腔鱗癌[44]、骨肉瘤[91]、精原細胞瘤[92]等惡性腫瘤疾病的預后因素。EMMPRIN的表水平越高，患者的預后越差。Boye等[84]在一項前瞻性研究中納入了277例結直腸癌患者，在單因素與多因素分析中，EMMPRIN的表達與無病生存率、疾病特異性生存率及總生存率密切相關；尤其是在TNMⅢ期的結直腸癌患者中，EMMPRIN陰性患者依然有較好的預后。肺腺癌中高表達EMMPRIN與淋巴結的轉移成正相關，并且是T1肺腺癌的獨立預后因素[93]。EMMPRIN在骨巨細胞瘤中促進腫瘤的進展與復發，其表達水平與MMP-9、VEGF、微血管密度（MVD）及增殖細胞核抗原（PCNA）密切相關[48]。
9 EMMPRIN的臨床運用
Sugyo等[94]在胰腺癌老鼠模型中，成功地用89Zr標記的EMMPRIN單克隆抗體進行正電子發射斷層掃描成像（PET成像），并建議89Zr標記的EMMPRIN單克隆抗體進行PET成像可用于篩選適合用EMMPRIN單克隆抗體治療的胰腺癌患者。Yang等[46]報道，EMMPRIN與惡性膠質瘤較差的總生存率相關，進一步提出EMMPRIN可以檢測惡性膠質瘤患者的對治療的反應。Grupp等[95]報道，雖并未發現EMMPRIN與前列腺癌預后的相關性，但可以作為ERG基因融合型與非融合型的區分標志。EMMPEIN的表達水平與前列腺癌的進展與侵襲性密切相關，并與前列腺特異性抗原PSA的表達成正相關，因此EMMPRIN可以作為檢測前列腺癌復發的重要標志物[96]。
研究[97-98]表明，在腫瘤的治療中，EMMPRIN可以作為潛在的藥物作用靶點。在肝癌動物模型中，聯合131I和EMMPRIN單克隆抗體治療肝細胞癌，可以降低腫瘤的轉移并延長生存[97]。利卡汀（Metuximab）是已經在臨床上使用的作用于EMMPRIN的靶向藥物。Bian等[98]在一項臨床研究中納入了127例臨床分期為0-B期的肝癌患者，其中62例接受聯合射頻消融與131I-利卡汀聯合治療，65例只接受射頻消融治療，其結果腫瘤復發的中位時間在聯合治療組與單用射頻消融組分別是17個月與10個月。該研究結果證明了利卡汀在預防腫瘤復發上起著重要的作用。
10 小結
EMMPRI是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。EMMPRI在腫瘤的浸潤轉移等環節中起著重要作用，包括參與細胞間的黏附、細胞偽足形成、腫瘤周圍基質的降解、新生血管的形成等。EMMPRIN刺激腫瘤相關成纖維細胞合成和分泌MMP，促進腫瘤的浸潤與轉移。大量實驗證明，通過RNA干擾抑制EMMPRIN的表達可以降低腫瘤的侵襲性及致瘤性，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。EMMPRIN與多種腫瘤的預后密切相關，并且在腫瘤治療中可以作為有效的作用靶點。然而仍然有一些問題尚未明確，比如：關于EMMPRIN的許多生理學與病理學的機理需要進一步的研究；EMMPRIN的拮抗用于治療腫瘤性疾病是否存在副作用。
細胞外基質金屬蛋白酶誘導劑（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN）也叫做CD147或Basigin [1]。EMMPRIN是單次跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，在細胞間識別與黏附中起著重要的作用[2]。作為Ⅰ型膜受體，EMMPRIN存在許多配體，如親環素A（CyPA）[3]、整合素（?integrins）[4]、固醇載體蛋白（SCP）[5]、小窩蛋白1 [6]、惡性瘧原蟲網狀細胞結合蛋白同源受體5（PfRh5）[7]等。EMMPRIN在體內廣泛分布并參與不同的病理生理過程，如細胞的識別與黏附[8]，精子形成[9]，胚胎植入[10]，淋巴細胞的遷移、成熟與激活[11]，組織重塑[12]等。在一些疾病的發病過程中，EMMPRIN也起著關鍵性的作用，如阿爾茲海默病[13]、瘧疾感染[14]、神經性炎癥[15]、慢性腎病[16]等。大量證據證明，EMMPRIN與腫瘤的進展過程密切相關，如促進腫瘤血管的生成、加強腫瘤細胞的糖酵解過程[17]、抑制腫瘤細胞的凋亡[18]、促進腫瘤的浸潤[19]以及增加腫瘤的藥物抗性[20]；且其在腫瘤中的高表達水平預示著較差的預后[21-22]。筆者將從EMMPRIN的分子結構、EMMPRIN促進腫瘤進展、誘導血管生成、抑制凋亡、促進耐藥等方面進行綜述。
1 EMMPRIN的分子特征
EMMPRIN在人類基因中也叫做CD147、M6或HAb18G [23]。在小鼠中被命名為gp42，在大鼠中被命名為OX47，在禽類被命名為5A11、HT7、neuro-thelin。EMMPRIN/CD147在基因工程中，統稱為basigin（小鼠為Bsg，人類為BSG）[24]。EMMPRIN基因定位于19號染色體19p13.3，包含有1 797個堿基，其編碼的蛋白質是一個包含有269個氨基酸殘基的跨膜糖蛋白[25]。在胞外作為信號肽的有21個氨基酸殘基，除此之外構成胞外結構域的有185個氨基酸殘基，跨膜區含有24個高度保守的氨基酸殘基，胞內序列含有39個氨基酸殘基，其中胞外序列由4個半胱氨酸構成2個二硫鍵，形成C2樣IgSF半球形結構域[26]。第1個Ig結構域與基質金屬蛋白酶（MMPs）的誘導產生及低聚化反應相關，第2個Ig結構域與小窩蛋白-1的相互作用密切相關[27]。EMMPRIN胞外共有3個N-連接的糖基化位點，由于糖基化水平的不同，其分子量有～30×103的差異，一般低糖基化的分子量是3×103，高糖基化的分子量是44×103 [28]。EMMPRIN蛋白糖基化在不同種屬中有所差別，不同糖基化方式在不同組織中具有不同的生物學功能[16, 29]。有研究[30]表明，EMMPRIN激活MMPs的能力取決于糖基化的程度，使用莫西芬可以抑制心肌EMMPRIN糖基化的程度并進一步降低MMPs的活性。將EMMPRIN去糖基化后將不能誘導MMPs的分泌與合成[31]。
2 EMMPRIN在腫瘤組織中的表達
EMMPRIN表達于許多正常組織的細胞膜上，并且其在很多侵襲性的腫瘤中呈高表達，例如乳腺癌[32]、子宮內膜癌[33]、卵巢癌[34]、宮頸癌[35]、肝細胞癌[36]、肺癌[37]、胃癌[38]、結腸癌[39]、前列腺癌[40]、膀胱癌[41]、腎癌[42]、食管癌[43]、口腔鱗狀細胞癌[44]、頭頸部鱗狀細胞癌[45]、神經膠質瘤[46]、黑色素瘤[47]、巨細胞瘤[48]、多發性骨髓瘤[49]等。較早的研究[50]表明，在上皮來源的腫瘤中EMMPRIN的表達率為67.76%，在正常上皮組織中，其表達率僅為5.18%。EMMPRIN也高表達于腫瘤干細胞膜上[51-52]。EMMPRIN的表達水平與腫瘤患者的年齡、性別、腫瘤類型以及大體形態學無關，而與腫瘤病理分型與臨床分期相關[20, 38, 53]。在腫瘤患者的血清及尿液中，也可以檢測到可溶性的EMMPRIN，且其含量明顯高于對照組[40, 54]。在肝癌細胞中，膜EMMPRIN的過表達會增加可溶性EMMPRIN的水平，表明可溶性EMMPRIN的釋放與EMMPRIN在細胞上的表達密切相關，并且主要是通過囊泡釋放[55]。
3 EMMPRIN促進腫瘤侵襲與轉移
EMMPRIN可以促進腫瘤周圍的成纖維細胞及上皮細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMPs），同時還可以通過自分泌的方式增加MMPs的合成。MMPs是一類結構中含有Zn2+和Ca2+的內源性鋅依耐性蛋白水解酶，可以降解細胞外基質，破壞組織的結構支架，擾亂細胞間的信號轉導，從而促進腫瘤的侵襲、生長與轉移[56]。MMPs根據結構和底物專一性可以分為膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18）、白明膠酶（MMP-2、MMP-9）、基質溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11、MMP-12）、基質溶解因子（MMP-7、MMP-26）、膜型MMP（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-25）等[57]。目前的研究[28, 30, 46]報道EMMPRIN可以激活的MMPs包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9以及MT1-MMP（膜型MMP-1）和MT2-MMP（膜型MMP-2）。EMMPRIN對成纖維細胞的刺激作用，可通過細胞-細胞間直接作用，也可以通過分泌可溶性EMMPRIN分子而實現[30]。通過RNA干擾下調白血病細胞系SHI-1中的EMMPRIN，MMP-2與MMP-9的分泌隨之降低，進一步抑制SHI-1的侵襲性[58]。研究[59]表明，腫瘤細胞分泌的EMMPRIN通過激活成纖維細胞中的磷脂酶A2和5-脂氧合酶催化的信號通路來誘導MMP-2的釋放。
新生血管的生成對惡性腫瘤的發展是密不可分的。EMMPRIN可以誘導腫瘤相關成纖維細胞及內皮細胞合成血管內皮生長因子（VEGF），促進腫瘤新生血管的形成，增強腫瘤的侵襲性[20]。通過RNA干擾沉默EMMPRIN可以發現，VEGF及堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達水平均降低[20]。EMMPRIN與胰島素樣生長因子-1之間的正反饋效應可以促進腫瘤新生血管的形成[60]。
另外，Chen等[61]通過用熒光標記骨髓源性細胞，發現下調EMMPRIN的表達可以降低腫瘤的生長與轉移，這一現象是通過控制基質細胞衍生因子（SDF-1）和VEGF的分泌來促進骨髓源性細胞的招募來實現的。研究[62]表明，EMMPRIN的表達與肺癌患者骨的重吸收過程密切相關，EMMPRIN可以通過下調白細胞介素-8（IL-8）的分泌來促進肺癌誘導的破骨細胞形成。另外，EMMPRIN誘導并激活腫瘤細胞自身及周圍內皮細胞尿激酶型纖維酶原活化（Upa）系統，增強腫瘤細胞的蛋白水解能力，促進腫瘤的轉移[63]。
4 EMMPRIN促進腫瘤糖酵解
糖酵解水平的增加是腫瘤細胞生長的特性，糖酵解的結果導致了大量乳酸的堆積，而單羧酸轉運家族（MCTs）在乳酸的轉運中起著重要的作用[64]。EMMPRIN作為分子伴侶，可以幫助單羧酸轉運蛋白1（MCT1）、單羧酸轉運蛋白3（MCT3）和單羧酸轉運蛋白4（MCT4）折疊，穩定以及準確定位到細胞膜，實現MCTs的轉運過程[65-66]。過表達的EMMPRIN可促進MCTs快速將產生的大量乳酸轉運出細胞，有利于腫瘤細胞的生長與增殖。沉默A375中的EMMPRIN，可以抑制MCT1和MCT4的表達，明顯降低細胞的糖酵解速率、細胞外的pH值及ATP的生成[67]。并且有研究[68]表明，利用RNA干擾沉默MCT4基因后，導致EMMPRIN在內質網中的聚積而不能正確修飾并轉運至細胞膜。
5 EMMPRIN抑制腫瘤細胞凋亡
大量研究[69-71]表明，EMMPRIN的高表達可以抑制腫瘤細胞的凋亡。沉默EMMPIN基因可以促進卵巢癌細胞凋亡，該現象與抗凋亡基因Bcl-xL和survivin的降低密切相關[18]。也有研究[69]表明，通過RNA干擾下調EMMRIN基因，運用聚合酶鏈反應（PCR）和蛋白質免疫印跡（Western blot）進行檢測，發現bcl-2基因隨之下調，而Bim和caspas3的表達則上調。在人白血病單核細胞瘤細胞中，下調EMMPRIN的表達，可致與細胞凋亡和周期相關的分子如細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E的下調，并且伴隨著caspase-3及DNA修復酶表達水平的上調[70]。在肝癌細胞系SMMC7721細胞系中，EMMPRIN可以通過下調自噬基因Beclin1來抑制饑餓誘導的細胞自噬死亡[71]。Kuang等[72]發現，EMMPRIN抑制凋亡的機理還與X-染色體連鎖的凋亡抑制蛋白的表達密切相關。在肝細胞癌中，腫瘤EMMPRIN可以通過增加Bip蛋白的轉錄，誘導未折疊蛋白反應（UPR）進一步抑制腫瘤細胞凋亡，增強腫瘤的耐藥性[73]。較早的研究[18]報道，EMMPRIN可以下調BH3蛋白與Bim蛋白，進一步通過MAPK信號通路來抑制腫瘤的失巢凋亡。失巢凋亡是一種細胞程序性死亡，是由于細胞外基質和其他細胞脫離接觸而誘發的死亡。甲狀腺髓樣癌TT細胞系中，沉默CD147可以抑制細胞的增殖，但TT細胞的凋亡及侵襲能力并沒有明顯的改變，可能是因為細胞周期的改變所致[74]。
6 EMMPRIN促進腫瘤細胞增殖
研究[37]表明，EMMPRIN與CD98的重鏈復合物在腫瘤細胞膜上可以行成復合物，該復合物可以通過激活PI3K/Akt通路來促進腫瘤細胞的增殖。下調EMMPRIN的表達可以進一步降低與腫瘤細胞生長密切相關的信號分子p-Akt和p-Erk [75]。另外，也有研究[44, 76]表明，在腫瘤細胞中，EMMPRIN的表達率與增殖相關抗原Ki67的表達率呈正相關。
7 EMMPRIN與多重耐藥
腫瘤的多重耐藥往往會導致治療的失敗，增加患者的死亡率。耐藥機理主要有以下幾種：①通過細胞或組織的屏障降低藥物的攝取；②增加藥物的排出；③ 激活修復或解毒的機理；④改變代謝的方式；⑤增強細胞增殖或抗凋亡的信號通路等[77]。研究[78]表明，EMMPRIN、MDR1、MCT1和MCT4在前列腺癌耐藥細胞中均呈高表達。沉默腫瘤細胞中的EMMPRIN，可增加其對阿霉素[70]、紫杉醇[79]、吉西他濱[80]、蘇尼替尼[20]、順鉑類[19]等化療藥物的敏感性。通過RNA干擾沉默EMMPRIN可以恢復來源于乳腺癌細胞系MDA-MB-453的腫瘤干細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性，并且增加p-糖原合成酶3β的表達，同時可以降低腺苷合成酶，p-蛋白激酶（p-Akt）以及β-連環蛋白（β-catenin）的表達[51]。EMMPRIN可以與三磷酸腺苷結合轉運體T2（ABCG2）在細胞膜上形成復合物，EMMPRIN通過調節ABCG2的細胞定位以及二聚作用來介導乳腺癌細胞系MCF-7的耐藥性[81]。然而，EMMPRIN與ABCG2之間具體的信號通路尚不明確。EMMPRIN可以通過調節PI3K/Akt和MAPK/Erk信號通路來調節前列腺癌對多系他賽的耐藥性[75]，MAPK通路在細胞的增殖、分化和耐藥中起著重要的作用，可以通過RAS將信號傳送到核內，改變MDR1、MMP-2及MMP-9的表達水平[82]。Gao等[34]在一項回顧性研究中納入了92例卵巢癌患者，其中包括58例對化療敏感者和34例耐藥者，免疫組化結果顯示，EMMPRIN和Lewis y抗原在化療敏感組的表達比率分別是77.59%和60.34%，而在耐藥組的表達率則明顯高于敏感組，分別為94.12%和91.67%。
8 EMMPRIN與預后
越來越多的研究表明，EMMPRIN可以作為乳腺癌[83]、結直腸癌[84]、宮頸癌[85]、子宮內膜癌[33]、前列腺癌[75]、膀胱癌[86]、食管癌[87]、性膠質瘤[46]、非小細胞肺癌[88]、腎癌[89]、喉癌[90]、口腔鱗癌[44]、骨肉瘤[91]、精原細胞瘤[92]等惡性腫瘤疾病的預后因素。EMMPRIN的表水平越高，患者的預后越差。Boye等[84]在一項前瞻性研究中納入了277例結直腸癌患者，在單因素與多因素分析中，EMMPRIN的表達與無病生存率、疾病特異性生存率及總生存率密切相關；尤其是在TNMⅢ期的結直腸癌患者中，EMMPRIN陰性患者依然有較好的預后。肺腺癌中高表達EMMPRIN與淋巴結的轉移成正相關，并且是T1肺腺癌的獨立預后因素[93]。EMMPRIN在骨巨細胞瘤中促進腫瘤的進展與復發，其表達水平與MMP-9、VEGF、微血管密度（MVD）及增殖細胞核抗原（PCNA）密切相關[48]。
9 EMMPRIN的臨床運用
Sugyo等[94]在胰腺癌老鼠模型中，成功地用89Zr標記的EMMPRIN單克隆抗體進行正電子發射斷層掃描成像（PET成像），并建議89Zr標記的EMMPRIN單克隆抗體進行PET成像可用于篩選適合用EMMPRIN單克隆抗體治療的胰腺癌患者。Yang等[46]報道，EMMPRIN與惡性膠質瘤較差的總生存率相關，進一步提出EMMPRIN可以檢測惡性膠質瘤患者的對治療的反應。Grupp等[95]報道，雖并未發現EMMPRIN與前列腺癌預后的相關性，但可以作為ERG基因融合型與非融合型的區分標志。EMMPEIN的表達水平與前列腺癌的進展與侵襲性密切相關，并與前列腺特異性抗原PSA的表達成正相關，因此EMMPRIN可以作為檢測前列腺癌復發的重要標志物[96]。
研究[97-98]表明，在腫瘤的治療中，EMMPRIN可以作為潛在的藥物作用靶點。在肝癌動物模型中，聯合131I和EMMPRIN單克隆抗體治療肝細胞癌，可以降低腫瘤的轉移并延長生存[97]。利卡汀（Metuximab）是已經在臨床上使用的作用于EMMPRIN的靶向藥物。Bian等[98]在一項臨床研究中納入了127例臨床分期為0-B期的肝癌患者，其中62例接受聯合射頻消融與131I-利卡汀聯合治療，65例只接受射頻消融治療，其結果腫瘤復發的中位時間在聯合治療組與單用射頻消融組分別是17個月與10個月。該研究結果證明了利卡汀在預防腫瘤復發上起著重要的作用。
10 小結
EMMPRI是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。EMMPRI在腫瘤的浸潤轉移等環節中起著重要作用，包括參與細胞間的黏附、細胞偽足形成、腫瘤周圍基質的降解、新生血管的形成等。EMMPRIN刺激腫瘤相關成纖維細胞合成和分泌MMP，促進腫瘤的浸潤與轉移。大量實驗證明，通過RNA干擾抑制EMMPRIN的表達可以降低腫瘤的侵襲性及致瘤性，并提高腫瘤細胞對化療的敏感性。EMMPRIN與多種腫瘤的預后密切相關，并且在腫瘤治療中可以作為有效的作用靶點。然而仍然有一些問題尚未明確，比如：關于EMMPRIN的許多生理學與病理學的機理需要進一步的研究；EMMPRIN的拮抗用于治療腫瘤性疾病是否存在副作用。