引用本文： 張廣, 韓茜, 劉曉莉, 雒毅強, 孫輝. 原發性甲狀腺淋巴瘤1例報道及文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 867-869. doi: 10.7507/1007-9424.20160225 復制
原發性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是原發于甲狀腺的結外淋巴瘤，可有或無區域性淋巴結受累。PTL在甲狀腺惡性腫瘤中的發生率為2%～8%，在結外淋巴瘤中的發生比例不足2%，以中老年女性較為多見。筆者所在醫院于2015年6月收治1例，經手術和病理學檢查證實為甲狀腺淋巴瘤，現報道如下。
1 病例資料
1.1 一般資料
患者，女，46歲，因發現“頸部腫物進行性增大3個月”入院。既往體健，有紫外線過敏史。查體：頸部不對稱，頸部左側可見隆起包塊，無皮膚紅腫、皮溫升高，無波動感及搏動感，無頸靜脈怒張；甲狀腺左葉明顯增大，可觸及一約6 cm×5 cm大質韌腫塊，邊界尚清，可隨吞咽上下移動，左頸根部可觸及一約3 cm×2 cm大腫塊，質韌，邊界尚清，氣管右移。
1.2 輔助檢查
頸部超聲提示：甲狀腺右葉下極可見一枚低回聲結節，0.39 cm×0.27 cm×0.25 cm大，邊界清，無血流信號；甲狀腺左葉明顯增大，左葉及峽部探及一枚低回聲結節，大小約5.84 cm×5.67 cm×2.68 cm，形態不規則，內可見條形高回聲，血流信號豐富。左側頸根部Ⅳ區可探及多枚扁橢圓形及類圓形淋巴結，較大的約2.89 cm×2.45 cm×1.74 cm，皮髓界限不清。甲狀腺功能正常。頸部MRI示：甲狀腺左葉、頸動脈鞘、胸鎖乳突肌前方均可見團塊狀長T1略長T2信號影，邊界尚清，壓脂呈高信號影，邊緣光滑，與胸鎖乳突肌分界不清，不除外腫大淋巴結。核素掃描+MIBI提示：甲狀腺左葉增大，其中部及下部“冷結節”；甲狀腺左葉中部及下部“冷結節”與親腫瘤顯像劑明顯結合；頸部左側水平有多個與親腫瘤顯像劑稍結合區域。胸、腹部CT未見明顯異常。術前粗針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）示：（左頸部淋巴結）少許穿刺物內淋巴組織增生伴碎屑樣壞死，（甲狀腺左葉結節）穿刺甲狀腺濾泡間見大量增生的淋巴組織，局部間質纖維化，結合免疫組化不除外腫瘤性病變，免疫組化：CK TTF-1 TG上皮（+），LCA CD20淋巴細胞（+），CD3淋巴細胞散在（+），Vim CD68（+），P53 Ki67（60%+）。
1.3 術前診斷及術式
術前診斷為甲狀腺腫物、左頸部淋巴結腫大，在全麻下行甲狀腺左葉近全切除術、左側頸淋巴結清掃術。
1.4 病理結果
術后石蠟病理回報：（甲狀腺左葉腫物）彌漫性大B細胞淋巴瘤，生發中心來源（大小6 cm×6 cm×2 cm），分送“左頸鞘”淋巴結可見腫瘤（2/13）。免疫組化：LCA、CD20、CD79a、CD10、Mum-1、Bcl-6及CD-21為（+），Ki67（80%+），CK、EMA、S-100、TTF-1、CD3、CD5、Bcl-2及Cyclin D1為（-）。建議術后行進一步放化療。
2 討論
PTL是指以甲狀腺腫瘤為首發癥狀的淋巴瘤，在甲狀腺惡性腫瘤中的發生率為2%～8% [1]，常見于中老年，平均年齡為66歲[2]，女性多于男性，男女比例約為1:2.7。PTL多來源于B淋巴細胞[3]，極少數可來源于T淋巴細胞[4-5]。其中非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin?s?lymphoma，NHL）所占比例高達98%，且在非霍奇金淋巴瘤中的68%是非霍奇金彌漫性大Ｂ細胞型淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）[2]。
目前，PTL的病因及發病機理仍不十分清楚，但多項研究[5-7]表明，慢性甲狀腺炎，尤其是橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT），與PTL之間存在著一定的聯系，認為PTL是在淋巴細胞性甲狀腺炎基礎上發生的、有不同分型的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。Watanabe等[8]回顧分析了1990年1月至2004年12月期間涉及24 553例既往患有HT的患者資料，發現PTL在既往患有HT的患者中的發病率達到每年1.6‰，明顯高于未患有HT的患者（每年0.02‰）。此外，Moshynska等[9]從分子生物學角度證實，來源于同一患者的HT及PTL細胞中IgH的克隆帶存在著62%～100%的相似性，這也進一步為HT與PTL之間存在某種密切的聯系提供了證據。
PTL的臨床診斷相對困難，需要結合病史及相關檢查綜合考慮。患者既往有慢性甲狀腺炎病史，近期突發頸部腫物進行性增大、頸部疼痛、聲音嘶啞、吞咽困難等臨床癥狀時，應高度警惕PTL。本例患者既往甲狀腺病史不詳，但頸部腫物進行性增大且有輕度壓迫及疼痛癥狀，符合本病的發病特點。根據PTL分型不同，在高頻超聲下表現可分為局灶型和彌漫型。局灶型PTL呈橢圓形或分葉形結節樣改變，回聲減低、欠均勻，周邊無包膜，多數邊界清晰，本例患者即屬于局灶型；彌漫型PTL呈現為雙側腺體或單側腺體顯著增大，回聲減低、欠均勻，病灶與正常甲狀腺或周圍組織分界不清，與慢性甲狀腺炎的超聲影像不易鑒別。核素掃描多提示腺體增大、多發冷結節或涼結節，可與親腫瘤顯像劑相結合，在腫瘤性質方面有一定的提示意義，但敏感性不高。CT及MRI在診斷PTL方面無特殊意義，但在判斷局部病變的范圍、與周圍組織關系及協助分期有一定的臨床意義。
穿刺學檢查對于PTL的診斷價值尚有爭議，有學者[10]認為細針穿刺細胞學檢查（Fine needle aspira-tion，FNA）在診斷PTL具有重要價值。但也有相關報道[11]稱FNA在診斷PTL時的準確率波動幅度很大，大約在25%～90%之間，考慮是由于PTL常合并HT，給診斷帶來了很大的困難。因此，CNB被認為在PTL的診斷中更占優勢，PTL患者病理免疫組化檢查，LCA、CD20、CD79a、CD10、Mum-1、Bcl-6、CD-21及Ki67可呈陽性，CNB結合免疫組織化學檢查，對診斷有一定的價值。本例患者在術前穿刺學檢查中也顯示了相應免疫組化指標陽性，提示淋巴瘤的可能性。
目前，PTL的治療方案仍存在爭議。傳統的手術治療已逐漸被棄用，而普遍采取的是手術、放療、化療等相結合的綜合治療方案。而具體治療方案的選擇，主要基于診斷的明確和PTL的分期來確定。鑒于PTL診斷困難，且臨床具有一定的危險性，通過手術切取大體標本進行組織活檢可以明確診斷，同時也可以解除局部壓迫癥狀。因此手術治療的目的僅限于明確診斷和解除癥狀，手術切除范圍不宜過大。但因PTL的侵襲性較高，單純手術治療并不能改善預后、提高生存率[11]。結合淋巴瘤對放化療敏感，術后給予患者相應后續治療，可取得明顯效果[12-13]。
根據臨床癥狀、病理結果，按照Musshoff’s改良的Ann Arbor結外淋巴瘤分期方案[14]，PTL分期如下：ⅠE期伴有或不伴有擴散到甲狀腺周圍軟組織；ⅡE期累及縱隔同側淋巴結；ⅢE期累及縱隔兩側淋巴結和（或）脾臟；ⅣE期播散到其他結外部位。ⅠE期、ⅡE期原則上采取外科手術切除為主，可行甲狀腺切除或加頸部淋巴結清掃，不主張擴大根治術，術后輔以放療或化療；ⅢE期、ⅣE期原則上采取放療聯合化療方案，當甲狀腺明顯腫大，有壓迫癥狀時，可行手術姑息切除，以緩解癥狀。本例患者因穿刺學沒有明確診斷，且為解除患者局部壓迫和不適癥狀，行甲狀腺左葉近全切除、左頸部淋巴結清掃術，遵循了PTLⅠE期的治療原則。
由于PTL的病理類型及分期不同，其預后和生存率也有較大差別，據統計，其5年生存率為35%～79% [15]，同時因為PTL的發病率較低，針對PTL預后的研究工作受到了很大的影響。Graff-Baker等[2]報道對1 408例PTL患者跟蹤隨訪32年，發現中位生存期為9.3年，5年生存率達到66%。Rosenwald等[16]證實，若生發中心為類B細胞的淋巴瘤伴有BCL-2轉位且c-Rel擴增，那么此類型患者的預后要明顯優于非此類型的患者。
綜上所述，PTL是一種較為少見的甲狀腺惡性腫瘤，因其常伴HT，大大增加了診斷的難度。對于老年人、短期內甲狀腺明顯增大、超聲提示彌漫性或局限性低回聲病變，應高度警惕PTL可能。對于診斷較困難、有局部壓迫癥狀的患者，可行手術治療明確診斷及解除局部癥狀。對于診斷明確的病例，放化療是主要的治療手段。PTL的預后因年齡、腫瘤分期、腫瘤位置、基因型的不同而不同。由于PTL的發病率較低，臨床醫生對其認識和早期診斷還存在一定困難，因此，不斷總結病例，注意HT與PTL的鑒別診斷，對早期診斷、早期治療和提高患者生活質量有很大的幫助。
原發性甲狀腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma，PTL）是原發于甲狀腺的結外淋巴瘤，可有或無區域性淋巴結受累。PTL在甲狀腺惡性腫瘤中的發生率為2%～8%，在結外淋巴瘤中的發生比例不足2%，以中老年女性較為多見。筆者所在醫院于2015年6月收治1例，經手術和病理學檢查證實為甲狀腺淋巴瘤，現報道如下。
1 病例資料
1.1 一般資料
患者，女，46歲，因發現“頸部腫物進行性增大3個月”入院。既往體健，有紫外線過敏史。查體：頸部不對稱，頸部左側可見隆起包塊，無皮膚紅腫、皮溫升高，無波動感及搏動感，無頸靜脈怒張；甲狀腺左葉明顯增大，可觸及一約6 cm×5 cm大質韌腫塊，邊界尚清，可隨吞咽上下移動，左頸根部可觸及一約3 cm×2 cm大腫塊，質韌，邊界尚清，氣管右移。
1.2 輔助檢查
頸部超聲提示：甲狀腺右葉下極可見一枚低回聲結節，0.39 cm×0.27 cm×0.25 cm大，邊界清，無血流信號；甲狀腺左葉明顯增大，左葉及峽部探及一枚低回聲結節，大小約5.84 cm×5.67 cm×2.68 cm，形態不規則，內可見條形高回聲，血流信號豐富。左側頸根部Ⅳ區可探及多枚扁橢圓形及類圓形淋巴結，較大的約2.89 cm×2.45 cm×1.74 cm，皮髓界限不清。甲狀腺功能正常。頸部MRI示：甲狀腺左葉、頸動脈鞘、胸鎖乳突肌前方均可見團塊狀長T1略長T2信號影，邊界尚清，壓脂呈高信號影，邊緣光滑，與胸鎖乳突肌分界不清，不除外腫大淋巴結。核素掃描+MIBI提示：甲狀腺左葉增大，其中部及下部“冷結節”；甲狀腺左葉中部及下部“冷結節”與親腫瘤顯像劑明顯結合；頸部左側水平有多個與親腫瘤顯像劑稍結合區域。胸、腹部CT未見明顯異常。術前粗針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）示：（左頸部淋巴結）少許穿刺物內淋巴組織增生伴碎屑樣壞死，（甲狀腺左葉結節）穿刺甲狀腺濾泡間見大量增生的淋巴組織，局部間質纖維化，結合免疫組化不除外腫瘤性病變，免疫組化：CK TTF-1 TG上皮（+），LCA CD20淋巴細胞（+），CD3淋巴細胞散在（+），Vim CD68（+），P53 Ki67（60%+）。
1.3 術前診斷及術式
術前診斷為甲狀腺腫物、左頸部淋巴結腫大，在全麻下行甲狀腺左葉近全切除術、左側頸淋巴結清掃術。
1.4 病理結果
術后石蠟病理回報：（甲狀腺左葉腫物）彌漫性大B細胞淋巴瘤，生發中心來源（大小6 cm×6 cm×2 cm），分送“左頸鞘”淋巴結可見腫瘤（2/13）。免疫組化：LCA、CD20、CD79a、CD10、Mum-1、Bcl-6及CD-21為（+），Ki67（80%+），CK、EMA、S-100、TTF-1、CD3、CD5、Bcl-2及Cyclin D1為（-）。建議術后行進一步放化療。
2 討論
PTL是指以甲狀腺腫瘤為首發癥狀的淋巴瘤，在甲狀腺惡性腫瘤中的發生率為2%～8% [1]，常見于中老年，平均年齡為66歲[2]，女性多于男性，男女比例約為1:2.7。PTL多來源于B淋巴細胞[3]，極少數可來源于T淋巴細胞[4-5]。其中非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin?s?lymphoma，NHL）所占比例高達98%，且在非霍奇金淋巴瘤中的68%是非霍奇金彌漫性大Ｂ細胞型淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）[2]。
目前，PTL的病因及發病機理仍不十分清楚，但多項研究[5-7]表明，慢性甲狀腺炎，尤其是橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT），與PTL之間存在著一定的聯系，認為PTL是在淋巴細胞性甲狀腺炎基礎上發生的、有不同分型的黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。Watanabe等[8]回顧分析了1990年1月至2004年12月期間涉及24 553例既往患有HT的患者資料，發現PTL在既往患有HT的患者中的發病率達到每年1.6‰，明顯高于未患有HT的患者（每年0.02‰）。此外，Moshynska等[9]從分子生物學角度證實，來源于同一患者的HT及PTL細胞中IgH的克隆帶存在著62%～100%的相似性，這也進一步為HT與PTL之間存在某種密切的聯系提供了證據。
PTL的臨床診斷相對困難，需要結合病史及相關檢查綜合考慮。患者既往有慢性甲狀腺炎病史，近期突發頸部腫物進行性增大、頸部疼痛、聲音嘶啞、吞咽困難等臨床癥狀時，應高度警惕PTL。本例患者既往甲狀腺病史不詳，但頸部腫物進行性增大且有輕度壓迫及疼痛癥狀，符合本病的發病特點。根據PTL分型不同，在高頻超聲下表現可分為局灶型和彌漫型。局灶型PTL呈橢圓形或分葉形結節樣改變，回聲減低、欠均勻，周邊無包膜，多數邊界清晰，本例患者即屬于局灶型；彌漫型PTL呈現為雙側腺體或單側腺體顯著增大，回聲減低、欠均勻，病灶與正常甲狀腺或周圍組織分界不清，與慢性甲狀腺炎的超聲影像不易鑒別。核素掃描多提示腺體增大、多發冷結節或涼結節，可與親腫瘤顯像劑相結合，在腫瘤性質方面有一定的提示意義，但敏感性不高。CT及MRI在診斷PTL方面無特殊意義，但在判斷局部病變的范圍、與周圍組織關系及協助分期有一定的臨床意義。
穿刺學檢查對于PTL的診斷價值尚有爭議，有學者[10]認為細針穿刺細胞學檢查（Fine needle aspira-tion，FNA）在診斷PTL具有重要價值。但也有相關報道[11]稱FNA在診斷PTL時的準確率波動幅度很大，大約在25%～90%之間，考慮是由于PTL常合并HT，給診斷帶來了很大的困難。因此，CNB被認為在PTL的診斷中更占優勢，PTL患者病理免疫組化檢查，LCA、CD20、CD79a、CD10、Mum-1、Bcl-6、CD-21及Ki67可呈陽性，CNB結合免疫組織化學檢查，對診斷有一定的價值。本例患者在術前穿刺學檢查中也顯示了相應免疫組化指標陽性，提示淋巴瘤的可能性。
目前，PTL的治療方案仍存在爭議。傳統的手術治療已逐漸被棄用，而普遍采取的是手術、放療、化療等相結合的綜合治療方案。而具體治療方案的選擇，主要基于診斷的明確和PTL的分期來確定。鑒于PTL診斷困難，且臨床具有一定的危險性，通過手術切取大體標本進行組織活檢可以明確診斷，同時也可以解除局部壓迫癥狀。因此手術治療的目的僅限于明確診斷和解除癥狀，手術切除范圍不宜過大。但因PTL的侵襲性較高，單純手術治療并不能改善預后、提高生存率[11]。結合淋巴瘤對放化療敏感，術后給予患者相應后續治療，可取得明顯效果[12-13]。
根據臨床癥狀、病理結果，按照Musshoff’s改良的Ann Arbor結外淋巴瘤分期方案[14]，PTL分期如下：ⅠE期伴有或不伴有擴散到甲狀腺周圍軟組織；ⅡE期累及縱隔同側淋巴結；ⅢE期累及縱隔兩側淋巴結和（或）脾臟；ⅣE期播散到其他結外部位。ⅠE期、ⅡE期原則上采取外科手術切除為主，可行甲狀腺切除或加頸部淋巴結清掃，不主張擴大根治術，術后輔以放療或化療；ⅢE期、ⅣE期原則上采取放療聯合化療方案，當甲狀腺明顯腫大，有壓迫癥狀時，可行手術姑息切除，以緩解癥狀。本例患者因穿刺學沒有明確診斷，且為解除患者局部壓迫和不適癥狀，行甲狀腺左葉近全切除、左頸部淋巴結清掃術，遵循了PTLⅠE期的治療原則。
由于PTL的病理類型及分期不同，其預后和生存率也有較大差別，據統計，其5年生存率為35%～79% [15]，同時因為PTL的發病率較低，針對PTL預后的研究工作受到了很大的影響。Graff-Baker等[2]報道對1 408例PTL患者跟蹤隨訪32年，發現中位生存期為9.3年，5年生存率達到66%。Rosenwald等[16]證實，若生發中心為類B細胞的淋巴瘤伴有BCL-2轉位且c-Rel擴增，那么此類型患者的預后要明顯優于非此類型的患者。
綜上所述，PTL是一種較為少見的甲狀腺惡性腫瘤，因其常伴HT，大大增加了診斷的難度。對于老年人、短期內甲狀腺明顯增大、超聲提示彌漫性或局限性低回聲病變，應高度警惕PTL可能。對于診斷較困難、有局部壓迫癥狀的患者，可行手術治療明確診斷及解除局部癥狀。對于診斷明確的病例，放化療是主要的治療手段。PTL的預后因年齡、腫瘤分期、腫瘤位置、基因型的不同而不同。由于PTL的發病率較低，臨床醫生對其認識和早期診斷還存在一定困難，因此，不斷總結病例，注意HT與PTL的鑒別診斷，對早期診斷、早期治療和提高患者生活質量有很大的幫助。