引用本文： 金鑫, 馮利, 李福廣. 進展期胃癌肝十二指腸韌帶淋巴結轉移的危險因素及其對預后的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 838-842. doi: 10.7507/1007-9424.20160217 復制
胃癌是導致患者死亡的常見惡性腫瘤之一[1-3]。雖然近年來輔助檢查的進步和圍手術期更加準確的評估提高了胃癌的早期檢出率，同時也降低了病死率[4]，但進展期胃癌仍然預后差，且常伴有淋巴結轉移[5]。淋巴結轉移是進展期胃癌預后不良的預測因子，圍繞淋巴轉移制定手術方案是胃癌根治性手術的重要方面[6-9]。盡管胃大部切除術加淋巴結清掃術是治療進展期胃癌的主要手段，對于淋巴結清掃的范圍尚沒有達成統一意見。日本胃癌治療指南[10-11]將D2根治術作為胃癌的標準術式，同時也將肝十二指腸韌帶淋巴結（HDLN）納入應清掃的范圍。但西方國家并不要求切除HDLN，而是將其視為遠處轉移[12]。產生爭議的原因為HDLN轉移率在東西方國家存在差異，在西方國家HDLN轉移率較低[13-15]；另外人口學特征差異比如西方國家肥胖患者明顯增多，由此增加了清掃HDLN的難度，手術并發癥增加也是西方國家不常規清掃HDLN的原因[2-3, 16-18]。鑒于HDLN的特殊性，本研究旨在探討HDLN轉移的相關危險因素及其對進展期胃癌預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2011年1月至2013年12月期間安康市中心醫院普外科280例行胃癌根治術及HDLN清掃術的進展期胃癌患者的臨床資料，記錄性別、年齡、腫瘤部位、術前糖類抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）水平、術后病理分化程度、靜脈及淋巴浸潤情況、腫瘤大小、T分期等。胃癌的診斷均以術后病理活檢為金標準。合并嚴重肝、腎功能不全或心肺功能不全、術中或術后1個月內死亡等均不納入本研究。胃癌根治術術式根據腫瘤分期及腫瘤部位而定。病理分型為乳頭狀腺癌、高分化或中分化腺癌、低分化腺癌、未分化腺癌、黏液性腺癌和印戒細胞癌。術后據手術分期及病理分型進行輔助性化療。
1.2 隨訪方法
所有患者均在術后每半年門診或電話進行隨訪，記錄患者生存狀況，失訪者記錄失訪時的日期。隨訪日期截止到術后24個月，死亡患者于死亡時停止隨訪。
1.3 HDLN轉移的相關因素分析
HDLN是否轉移為因變量，患者的性別、年齡、腫瘤部位、血清CA-199、CEA水平、腫瘤分化程度、是否靜脈浸潤、是否淋巴結浸潤、腫瘤直徑及T分期為自變量，進行單因素分析，將其中有意義的項目篩選后再進行非條件logistic回歸分析。
1.4 HDLN轉移對進展期胃癌患者預后的影響
以是否發生HDLN轉移進行分組，比較2組患者術后2年的生存率。再將發生淋巴結轉移的患者篩選，分為HDLN轉移組和其他淋巴結轉移組，比較2組患者術后2年的生存率。將患者性別、年齡、腫瘤部位、血清CA-199、CEA水平、腫瘤分化程度、是否靜脈浸潤、是否淋巴結浸潤、腫瘤直徑、T分期及是否發生HDLN轉移設為總體病例的預后相關因素，進行COX回歸模型分析。
1.5 統計學方法
采用SPSS 13.0進行數據處理。計數資料用百分數表示，兩樣本率的比較用χ2檢驗，與HDLN轉移有關的危險因素用多因素logistic回歸分析。HDLN轉移和無HDLN轉移患者術后2年生存率以及HDLN轉移和其他淋巴結轉移患者術后2年生存率的比較用Kaplan-Meier法，多因素生存分析用Cox回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 本組患者一般情況
符合條件并完成隨訪的患者共280例，年齡（54.5±6.8）歲；男181例，女99例。行遠端胃大部切除術208例，全胃切除術67例，胰十二指腸切除術4例，近端胃大部切除術1例。術后淋巴結轉移共154例，其中HDLN轉移30例，其他淋巴結轉移124例。
2.2 術后并發癥
本組術后共發生并發癥58例（20.7%），其中吻合口漏6例（2.1%）、胰瘺2例（0.7%）、腹腔膿腫2例（0.7%）、切口感染21例(7.5%)、肺部感染8例(2.9%)、胰腺炎3例(1.1%)、肝功能受損2例（0.7%）、吻合口狹窄6例（2.1%）、腸梗阻5例（1.8%）、術后出血3例（1.1%）。
2.3 HDLN轉移的危險因素分析結果
單因素分析結果顯示：胃體中下部腫瘤、腫瘤直徑≥45 mm、淋巴結浸潤以及T3和T4期患者的HDLN轉移率明顯增高，差異有統計學意義（P < 0.05），見表 1。多因素logistic回歸分析結果顯示：胃體中下部腫瘤（OR=6.014，P=0.002）以及T3和T4期腫瘤（OR=5.133，P=0.021）為HDLN轉移的獨立危險因素，其風險比例分別為6倍和5倍。見表 2。
表1
HDLN轉移的單因素分析結果
表2
HDLN轉移危險因素的多因素logistic回歸分析結果
2.4 HDLN轉移對術后2年生存率的影響
本組280例患者中術后淋巴結轉移者154例（55.0%），其中HDLN轉移30例（10.7%）。生存分析結果顯示：HDLN轉移患者術后2年生存率為36.7%，明顯低于無HDLN轉移者（72.3%），差異有統計學意義（χ2=9.173，P=0.002），見圖 1。進一步將有淋巴結轉移的患者進行篩選，本組有淋巴結轉移的患者共154例，其中HDLN轉移30例，其他淋巴結轉移124例，生存分析結果顯示：HDLN轉移患者術后2年生存率（36.2%）明顯低于其他淋巴結轉移患者（54.8%），差異有統計學意義(χ2=4.906，P=0.027)，見圖 2。
圖1
示HDLN轉移與無HDLN轉移患者術后2年的生存曲線圖 2示HDLN轉移與其他淋巴結轉移患者術后2年的生存曲線
2.5 總體病例的COX回歸模型分析結果
COX回歸模型分析結果顯示：低分化和（或）未分化癌、T3和T4期腫瘤及HDLN轉移是影響預后的獨立危險因素，差異有統計學意義（P < 0.05），見表 3。
表3
總體病例的COX回歸模型分析結果
3 討論
淋巴結轉移是胃癌最主要的轉移形式，進展期胃癌約75%的患者發生淋巴結轉移[19-20]。D2根治術是治療進展期胃癌的標準術式[21]，但HDLN是否為D2根治術切除范圍目前尚有爭議[22]。在西方國家多采用D1根治術，切除胃周圍淋巴結。但在亞洲，則常規采用D2根治術，切除范圍包括胃周圍淋巴結，沿腹腔干及其分支周圍的淋巴結[23]。因此, 了解HDLN轉移的臨床特點能為外科手術術式的制定提供關鍵信息。
由于檢查手段的限制，臨床上在術前往往不能準確判斷淋巴結轉移情況，研究與HDLN轉移有關的危險因素有利于術前評估，預定手術術式。據報道[22]，亞洲國家進展期胃癌HDLN轉移的發生率為3.6%～9.4%。本組病例為10.7%，稍有增高，可能由于胃癌轉移特性存在地域性差異所致。本組病例的單因素分析結果顯示，胃體中下部腫瘤、腫瘤直徑≥45 mm、淋巴結浸潤以及T3和T4期患者的HDLN轉移率明顯增高；多因素分析結果顯示，胃體中下部腫瘤以及T3和T4期腫瘤是發生HDLN的危險因素，其風險比例分別為6倍和5倍。因此, 對于這類患者HDLN轉移發生率增高，也提示其預后不良，在術前評估時應引起重視。雖然與HDLN轉移有關的因素各家報道不盡相同[24-25]，但均認為腫瘤分期是HDLN的危險因素，本研究也得出同樣結論。
為明確HDLN轉移對進展期胃癌患者預后的影響，本研究納入了所有切除HDLN的患者，以確保研究對象手術術式一致。而且2010年日本胃癌治療指南[10]明確指出, 進展期胃癌D2根治術淋巴結清掃的范圍包括HDLN淋巴結。本研究結果顯示，對于進展期胃癌，HDLN轉移患者術后2年生存率明顯低于無HDLN轉移患者，但HDLN轉移患者T分期為T3和T4期的比例較高，因此筆者將所有發生淋巴結轉移的患者進行了篩選，其生存分析結果顯示，HDLN轉移患者術后2年生存率同樣明顯低于其他淋巴結轉移的患者。提示進展期胃癌一旦發生HDLN轉移，則預后不良，以此有利于臨床工作中判斷這類患者的預后。
影響腫瘤患者生存時間是多因素的，為了排除混雜因素的干擾，本研究還做了COX回歸模型分析，其結果顯示，低分化和（或）未分化癌、T3或T4期腫瘤以及HDLN轉移是影響患者預后的獨立危險因素。其中HDLN轉移對死亡率影響最大，為非HDLN轉移患者的10倍[1]。Lee等[24]的研究發現，HDLN轉移且不伴其他遠處轉移的進展期胃癌患者5年生存率與T3期相當。因此筆者認為，在進行D2根治術時有必要切除HDLN。
本研究的不足之處：①由于經費和時間因素，樣本量較小，觀察時間較短；②患者術后接受輔助性化療多由患者主觀性決定，這勢必對結果產生影響。
綜上所述，對于進展期胃癌患者，胃體中下部腫瘤或T3和T4期腫瘤患者較易發生HDLN轉移，HDLN轉移的發生率雖然不高，但其發生提示預后不良，2年生存率僅為36.7%。因此筆者認為，在進行D2根治術時有必要切除HDLN。
胃癌是導致患者死亡的常見惡性腫瘤之一[1-3]。雖然近年來輔助檢查的進步和圍手術期更加準確的評估提高了胃癌的早期檢出率，同時也降低了病死率[4]，但進展期胃癌仍然預后差，且常伴有淋巴結轉移[5]。淋巴結轉移是進展期胃癌預后不良的預測因子，圍繞淋巴轉移制定手術方案是胃癌根治性手術的重要方面[6-9]。盡管胃大部切除術加淋巴結清掃術是治療進展期胃癌的主要手段，對于淋巴結清掃的范圍尚沒有達成統一意見。日本胃癌治療指南[10-11]將D2根治術作為胃癌的標準術式，同時也將肝十二指腸韌帶淋巴結（HDLN）納入應清掃的范圍。但西方國家并不要求切除HDLN，而是將其視為遠處轉移[12]。產生爭議的原因為HDLN轉移率在東西方國家存在差異，在西方國家HDLN轉移率較低[13-15]；另外人口學特征差異比如西方國家肥胖患者明顯增多，由此增加了清掃HDLN的難度，手術并發癥增加也是西方國家不常規清掃HDLN的原因[2-3, 16-18]。鑒于HDLN的特殊性，本研究旨在探討HDLN轉移的相關危險因素及其對進展期胃癌預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2011年1月至2013年12月期間安康市中心醫院普外科280例行胃癌根治術及HDLN清掃術的進展期胃癌患者的臨床資料，記錄性別、年齡、腫瘤部位、術前糖類抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）水平、術后病理分化程度、靜脈及淋巴浸潤情況、腫瘤大小、T分期等。胃癌的診斷均以術后病理活檢為金標準。合并嚴重肝、腎功能不全或心肺功能不全、術中或術后1個月內死亡等均不納入本研究。胃癌根治術術式根據腫瘤分期及腫瘤部位而定。病理分型為乳頭狀腺癌、高分化或中分化腺癌、低分化腺癌、未分化腺癌、黏液性腺癌和印戒細胞癌。術后據手術分期及病理分型進行輔助性化療。
1.2 隨訪方法
所有患者均在術后每半年門診或電話進行隨訪，記錄患者生存狀況，失訪者記錄失訪時的日期。隨訪日期截止到術后24個月，死亡患者于死亡時停止隨訪。
1.3 HDLN轉移的相關因素分析
HDLN是否轉移為因變量，患者的性別、年齡、腫瘤部位、血清CA-199、CEA水平、腫瘤分化程度、是否靜脈浸潤、是否淋巴結浸潤、腫瘤直徑及T分期為自變量，進行單因素分析，將其中有意義的項目篩選后再進行非條件logistic回歸分析。
1.4 HDLN轉移對進展期胃癌患者預后的影響
以是否發生HDLN轉移進行分組，比較2組患者術后2年的生存率。再將發生淋巴結轉移的患者篩選，分為HDLN轉移組和其他淋巴結轉移組，比較2組患者術后2年的生存率。將患者性別、年齡、腫瘤部位、血清CA-199、CEA水平、腫瘤分化程度、是否靜脈浸潤、是否淋巴結浸潤、腫瘤直徑、T分期及是否發生HDLN轉移設為總體病例的預后相關因素，進行COX回歸模型分析。
1.5 統計學方法
采用SPSS 13.0進行數據處理。計數資料用百分數表示，兩樣本率的比較用χ2檢驗，與HDLN轉移有關的危險因素用多因素logistic回歸分析。HDLN轉移和無HDLN轉移患者術后2年生存率以及HDLN轉移和其他淋巴結轉移患者術后2年生存率的比較用Kaplan-Meier法，多因素生存分析用Cox回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 本組患者一般情況
符合條件并完成隨訪的患者共280例，年齡（54.5±6.8）歲；男181例，女99例。行遠端胃大部切除術208例，全胃切除術67例，胰十二指腸切除術4例，近端胃大部切除術1例。術后淋巴結轉移共154例，其中HDLN轉移30例，其他淋巴結轉移124例。
2.2 術后并發癥
本組術后共發生并發癥58例（20.7%），其中吻合口漏6例（2.1%）、胰瘺2例（0.7%）、腹腔膿腫2例（0.7%）、切口感染21例(7.5%)、肺部感染8例(2.9%)、胰腺炎3例(1.1%)、肝功能受損2例（0.7%）、吻合口狹窄6例（2.1%）、腸梗阻5例（1.8%）、術后出血3例（1.1%）。
2.3 HDLN轉移的危險因素分析結果
單因素分析結果顯示：胃體中下部腫瘤、腫瘤直徑≥45 mm、淋巴結浸潤以及T3和T4期患者的HDLN轉移率明顯增高，差異有統計學意義（P < 0.05），見表 1。多因素logistic回歸分析結果顯示：胃體中下部腫瘤（OR=6.014，P=0.002）以及T3和T4期腫瘤（OR=5.133，P=0.021）為HDLN轉移的獨立危險因素，其風險比例分別為6倍和5倍。見表 2。
表1
HDLN轉移的單因素分析結果
表2
HDLN轉移危險因素的多因素logistic回歸分析結果
2.4 HDLN轉移對術后2年生存率的影響
本組280例患者中術后淋巴結轉移者154例（55.0%），其中HDLN轉移30例（10.7%）。生存分析結果顯示：HDLN轉移患者術后2年生存率為36.7%，明顯低于無HDLN轉移者（72.3%），差異有統計學意義（χ2=9.173，P=0.002），見圖 1。進一步將有淋巴結轉移的患者進行篩選，本組有淋巴結轉移的患者共154例，其中HDLN轉移30例，其他淋巴結轉移124例，生存分析結果顯示：HDLN轉移患者術后2年生存率（36.2%）明顯低于其他淋巴結轉移患者（54.8%），差異有統計學意義(χ2=4.906，P=0.027)，見圖 2。
圖1
示HDLN轉移與無HDLN轉移患者術后2年的生存曲線圖 2示HDLN轉移與其他淋巴結轉移患者術后2年的生存曲線
2.5 總體病例的COX回歸模型分析結果
COX回歸模型分析結果顯示：低分化和（或）未分化癌、T3和T4期腫瘤及HDLN轉移是影響預后的獨立危險因素，差異有統計學意義（P < 0.05），見表 3。
表3
總體病例的COX回歸模型分析結果
3 討論
淋巴結轉移是胃癌最主要的轉移形式，進展期胃癌約75%的患者發生淋巴結轉移[19-20]。D2根治術是治療進展期胃癌的標準術式[21]，但HDLN是否為D2根治術切除范圍目前尚有爭議[22]。在西方國家多采用D1根治術，切除胃周圍淋巴結。但在亞洲，則常規采用D2根治術，切除范圍包括胃周圍淋巴結，沿腹腔干及其分支周圍的淋巴結[23]。因此, 了解HDLN轉移的臨床特點能為外科手術術式的制定提供關鍵信息。
由于檢查手段的限制，臨床上在術前往往不能準確判斷淋巴結轉移情況，研究與HDLN轉移有關的危險因素有利于術前評估，預定手術術式。據報道[22]，亞洲國家進展期胃癌HDLN轉移的發生率為3.6%～9.4%。本組病例為10.7%，稍有增高，可能由于胃癌轉移特性存在地域性差異所致。本組病例的單因素分析結果顯示，胃體中下部腫瘤、腫瘤直徑≥45 mm、淋巴結浸潤以及T3和T4期患者的HDLN轉移率明顯增高；多因素分析結果顯示，胃體中下部腫瘤以及T3和T4期腫瘤是發生HDLN的危險因素，其風險比例分別為6倍和5倍。因此, 對于這類患者HDLN轉移發生率增高，也提示其預后不良，在術前評估時應引起重視。雖然與HDLN轉移有關的因素各家報道不盡相同[24-25]，但均認為腫瘤分期是HDLN的危險因素，本研究也得出同樣結論。
為明確HDLN轉移對進展期胃癌患者預后的影響，本研究納入了所有切除HDLN的患者，以確保研究對象手術術式一致。而且2010年日本胃癌治療指南[10]明確指出, 進展期胃癌D2根治術淋巴結清掃的范圍包括HDLN淋巴結。本研究結果顯示，對于進展期胃癌，HDLN轉移患者術后2年生存率明顯低于無HDLN轉移患者，但HDLN轉移患者T分期為T3和T4期的比例較高，因此筆者將所有發生淋巴結轉移的患者進行了篩選，其生存分析結果顯示，HDLN轉移患者術后2年生存率同樣明顯低于其他淋巴結轉移的患者。提示進展期胃癌一旦發生HDLN轉移，則預后不良，以此有利于臨床工作中判斷這類患者的預后。
影響腫瘤患者生存時間是多因素的，為了排除混雜因素的干擾，本研究還做了COX回歸模型分析，其結果顯示，低分化和（或）未分化癌、T3或T4期腫瘤以及HDLN轉移是影響患者預后的獨立危險因素。其中HDLN轉移對死亡率影響最大，為非HDLN轉移患者的10倍[1]。Lee等[24]的研究發現，HDLN轉移且不伴其他遠處轉移的進展期胃癌患者5年生存率與T3期相當。因此筆者認為，在進行D2根治術時有必要切除HDLN。
本研究的不足之處：①由于經費和時間因素，樣本量較小，觀察時間較短；②患者術后接受輔助性化療多由患者主觀性決定，這勢必對結果產生影響。
綜上所述，對于進展期胃癌患者，胃體中下部腫瘤或T3和T4期腫瘤患者較易發生HDLN轉移，HDLN轉移的發生率雖然不高，但其發生提示預后不良，2年生存率僅為36.7%。因此筆者認為，在進行D2根治術時有必要切除HDLN。
