引用本文： 陳博, 徐阿曼, 胡孔旺, 韓文秀, 張嘉煒, 李霆, 韋之見, 熊茂明, 孟翔凌. 丙氨酰谷氨酰胺雙肽對存在營養風險胃癌患者臨床結局的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 798-804. doi: 10.7507/1007-9424.20160210 復制
嚴重應激或創傷后的患者機體代謝呈高分解狀態，免疫功能也存在紊亂或障礙，對此類患者進行傳統營養支持的效果往往不佳。目前，學者們主張將營養支持的單純供能作用拓展為“調理營養治療，對組織器官結構、功能進行維護和修復”，提出了免疫營養等概念[1]。
代謝免疫支持是新世紀臨床營養支持研究的熱門靶點，其涵蓋的特殊免疫營養素種類繁多，如谷氨酰胺（glutamine，Gln）、ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等。Gln對于嚴重應激患者而言是一種條件必需氨基酸，它可以為機體所有快速增生細胞（尤其是免疫淋巴細胞）提供代謝燃料，對免疫平衡和腸道屏障起到維護作用，還能刺激糖原和蛋白合成。值得注意的是，因Gln單體在溶液中穩定性不佳，故均以雙肽方式來進行Gln補充[2]。
胃癌患者（特別是術前即存在營養風險者）術前多伴有營養狀況受損，又因術后消化道重建和手術麻醉的重大應激，營養物質攝入、消化和吸收功能發生障礙，機體炎性因子大量生成和釋放，抗炎/促炎因子水平失衡，代謝和免疫調節功能水平紊亂。對于此類患者，進行代謝調理支持，對機體的免疫系統調節進行干預可能有利于提高患者對手術的耐受性，防止瘦組織群持續丟失，維持腸道細胞營養，促進疾病盡快恢復[3]。
盡管特殊營養底物的補充會對機體代謝起到調節作用，但相關的臨床研究[4]報道Gln改善患者臨床結局的結論存在不一致，這可能與各研究納入的人群、病種、患者營養狀況及手術方式選擇不一致相關。因此，筆者所在課題組將Gln干預與患者營養風險狀況聯系起來進行研究，一方面能夠保證納入患者基線盡量一致，另一方面確保臨床營養支持合理性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為前瞻性隨機、單盲、有對照研究。自2015年3～8月，以安徽醫科大學第一附屬醫院胃腸外科為研究對象單位，以連續抽樣方式對新入院胃癌住院患者進行營養風險篩查，確定納入預備行全胃切除手術方式的患者，按隨機數字表法將患者分為Gln組和對照組，對患者住院過程中感染性或非感染性并發癥的發生，住院時間和其他臨床結局方面進行資料收集和調查。此研究方案經筆者所在醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。
1.2 納入及排除標準
納入標準：①知情同意；②神志清楚，能有效溝通；③年齡18～70歲；④營養風險（nutrition risk screening，NRS）2002評分[5]為3～4分；⑤胃癌擬行全胃切除術。排除標準：①不符合上述納入標準中任意一條者；②孕婦或哺乳期婦女；③急性炎癥期、嚴重心肺功能異常或合并糖尿病；④嚴重腎功能不全（肌酐清除率< 25 mL/min）或肝功能異常（谷丙轉氨酶> 60 U/L或血清總膽紅素> 20μmol/L患者；⑤嚴重藥物過敏史、哮喘、蕁麻疹或其他過敏體質；⑥術前評估無法行手術者；⑦甲狀腺功能亢進或腎上腺皮質功能亢進患者，激素或其他免疫抑制劑治療者；⑧術前未行新輔助化療和（或）放療者。
1.3 研究過程
研究過程如圖 1所示。所有新入院患者需進行NRS 2002評估[5]。術前等待時間為2 d，術前均常規放置尿管和胃腸減壓管，所有納入患者均在全麻下行開放手術。醫生于患者術后每日制訂營養配方，2組患者提供等氮等能量腸外營養支持，每日非蛋白熱卡為24 kcal/kg。Gln組患者接受丙氨酰Gln100 mL/d。2組均提供0.2 g/（kg·d）氮及3.0 g/（kg·d）葡萄糖，一般治療如抗感染、血糖水平控制、維持內環境穩定、補充微量元素等支持治療一致。所有腸外營養成分在無菌狀態配制裝于3 L輸液袋中。患者自術后清醒后可適量飲水，5 mL/次、1次/2 h；術后第3天拔除胃腸減壓管，并開始進食腸內營養液，50 mL/次、1次/2 h。全量Gln的干預時間共7 d，從術后第1天開始，要求腸外營養制劑在16～18 h內勻速輸入，輸液到術后第7天晨結束。
圖1
研究路線圖
記錄患者術前一般情況，包括年齡、性別、NRS2002評分等。手術后記錄手術時間、病理分期等。術前及術后第3天和第7天分別于晨7:00空腹抽取外周肘靜脈血8 mL，檢測患者血常規、肝腎功能、前白蛋白、轉鐵蛋白、細胞免疫指標（T淋巴細胞亞群：CD3、CD4和CD8和淋巴細胞總數）以及體液免疫指標（免疫球蛋白：IgA、IgG和IgM）。記錄術后住院期間并發癥發生情況、術后第1周全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發生人數、術后腸功能恢復時間、營養相關出院時間等。其中，腸功能恢復的判斷標準為：患者術后首次出現肛門排氣時間，同時患者必須自覺無明顯腹脹。患者的術后營養相關出院的標準[6]設定為：①無需協助能自行如廁；②體溫小于38℃；③體表無輸液通道。
1.4 統計學方法
應用SPSS 16.0軟件進行統計分析。描述性資料采用頻數、百分比、率、均數±標準差（
2 結果
2.1 2組患者基線資料比較結果
共有符合罹患胃癌擬行全胃切除術患者52例，因各類原因排除12例，其中不愿意參加者4例，放棄手術者3例，其他5例患者NRS 2002評分均小于3分。按隨機數字表法將40例有效病例分為Gln組和對照組，2組患者在性別構成、腫瘤分期、吸煙飲酒史、機體測量指標、營養風險篩查評分、手術時間等方面基線一致（表 1），具有可比性。所有患者均完成試驗，沒有出現死亡病例。
表1
2組患者基線資料比較結果
2.2 2組患者手術前后不同時相血漿蛋白、肝腎功能等相關指標檢測結果
本研究結果顯示，Gln組患者術后第3天和第7天的血漿白蛋白水平均高于對照組（P < 0.05），術后第7天的血紅蛋白水平也高于對照組（P < 0.05）；不同時相2組患者的白細胞數目、血小板計數、前白蛋白水平、轉鐵蛋白水平、肝腎功能以及電解質指標間比較其差異均無統計學意義（P > 0.05）。具體情況見表 2。
表2
2組患者手術前后不同時相血漿蛋白、肝腎功能等相關指標檢測結果（2.3 2組患者手術前后不同時相細胞免疫功能檢測結果
結果見表 3。由表 3可見，2組患者術前細胞免疫功能各指標的差異均無統計學意義（P > 0.05）。在同時相2組間比較中，僅Gln組術后第7天的CD4+/CD8+較對照組明顯升高（P < 0.05）。在同組內不同時相間比較中，Gln組CD4+水平在術后第3天較術前有明顯下降（P < 0.01），在術后第7天則明顯升高并且高于術后第3天的水平（P < 0.01）；對照組CD4+的變化趨勢與Gln組大致相同。術后第7天Gln組的CD8+水平與術前和術后第3天相比差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組的CD8+水平較術前和術后第3天有明顯降低（P < 0.05）。體液免疫指標比較：3項指標同時相2組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；同組內3項指標在入院時、術后第3天和術后第7天的差異也均無統計學意義（P > 0.05）。
表3
2組患者手術前后不同時相細胞和體液免疫功能指標檢測結果（2.4 2組患者術后恢復情況
術后Gln組和對照組患者發生感染性并發癥者分別為6例和10例，非感染性并發癥者分別為9例和14例，按照并發癥嚴重程度來劃分，Gln組和對照組發生輕微并發癥患者分別有9例和15例；上述并發癥發生率2組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。在應用Gln雙肽過程中，僅1例患者在輸液速度加快時有惡心反應，調整輸注速度后，癥狀緩解，未觀察到其他不良反應的出現。與對照組相比，Gln組患者術后腸功能恢復時間明顯縮短，差異有統計學意義〔（65.7±5.3）h比（71.6±7.2）h，P < 0.01〕。Gln組患者的術后營養相關住院時間也明顯短于對照組（P < 0.01），但總住院時間2組間差異無統計學意義（P > 0.05），見圖 2。
圖2
示2組患者住院時間比較
3 討論
早在20世紀10年代，人們就發現Gln存在于機體且對組織代謝起重要作用。20世紀70年代后期，Gln作為小腸黏膜主要的能源物質之一的觀念已被廣泛接受，但因Gln單體的化學結構不穩定且水溶性不佳，受當時生產工藝所限，氨基酸制劑中并不含有Gln。隨著技術進步，研究者們[7-8]通過將Gln與其他化學基團連接，合成了Gln雙肽，這一突破彌補了腸外營養制劑中Gln缺乏的遺憾，Gln雙肽在體內可以迅速被二肽酶分解，生成Gln單體而發揮其生理作用。Gln是機體蛋白質合成必需底物，它可以為核酸合成提供氮源，并且還可以在骨骼肌和內臟器官間轉運氮源。不僅如此，Gln還能為免疫細胞、腸道黏膜細胞等提供能源以維持代謝活性。但是機體一旦遭受嚴重應激后，Gln外流加速，造成含量相對缺乏，會影響到瘦組織群分解，腸道黏膜屏障穩定、免疫細胞增殖活性和體內酸堿平衡失調等。有研究者[9]甚至認為，Gln損耗是判斷重癥患者預后的獨立預測因子。
全胃切除術是主要針對腫瘤部位位于賁門或胃體而實施的術式，術后患者恢復需要時間較長且不良臨床結局發生率較其他胃腸道術式而言有一定的增高。針對這部分患者，特別是術前合并營養不良或營養風險者，術后應用臨床營養支持就顯得十分必要。臨床營養支持不僅能有效緩解腫瘤本身及手術創傷應激所致的機體蛋白損耗，還可能通過加入Gln等免疫營養素改善患者組織器官免疫功能和預防腸黏膜屏障受損，可能會影響到患者的臨床結局。本研究所有納入的患者均存在營養風險（NRS 2002評分為3～4分），以確保患者在使用Gln前具有營養支持指征，以及營養受損狀況的一致，盡量使2組患者的基線資料保持一致。關于選取全胃切除術患者，目的在于：①存在營養風險患者在全胃切除術后應用Gln的文獻報道缺乏，沒有專門的數據和結論，有的研究[10-11]只是納入部分全胃切除術患者；②全胃切除術歸屬于大型手術（普通外科手術分級為4級），所受手術創傷較大，機體應激程度嚴重，較中小手術類型而言，對于判斷Gln有效性可能更有幫助；③行全胃切除術后患者一般所需營養支持時間長于其他胃腸道術式患者，便于營養支持是否規范的判斷。
本研究發現，Gln聯合腸外營養的治療方案對術前存在營養風險的全胃切除手術患者在血紅蛋白和白蛋白水平恢復、免疫功能指標改善等方面獲得較好的效果，但是對于前白蛋白、轉鐵蛋白等營養相關指標方面尚沒有觀察到明顯改善效果。2組患者在術后第3天白蛋白水平均較術前有明顯下降，但是Gln組下降的幅度比對照組要小，且差異有統計學意義（P < 0.05），而在術后第7天2組的白蛋白水平又有緩慢回升，且Gln組同樣高于對照組（P < 0.05），提示術后患者存在蛋白分解代謝亢進，同時可能合并有補液導致機體水分增加大于蛋白增加程度的現象，而補充Gln可減輕應激狀態下蛋白的分解，促進機體蛋白質合成恢復，能部分改善全胃切除術后患者的早期營養狀況。但是需要注意的是，除免疫營養素外，機體補水容量、基礎疾病（如肝腎功能受損）、炎癥狀況等因素也可能參與到機體白蛋白水平影響中[12-13]。
改善患者免疫功能是臨床營養支持領域新的拓展點。本研究發現，在術后第7天，Gln組患者CD4+/CD8+比值較對照組有明顯的升高，且與同組術前水平比較也有明顯升高（P < 0.05）。該結果提示，腸外營養添加Gln能夠有效改善全胃切除術后患者細胞免疫平衡的恢復，原因之一可能系Gln對免疫細胞的供能和促增殖作用[14]。因此，Gln在增強機體細胞免疫應答，調控免疫反應方面具有積極作用。在體液免疫指標方面，2組患者的IgA和IgM水平在術后第7天均較同組術前和術后第3天的水平高（P < 0.05），但2組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05），提示Gln干預對機體的體液免疫3項指標的影響不明顯。
目前，有一些研究報道了全腸外營養支持添加Gln對重癥患者的應用效果，但是結果不一致。Pradelli等[15]評估了Gln雙肽用于ICU患者的安全性和有效性，作者發現添加Gln雙肽的營養干預對于重癥患者的感染性并發癥發生率及住院時間都有顯著減少作用，且能減少花費。Estívariz等[16]研究結果認為，Gln在對于胰腺壞死手術患者而言，改善臨床結局效果不明顯。在本研究中雖然沒有發現Gln對納入患者感染性或非感染性并發癥和總住院時間產生影響，但證實Gln對于此類患者術后營養相關住院時間和腸功能恢復時間的確有明顯影響。在住院時間比較方面，本研究根據Johansen等[6]提供的“營養相關性出院指標”制訂了術后營養相關住院時間指標，優勢在于避免不同組別和不同醫療團隊患者總住院時間受非營養支持因素影響。
全胃切除術后患者早期腸功能恢復是臨床醫生最為關心的問題之一，而腹部大手術后出現胃腸動力障礙是常見現象，病情嚴重時可導致麻痹性腸梗阻，增加患者痛苦和延長住院時間。術后出現胃腸動力障礙原因可能有以下方面：①創傷應激導致機體胃腸激素和自主神經功能紊亂[17-18]；②炎性細胞因子活性增加[19-20]；③胃腸道黏膜長期缺乏局部營養和刺激等[21-23]。目前，有研究[24-25]發現，添加Gln的營養支持，不僅可增加腸粘膜細胞絨毛高度，還能刺激胰液、膽汁等消化道液體的分泌, 并且保持了較完整的肌動蛋白骨架、較高的纖維狀肌動蛋白/球狀肌動蛋白之比，這將對腸道蠕動刺激功能起到良好的維護作用。本研究中2組患者術后肛門首次排氣時間Gln組較對照組明顯縮短，意味著Gln有助于促進全胃切除術后患者早期腸功能的恢復。
綜上所述，通過前瞻性單盲隨機對照臨床試驗，我們發現存在營養風險的全胃切除術后患者早期腸外營養支持中聯合應用Gln可對血清白蛋白水平和細胞免疫功能恢復起到改善作用，能促進早期腸道功能的恢復，縮短術后營養相關住院時間，改善患者部分臨床結局指標。
嚴重應激或創傷后的患者機體代謝呈高分解狀態，免疫功能也存在紊亂或障礙，對此類患者進行傳統營養支持的效果往往不佳。目前，學者們主張將營養支持的單純供能作用拓展為“調理營養治療，對組織器官結構、功能進行維護和修復”，提出了免疫營養等概念[1]。
代謝免疫支持是新世紀臨床營養支持研究的熱門靶點，其涵蓋的特殊免疫營養素種類繁多，如谷氨酰胺（glutamine，Gln）、ω-3多不飽和脂肪酸、精氨酸等。Gln對于嚴重應激患者而言是一種條件必需氨基酸，它可以為機體所有快速增生細胞（尤其是免疫淋巴細胞）提供代謝燃料，對免疫平衡和腸道屏障起到維護作用，還能刺激糖原和蛋白合成。值得注意的是，因Gln單體在溶液中穩定性不佳，故均以雙肽方式來進行Gln補充[2]。
胃癌患者（特別是術前即存在營養風險者）術前多伴有營養狀況受損，又因術后消化道重建和手術麻醉的重大應激，營養物質攝入、消化和吸收功能發生障礙，機體炎性因子大量生成和釋放，抗炎/促炎因子水平失衡，代謝和免疫調節功能水平紊亂。對于此類患者，進行代謝調理支持，對機體的免疫系統調節進行干預可能有利于提高患者對手術的耐受性，防止瘦組織群持續丟失，維持腸道細胞營養，促進疾病盡快恢復[3]。
盡管特殊營養底物的補充會對機體代謝起到調節作用，但相關的臨床研究[4]報道Gln改善患者臨床結局的結論存在不一致，這可能與各研究納入的人群、病種、患者營養狀況及手術方式選擇不一致相關。因此，筆者所在課題組將Gln干預與患者營養風險狀況聯系起來進行研究，一方面能夠保證納入患者基線盡量一致，另一方面確保臨床營養支持合理性。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究為前瞻性隨機、單盲、有對照研究。自2015年3～8月，以安徽醫科大學第一附屬醫院胃腸外科為研究對象單位，以連續抽樣方式對新入院胃癌住院患者進行營養風險篩查，確定納入預備行全胃切除手術方式的患者，按隨機數字表法將患者分為Gln組和對照組，對患者住院過程中感染性或非感染性并發癥的發生，住院時間和其他臨床結局方面進行資料收集和調查。此研究方案經筆者所在醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。
1.2 納入及排除標準
納入標準：①知情同意；②神志清楚，能有效溝通；③年齡18～70歲；④營養風險（nutrition risk screening，NRS）2002評分[5]為3～4分；⑤胃癌擬行全胃切除術。排除標準：①不符合上述納入標準中任意一條者；②孕婦或哺乳期婦女；③急性炎癥期、嚴重心肺功能異常或合并糖尿病；④嚴重腎功能不全（肌酐清除率< 25 mL/min）或肝功能異常（谷丙轉氨酶> 60 U/L或血清總膽紅素> 20μmol/L患者；⑤嚴重藥物過敏史、哮喘、蕁麻疹或其他過敏體質；⑥術前評估無法行手術者；⑦甲狀腺功能亢進或腎上腺皮質功能亢進患者，激素或其他免疫抑制劑治療者；⑧術前未行新輔助化療和（或）放療者。
1.3 研究過程
研究過程如圖 1所示。所有新入院患者需進行NRS 2002評估[5]。術前等待時間為2 d，術前均常規放置尿管和胃腸減壓管，所有納入患者均在全麻下行開放手術。醫生于患者術后每日制訂營養配方，2組患者提供等氮等能量腸外營養支持，每日非蛋白熱卡為24 kcal/kg。Gln組患者接受丙氨酰Gln100 mL/d。2組均提供0.2 g/（kg·d）氮及3.0 g/（kg·d）葡萄糖，一般治療如抗感染、血糖水平控制、維持內環境穩定、補充微量元素等支持治療一致。所有腸外營養成分在無菌狀態配制裝于3 L輸液袋中。患者自術后清醒后可適量飲水，5 mL/次、1次/2 h；術后第3天拔除胃腸減壓管，并開始進食腸內營養液，50 mL/次、1次/2 h。全量Gln的干預時間共7 d，從術后第1天開始，要求腸外營養制劑在16～18 h內勻速輸入，輸液到術后第7天晨結束。
圖1
研究路線圖
記錄患者術前一般情況，包括年齡、性別、NRS2002評分等。手術后記錄手術時間、病理分期等。術前及術后第3天和第7天分別于晨7:00空腹抽取外周肘靜脈血8 mL，檢測患者血常規、肝腎功能、前白蛋白、轉鐵蛋白、細胞免疫指標（T淋巴細胞亞群：CD3、CD4和CD8和淋巴細胞總數）以及體液免疫指標（免疫球蛋白：IgA、IgG和IgM）。記錄術后住院期間并發癥發生情況、術后第1周全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發生人數、術后腸功能恢復時間、營養相關出院時間等。其中，腸功能恢復的判斷標準為：患者術后首次出現肛門排氣時間，同時患者必須自覺無明顯腹脹。患者的術后營養相關出院的標準[6]設定為：①無需協助能自行如廁；②體溫小于38℃；③體表無輸液通道。
1.4 統計學方法
應用SPSS 16.0軟件進行統計分析。描述性資料采用頻數、百分比、率、均數±標準差（
2 結果
2.1 2組患者基線資料比較結果
共有符合罹患胃癌擬行全胃切除術患者52例，因各類原因排除12例，其中不愿意參加者4例，放棄手術者3例，其他5例患者NRS 2002評分均小于3分。按隨機數字表法將40例有效病例分為Gln組和對照組，2組患者在性別構成、腫瘤分期、吸煙飲酒史、機體測量指標、營養風險篩查評分、手術時間等方面基線一致（表 1），具有可比性。所有患者均完成試驗，沒有出現死亡病例。
表1
2組患者基線資料比較結果
2.2 2組患者手術前后不同時相血漿蛋白、肝腎功能等相關指標檢測結果
本研究結果顯示，Gln組患者術后第3天和第7天的血漿白蛋白水平均高于對照組（P < 0.05），術后第7天的血紅蛋白水平也高于對照組（P < 0.05）；不同時相2組患者的白細胞數目、血小板計數、前白蛋白水平、轉鐵蛋白水平、肝腎功能以及電解質指標間比較其差異均無統計學意義（P > 0.05）。具體情況見表 2。
表2
2組患者手術前后不同時相血漿蛋白、肝腎功能等相關指標檢測結果（2.3 2組患者手術前后不同時相細胞免疫功能檢測結果
結果見表 3。由表 3可見，2組患者術前細胞免疫功能各指標的差異均無統計學意義（P > 0.05）。在同時相2組間比較中，僅Gln組術后第7天的CD4+/CD8+較對照組明顯升高（P < 0.05）。在同組內不同時相間比較中，Gln組CD4+水平在術后第3天較術前有明顯下降（P < 0.01），在術后第7天則明顯升高并且高于術后第3天的水平（P < 0.01）；對照組CD4+的變化趨勢與Gln組大致相同。術后第7天Gln組的CD8+水平與術前和術后第3天相比差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組的CD8+水平較術前和術后第3天有明顯降低（P < 0.05）。體液免疫指標比較：3項指標同時相2組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；同組內3項指標在入院時、術后第3天和術后第7天的差異也均無統計學意義（P > 0.05）。
表3
2組患者手術前后不同時相細胞和體液免疫功能指標檢測結果（2.4 2組患者術后恢復情況
術后Gln組和對照組患者發生感染性并發癥者分別為6例和10例，非感染性并發癥者分別為9例和14例，按照并發癥嚴重程度來劃分，Gln組和對照組發生輕微并發癥患者分別有9例和15例；上述并發癥發生率2組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。在應用Gln雙肽過程中，僅1例患者在輸液速度加快時有惡心反應，調整輸注速度后，癥狀緩解，未觀察到其他不良反應的出現。與對照組相比，Gln組患者術后腸功能恢復時間明顯縮短，差異有統計學意義〔（65.7±5.3）h比（71.6±7.2）h，P < 0.01〕。Gln組患者的術后營養相關住院時間也明顯短于對照組（P < 0.01），但總住院時間2組間差異無統計學意義（P > 0.05），見圖 2。
圖2
示2組患者住院時間比較
3 討論
早在20世紀10年代，人們就發現Gln存在于機體且對組織代謝起重要作用。20世紀70年代后期，Gln作為小腸黏膜主要的能源物質之一的觀念已被廣泛接受，但因Gln單體的化學結構不穩定且水溶性不佳，受當時生產工藝所限，氨基酸制劑中并不含有Gln。隨著技術進步，研究者們[7-8]通過將Gln與其他化學基團連接，合成了Gln雙肽，這一突破彌補了腸外營養制劑中Gln缺乏的遺憾，Gln雙肽在體內可以迅速被二肽酶分解，生成Gln單體而發揮其生理作用。Gln是機體蛋白質合成必需底物，它可以為核酸合成提供氮源，并且還可以在骨骼肌和內臟器官間轉運氮源。不僅如此，Gln還能為免疫細胞、腸道黏膜細胞等提供能源以維持代謝活性。但是機體一旦遭受嚴重應激后，Gln外流加速，造成含量相對缺乏，會影響到瘦組織群分解，腸道黏膜屏障穩定、免疫細胞增殖活性和體內酸堿平衡失調等。有研究者[9]甚至認為，Gln損耗是判斷重癥患者預后的獨立預測因子。
全胃切除術是主要針對腫瘤部位位于賁門或胃體而實施的術式，術后患者恢復需要時間較長且不良臨床結局發生率較其他胃腸道術式而言有一定的增高。針對這部分患者，特別是術前合并營養不良或營養風險者，術后應用臨床營養支持就顯得十分必要。臨床營養支持不僅能有效緩解腫瘤本身及手術創傷應激所致的機體蛋白損耗，還可能通過加入Gln等免疫營養素改善患者組織器官免疫功能和預防腸黏膜屏障受損，可能會影響到患者的臨床結局。本研究所有納入的患者均存在營養風險（NRS 2002評分為3～4分），以確保患者在使用Gln前具有營養支持指征，以及營養受損狀況的一致，盡量使2組患者的基線資料保持一致。關于選取全胃切除術患者，目的在于：①存在營養風險患者在全胃切除術后應用Gln的文獻報道缺乏，沒有專門的數據和結論，有的研究[10-11]只是納入部分全胃切除術患者；②全胃切除術歸屬于大型手術（普通外科手術分級為4級），所受手術創傷較大，機體應激程度嚴重，較中小手術類型而言，對于判斷Gln有效性可能更有幫助；③行全胃切除術后患者一般所需營養支持時間長于其他胃腸道術式患者，便于營養支持是否規范的判斷。
本研究發現，Gln聯合腸外營養的治療方案對術前存在營養風險的全胃切除手術患者在血紅蛋白和白蛋白水平恢復、免疫功能指標改善等方面獲得較好的效果，但是對于前白蛋白、轉鐵蛋白等營養相關指標方面尚沒有觀察到明顯改善效果。2組患者在術后第3天白蛋白水平均較術前有明顯下降，但是Gln組下降的幅度比對照組要小，且差異有統計學意義（P < 0.05），而在術后第7天2組的白蛋白水平又有緩慢回升，且Gln組同樣高于對照組（P < 0.05），提示術后患者存在蛋白分解代謝亢進，同時可能合并有補液導致機體水分增加大于蛋白增加程度的現象，而補充Gln可減輕應激狀態下蛋白的分解，促進機體蛋白質合成恢復，能部分改善全胃切除術后患者的早期營養狀況。但是需要注意的是，除免疫營養素外，機體補水容量、基礎疾病（如肝腎功能受損）、炎癥狀況等因素也可能參與到機體白蛋白水平影響中[12-13]。
改善患者免疫功能是臨床營養支持領域新的拓展點。本研究發現，在術后第7天，Gln組患者CD4+/CD8+比值較對照組有明顯的升高，且與同組術前水平比較也有明顯升高（P < 0.05）。該結果提示，腸外營養添加Gln能夠有效改善全胃切除術后患者細胞免疫平衡的恢復，原因之一可能系Gln對免疫細胞的供能和促增殖作用[14]。因此，Gln在增強機體細胞免疫應答，調控免疫反應方面具有積極作用。在體液免疫指標方面，2組患者的IgA和IgM水平在術后第7天均較同組術前和術后第3天的水平高（P < 0.05），但2組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05），提示Gln干預對機體的體液免疫3項指標的影響不明顯。
目前，有一些研究報道了全腸外營養支持添加Gln對重癥患者的應用效果，但是結果不一致。Pradelli等[15]評估了Gln雙肽用于ICU患者的安全性和有效性，作者發現添加Gln雙肽的營養干預對于重癥患者的感染性并發癥發生率及住院時間都有顯著減少作用，且能減少花費。Estívariz等[16]研究結果認為，Gln在對于胰腺壞死手術患者而言，改善臨床結局效果不明顯。在本研究中雖然沒有發現Gln對納入患者感染性或非感染性并發癥和總住院時間產生影響，但證實Gln對于此類患者術后營養相關住院時間和腸功能恢復時間的確有明顯影響。在住院時間比較方面，本研究根據Johansen等[6]提供的“營養相關性出院指標”制訂了術后營養相關住院時間指標，優勢在于避免不同組別和不同醫療團隊患者總住院時間受非營養支持因素影響。
全胃切除術后患者早期腸功能恢復是臨床醫生最為關心的問題之一，而腹部大手術后出現胃腸動力障礙是常見現象，病情嚴重時可導致麻痹性腸梗阻，增加患者痛苦和延長住院時間。術后出現胃腸動力障礙原因可能有以下方面：①創傷應激導致機體胃腸激素和自主神經功能紊亂[17-18]；②炎性細胞因子活性增加[19-20]；③胃腸道黏膜長期缺乏局部營養和刺激等[21-23]。目前，有研究[24-25]發現，添加Gln的營養支持，不僅可增加腸粘膜細胞絨毛高度，還能刺激胰液、膽汁等消化道液體的分泌, 并且保持了較完整的肌動蛋白骨架、較高的纖維狀肌動蛋白/球狀肌動蛋白之比，這將對腸道蠕動刺激功能起到良好的維護作用。本研究中2組患者術后肛門首次排氣時間Gln組較對照組明顯縮短，意味著Gln有助于促進全胃切除術后患者早期腸功能的恢復。
綜上所述，通過前瞻性單盲隨機對照臨床試驗，我們發現存在營養風險的全胃切除術后患者早期腸外營養支持中聯合應用Gln可對血清白蛋白水平和細胞免疫功能恢復起到改善作用，能促進早期腸道功能的恢復，縮短術后營養相關住院時間，改善患者部分臨床結局指標。
