引用本文: 朱峰鋒, 司馬輝, 宋金超. 結直腸癌肝轉移的臨床病理特征與術后生存關系分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 781-786. doi: 10.7507/1007-9424.20160206 復制
結直腸癌是下消化道常見惡性腫瘤之一,而肝臟是結直腸癌病情發展過程中最常見的的轉移部位,是導致患者死亡最為重要的原因[1]。根治性肝切除術是目前結直腸癌肝轉移患者獲得長期存活的有效方法和主要手段,是結直腸癌肝轉移外科治療的金標準。有研究顯示[2-7],結直腸癌肝轉移患者術后5年生存率可達20%~50%,而未接受手術切除治療的患者中位生存期僅為6.9個月,5年生存率更是接近于0。筆者通過回顧性分析2006年1月至2009年12月期間在第二軍醫大學東方肝膽外科醫院接受外科手術治療的233例結直腸癌肝轉移患者的臨床病理資料,對影響預后的因素進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2006年1月至2009年12月期間東方肝膽外科醫院行手術治療的233例結直腸癌肝轉移患者。入組標準:①臨床病理資料完整準確,具有詳細的病史資料、明確的病理診斷;②獲得準確的隨訪,有明確的起始時間、終點時間及終點狀態。
1.1.1 患者的基本資料
本組病例中,男151例,女82例,男女構成比為1.84:1;最小年齡16歲,最大年齡80歲,平均年齡54.6歲;其中同時性肝轉移68例,異時性肝轉移165例;經過術前嚴格篩選,評估原發病灶與肝內轉移灶可以完整切除,而肝外不可切除的轉移灶未予以手術處理但生長局限,術中發現腫瘤侵犯周圍組織、器官仍可局部切除,患者及家屬強烈手術意愿而行姑息性手術40例,行根治性手術193例。
1.1.2 資料收集
包括患者性別、年齡、原發灶病理分型、原發灶TNM分期、肝轉移距原發病灶根治術的間隔時間、原發病灶術后是否行全身化療(異時性肝轉移)或肝轉移瘤術前是否行新輔助化療(同時性肝轉移)、是否同時性肝轉移、手術方式、肝轉移瘤切除術中局部化療方式、肝轉移瘤切除術后是否行全身化療、肝轉移瘤切除術后首次復發時間、肝轉移瘤生長位置、肝轉移瘤包膜是否完整、肝內轉移灶數目、肝內轉移灶最大直徑、手術切緣,肝外不可切除轉移灶及周圍組織或器官侵犯、2型糖尿病、原發性高血壓、吸煙史、飲酒史、肝外其他不可切除轉移病灶、是否合并慢性肝病(慢性肝炎、脂肪肝、肝硬變)、術前血清CEA水平及CA19-9水平24個可能對結直腸癌肝轉移患者預后產生影響的特征性臨床病理因素。收集完整的病例調查表信息進行生存時間及期間治療的隨訪;對隨訪時已死亡的病例,了解其死亡時間及死亡原因;生存時間按月計算,以手術當月至本次隨訪所獲得的截尾時間為準,隨訪截止時間為2014年12月31日。
1.2 手術方式及病理診斷
根治性手術的標準是:①原發病灶腫瘤均行完整切除及周圍淋巴結清掃,切緣陰性,無局部或其他部位殘癌(異時性肝轉移);②原發病灶腫瘤及肝內轉移瘤均行完整切除和周圍淋巴結清掃,切緣陰性,無局部或其他部位殘癌(同時性肝轉移)。姑息性手術的標準是:經過術前良好評估,原發病灶與肝內轉移灶完整切除,而肝外不可切除的轉移灶未予以手術處理但生長局限,或術中發現腫瘤侵犯周圍組織或器官但可局部切除,患者及家屬有強烈的手術意愿。手術組所有患者均經術后病理學檢查證實為肝轉移性腺癌(異時性肝轉移瘤切除)、結直腸腺癌/肝轉移性腺癌(同時性肝轉移瘤切除);原發灶部位TNM分期根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)結直腸癌TNM分期系統(第7版)[8]。
1.3 統計學方法
將24個因素有關資料進行量化賦值,全部資料經SPSS 19.0統計軟件分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率及生存曲線,并進行單因素分析,采用log-rank進行統計學檢驗;將經單因素分析對預后有統計學意義的危險因素帶入COX多因素回歸模型,計算獨立預后因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 結直腸癌肝轉移患者術后總體生存分析結果
結直腸癌肝轉移患者接受手術治療后總體中位生存期為37.0個月,術后1、3及5年累積生存率分別為93.0%、61.0%和17.0%。見圖 1。

2.2 結直腸癌肝轉移臨床病理特征與預后關系分析結果
將24個可能對結直腸癌肝轉移患者預后產生影響的特征性臨床病理因素進行單分析,其結果顯示(表 1):手術方式、肝轉移瘤切除術后首次復發時間、肝內轉移灶數目、肝內轉移灶最大直徑、手術切緣,肝外不可切除轉移灶及周圍組織或器官侵犯、是否合并慢性肝病(慢性肝炎、脂肪肝、肝硬變)、術前血清CEA水平、CA19-9水平、是否為同時性肝轉移、原發灶TNM分期、肝轉移瘤生長位置和肝轉移瘤包膜是否完整這13項因素與患者術后預后相關(P < 0.05);其中,接受根治性手術患者的術后中位生存期、3和5年累計生存率優于姑息性手術患者:40.53個月比27.20個月、59.0%比29.0%及20.0%比0,差異有統計學意義(P < 0.05)。見圖 2。


2.3 結直腸癌肝轉移患者術后生存的多因素回歸分析結果
將單因素分析中P < 0.05的13項因素納入逐步回歸模型進行分析,其結果見表 2。

由上頁表 2可見,姑息性手術方式、異時性肝臟轉移、肝臟轉移瘤生長位置廣泛、肝臟轉移瘤無完整包膜、肝臟內轉移灶多發、肝臟內轉移灶最大直徑大于3 cm、存在肝臟外不可切除轉移灶以及周圍組織或器官侵犯和合并慢性肝臟疾病(如慢性肝炎、脂肪肝、肝硬變)這8項因素是對結直腸癌肝臟轉移患者術后生存產生影響的獨立危險因素(P < 0.05)。
3 討論
1980年Adson等[9]首次通過臨床隨機對照研究報道了手術完整切除肝內轉移灶(根治性肝切除術)可顯著延長結直腸癌肝轉移患者的存活時間,建議符合條件的結直腸癌肝轉移患者應在適當的時候接受手術切除肝內轉移病灶。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發布的結直腸癌治療指南(2014版)[10]同樣支持該觀點。但許多患者因肝內轉移灶多發致術后剩余肝臟組織不充分、肝外存在不可同時切除的轉移灶或周圍組織/器官侵犯而不被列為根治性手術治療的首選,僅有15%~20%的結直腸癌肝轉移患者在確診時適合接受手術治療[11-14]。隨著肝臟外科技術的不斷進步及新藥物在臨床中的廣泛應用,部分初始不可接受手術治療的結直腸癌肝轉移經過“轉化治療”后接受了手術切除[15-17]。這些研究結果都充分顯示了外科手術在結直腸癌肝轉移患者諸多治療手段中的重要地位。本組研究中,患者術后中位生存期為37.0個月,術后1、3及5年累計生存率分別為93.0%、61.0%和17.0%,與國外大宗病例報道相符。
既往研究[10, 16]認為,對于同時伴有肝外不可切除的其他轉移病灶或轉移瘤存在周圍組織或器官侵犯,不建議開展姑息性手術,并將其明確列為手術禁忌。本研究結果表明,姑息性手術方式、存在肝外不可切除轉移灶及周圍組織或器官侵犯是影響結直腸癌肝轉移患者術后生存的獨立危險因素。本研究中這部分患者與接受根治性手術的患者在術后中位生存時間以及3和5年累積生存率方面的差異存在統計學意義:40.53個月比27.20個月、59.0%比29.0%、20.0%比0(P < 0.05)。其他獨立危險因素諸如同時性肝轉移、肝轉移瘤生長位置廣泛、肝轉移瘤無完整包膜、肝內轉移灶多發、肝內轉移灶最大直徑> 3 cm等,我們認為是腫瘤相關因素,提示腫瘤固有的生物學行為,非人力所能改變,既往很多研究也發現其是影響預后生存的危險因素[18-19]。
對于存在一定手術禁忌,但經過嚴格篩選,評估原發病灶與肝內轉移灶可以完整切除,而肝外不可切除的轉移灶未予以手術處理但生長局限,術中雖發現腫瘤侵犯周圍組織或器官但仍可局部切除,或具備強烈手術意愿的結直腸癌肝轉移患者是否適合開展姑息性手術,目前尚存爭論,爭論的焦點主要集中于患者術后的遠期生存能否從姑息性手術中獲益?有學者[20-22]堅持認為,只有當手術能完全切除所有已知病灶時才能考慮手術,不推薦對肝外存在不可切除的其他轉移病灶或周圍組織/器官侵犯的患者開展減瘤手術,他們的研究結果表明肝轉移瘤的部分切除或減瘤手術對生存沒有好處;同時,他們通過引入臨床危險評分(clinical risk score,CRS)及Basingstoke預測指數模型,對根治性手術及姑息性手術的預后進行評價,認為根治性手術與一些側重姑息性評價的終點有著顯著的區別,強調根治性手術關注的是腫瘤通過手術獲得治愈的潛在可能性。但與此觀點不同的是,Adam等[18, 23]在2009年歐洲臨床腫瘤學會會議上報道了536例接受手術治療的結直腸癌肝轉移患者,開展根治性手術334例,姑息性手術202例,兩者在5年生存率(61%比57%)和10年生存率(43%比37%)方面的差異均無統計學意義(P=0.27)。有學者[24-25]通過研究還發現,同時存在的肺轉移和腹膜轉移不再是手術絕對禁忌證,經手術切除后可以達到與根治性肝轉移患者相類似的生存率。本研究中,結直腸癌肝轉移患者即便是接受姑息性手術,雖然其5年存活率較低,但仍有20.0%的患者的生存時間超過3年,提示姑息性手術也可能與根治性手術有相同的效果。
爭論的第2個焦點則是存在于肝外的轉移瘤是否應該同時切除?有回顧性研究[26-27]分析了肝轉移瘤和肝外轉移瘤同時切除的療效,結果顯示患者術后5年累積生存率低于無肝外轉移者,且最終所有伴有肝外轉移者均出現了腫瘤復發。根據現有的研究,支持切除肝外轉移瘤的證據非常有限,且缺乏多中心、大宗病例報道。筆者所在的東方肝膽外科醫院作為肝膽外科專科醫院,在各類繼發性肝臟惡性腫瘤的外科手術治療方面積累了豐富的經驗。針對存在于肝外的轉移瘤不可切除、但具備強烈手術意愿的結直腸肝癌轉移患者,采取多學科會診,術前予以嚴格篩選評估,內容主要包括:①患者無重大基礎疾病;②原發病灶與肝內轉移灶可以完整切除,肝外不可切除的轉移灶未予以手術切除但生長局限,術后仍需進一步行放、化療等綜合治療;③術中發現腫瘤侵犯周圍組織或器官,仍可局部切除或經相同的手術切口或適當延長切口完成。另外,醫院的綜合醫療水平、ICU和救治能力等條件也是術前評估的重要內容。
綜上所述,對于結直腸癌肝轉移患者,為他們提供何種最佳治療方式非常復雜,也非常困難,尤其是那些具備強烈手術意愿的晚期結直腸癌肝轉移患者,對他們是否應該適時接受姑息性手術治療這一觀點還存在一定分歧,也缺乏多中心、大規模的臨床驗證。但不可否認的是,相比那些未接受手術治療,中位生存期僅6.9個月的晚期結直腸癌肝轉移患者,姑息性手術可能為晚期結直腸癌肝轉移患者帶來顯著的生存獲益。我們再次強調,姑息性外科治療和大家所熟悉的腫瘤根治性切除治療目標有所不同,希望通過手術延長生存、改善生存質量、減輕疾病帶來的痛苦,同時也需要和患者詳細交流手術的臨床收益及風險,避免患者產生不切實際的幻想。
結直腸癌是下消化道常見惡性腫瘤之一,而肝臟是結直腸癌病情發展過程中最常見的的轉移部位,是導致患者死亡最為重要的原因[1]。根治性肝切除術是目前結直腸癌肝轉移患者獲得長期存活的有效方法和主要手段,是結直腸癌肝轉移外科治療的金標準。有研究顯示[2-7],結直腸癌肝轉移患者術后5年生存率可達20%~50%,而未接受手術切除治療的患者中位生存期僅為6.9個月,5年生存率更是接近于0。筆者通過回顧性分析2006年1月至2009年12月期間在第二軍醫大學東方肝膽外科醫院接受外科手術治療的233例結直腸癌肝轉移患者的臨床病理資料,對影響預后的因素進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2006年1月至2009年12月期間東方肝膽外科醫院行手術治療的233例結直腸癌肝轉移患者。入組標準:①臨床病理資料完整準確,具有詳細的病史資料、明確的病理診斷;②獲得準確的隨訪,有明確的起始時間、終點時間及終點狀態。
1.1.1 患者的基本資料
本組病例中,男151例,女82例,男女構成比為1.84:1;最小年齡16歲,最大年齡80歲,平均年齡54.6歲;其中同時性肝轉移68例,異時性肝轉移165例;經過術前嚴格篩選,評估原發病灶與肝內轉移灶可以完整切除,而肝外不可切除的轉移灶未予以手術處理但生長局限,術中發現腫瘤侵犯周圍組織、器官仍可局部切除,患者及家屬強烈手術意愿而行姑息性手術40例,行根治性手術193例。
1.1.2 資料收集
包括患者性別、年齡、原發灶病理分型、原發灶TNM分期、肝轉移距原發病灶根治術的間隔時間、原發病灶術后是否行全身化療(異時性肝轉移)或肝轉移瘤術前是否行新輔助化療(同時性肝轉移)、是否同時性肝轉移、手術方式、肝轉移瘤切除術中局部化療方式、肝轉移瘤切除術后是否行全身化療、肝轉移瘤切除術后首次復發時間、肝轉移瘤生長位置、肝轉移瘤包膜是否完整、肝內轉移灶數目、肝內轉移灶最大直徑、手術切緣,肝外不可切除轉移灶及周圍組織或器官侵犯、2型糖尿病、原發性高血壓、吸煙史、飲酒史、肝外其他不可切除轉移病灶、是否合并慢性肝病(慢性肝炎、脂肪肝、肝硬變)、術前血清CEA水平及CA19-9水平24個可能對結直腸癌肝轉移患者預后產生影響的特征性臨床病理因素。收集完整的病例調查表信息進行生存時間及期間治療的隨訪;對隨訪時已死亡的病例,了解其死亡時間及死亡原因;生存時間按月計算,以手術當月至本次隨訪所獲得的截尾時間為準,隨訪截止時間為2014年12月31日。
1.2 手術方式及病理診斷
根治性手術的標準是:①原發病灶腫瘤均行完整切除及周圍淋巴結清掃,切緣陰性,無局部或其他部位殘癌(異時性肝轉移);②原發病灶腫瘤及肝內轉移瘤均行完整切除和周圍淋巴結清掃,切緣陰性,無局部或其他部位殘癌(同時性肝轉移)。姑息性手術的標準是:經過術前良好評估,原發病灶與肝內轉移灶完整切除,而肝外不可切除的轉移灶未予以手術處理但生長局限,或術中發現腫瘤侵犯周圍組織或器官但可局部切除,患者及家屬有強烈的手術意愿。手術組所有患者均經術后病理學檢查證實為肝轉移性腺癌(異時性肝轉移瘤切除)、結直腸腺癌/肝轉移性腺癌(同時性肝轉移瘤切除);原發灶部位TNM分期根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)/國際抗癌聯盟(UICC)結直腸癌TNM分期系統(第7版)[8]。
1.3 統計學方法
將24個因素有關資料進行量化賦值,全部資料經SPSS 19.0統計軟件分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率及生存曲線,并進行單因素分析,采用log-rank進行統計學檢驗;將經單因素分析對預后有統計學意義的危險因素帶入COX多因素回歸模型,計算獨立預后因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 結直腸癌肝轉移患者術后總體生存分析結果
結直腸癌肝轉移患者接受手術治療后總體中位生存期為37.0個月,術后1、3及5年累積生存率分別為93.0%、61.0%和17.0%。見圖 1。

2.2 結直腸癌肝轉移臨床病理特征與預后關系分析結果
將24個可能對結直腸癌肝轉移患者預后產生影響的特征性臨床病理因素進行單分析,其結果顯示(表 1):手術方式、肝轉移瘤切除術后首次復發時間、肝內轉移灶數目、肝內轉移灶最大直徑、手術切緣,肝外不可切除轉移灶及周圍組織或器官侵犯、是否合并慢性肝病(慢性肝炎、脂肪肝、肝硬變)、術前血清CEA水平、CA19-9水平、是否為同時性肝轉移、原發灶TNM分期、肝轉移瘤生長位置和肝轉移瘤包膜是否完整這13項因素與患者術后預后相關(P < 0.05);其中,接受根治性手術患者的術后中位生存期、3和5年累計生存率優于姑息性手術患者:40.53個月比27.20個月、59.0%比29.0%及20.0%比0,差異有統計學意義(P < 0.05)。見圖 2。


2.3 結直腸癌肝轉移患者術后生存的多因素回歸分析結果
將單因素分析中P < 0.05的13項因素納入逐步回歸模型進行分析,其結果見表 2。

由上頁表 2可見,姑息性手術方式、異時性肝臟轉移、肝臟轉移瘤生長位置廣泛、肝臟轉移瘤無完整包膜、肝臟內轉移灶多發、肝臟內轉移灶最大直徑大于3 cm、存在肝臟外不可切除轉移灶以及周圍組織或器官侵犯和合并慢性肝臟疾病(如慢性肝炎、脂肪肝、肝硬變)這8項因素是對結直腸癌肝臟轉移患者術后生存產生影響的獨立危險因素(P < 0.05)。
3 討論
1980年Adson等[9]首次通過臨床隨機對照研究報道了手術完整切除肝內轉移灶(根治性肝切除術)可顯著延長結直腸癌肝轉移患者的存活時間,建議符合條件的結直腸癌肝轉移患者應在適當的時候接受手術切除肝內轉移病灶。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發布的結直腸癌治療指南(2014版)[10]同樣支持該觀點。但許多患者因肝內轉移灶多發致術后剩余肝臟組織不充分、肝外存在不可同時切除的轉移灶或周圍組織/器官侵犯而不被列為根治性手術治療的首選,僅有15%~20%的結直腸癌肝轉移患者在確診時適合接受手術治療[11-14]。隨著肝臟外科技術的不斷進步及新藥物在臨床中的廣泛應用,部分初始不可接受手術治療的結直腸癌肝轉移經過“轉化治療”后接受了手術切除[15-17]。這些研究結果都充分顯示了外科手術在結直腸癌肝轉移患者諸多治療手段中的重要地位。本組研究中,患者術后中位生存期為37.0個月,術后1、3及5年累計生存率分別為93.0%、61.0%和17.0%,與國外大宗病例報道相符。
既往研究[10, 16]認為,對于同時伴有肝外不可切除的其他轉移病灶或轉移瘤存在周圍組織或器官侵犯,不建議開展姑息性手術,并將其明確列為手術禁忌。本研究結果表明,姑息性手術方式、存在肝外不可切除轉移灶及周圍組織或器官侵犯是影響結直腸癌肝轉移患者術后生存的獨立危險因素。本研究中這部分患者與接受根治性手術的患者在術后中位生存時間以及3和5年累積生存率方面的差異存在統計學意義:40.53個月比27.20個月、59.0%比29.0%、20.0%比0(P < 0.05)。其他獨立危險因素諸如同時性肝轉移、肝轉移瘤生長位置廣泛、肝轉移瘤無完整包膜、肝內轉移灶多發、肝內轉移灶最大直徑> 3 cm等,我們認為是腫瘤相關因素,提示腫瘤固有的生物學行為,非人力所能改變,既往很多研究也發現其是影響預后生存的危險因素[18-19]。
對于存在一定手術禁忌,但經過嚴格篩選,評估原發病灶與肝內轉移灶可以完整切除,而肝外不可切除的轉移灶未予以手術處理但生長局限,術中雖發現腫瘤侵犯周圍組織或器官但仍可局部切除,或具備強烈手術意愿的結直腸癌肝轉移患者是否適合開展姑息性手術,目前尚存爭論,爭論的焦點主要集中于患者術后的遠期生存能否從姑息性手術中獲益?有學者[20-22]堅持認為,只有當手術能完全切除所有已知病灶時才能考慮手術,不推薦對肝外存在不可切除的其他轉移病灶或周圍組織/器官侵犯的患者開展減瘤手術,他們的研究結果表明肝轉移瘤的部分切除或減瘤手術對生存沒有好處;同時,他們通過引入臨床危險評分(clinical risk score,CRS)及Basingstoke預測指數模型,對根治性手術及姑息性手術的預后進行評價,認為根治性手術與一些側重姑息性評價的終點有著顯著的區別,強調根治性手術關注的是腫瘤通過手術獲得治愈的潛在可能性。但與此觀點不同的是,Adam等[18, 23]在2009年歐洲臨床腫瘤學會會議上報道了536例接受手術治療的結直腸癌肝轉移患者,開展根治性手術334例,姑息性手術202例,兩者在5年生存率(61%比57%)和10年生存率(43%比37%)方面的差異均無統計學意義(P=0.27)。有學者[24-25]通過研究還發現,同時存在的肺轉移和腹膜轉移不再是手術絕對禁忌證,經手術切除后可以達到與根治性肝轉移患者相類似的生存率。本研究中,結直腸癌肝轉移患者即便是接受姑息性手術,雖然其5年存活率較低,但仍有20.0%的患者的生存時間超過3年,提示姑息性手術也可能與根治性手術有相同的效果。
爭論的第2個焦點則是存在于肝外的轉移瘤是否應該同時切除?有回顧性研究[26-27]分析了肝轉移瘤和肝外轉移瘤同時切除的療效,結果顯示患者術后5年累積生存率低于無肝外轉移者,且最終所有伴有肝外轉移者均出現了腫瘤復發。根據現有的研究,支持切除肝外轉移瘤的證據非常有限,且缺乏多中心、大宗病例報道。筆者所在的東方肝膽外科醫院作為肝膽外科專科醫院,在各類繼發性肝臟惡性腫瘤的外科手術治療方面積累了豐富的經驗。針對存在于肝外的轉移瘤不可切除、但具備強烈手術意愿的結直腸肝癌轉移患者,采取多學科會診,術前予以嚴格篩選評估,內容主要包括:①患者無重大基礎疾病;②原發病灶與肝內轉移灶可以完整切除,肝外不可切除的轉移灶未予以手術切除但生長局限,術后仍需進一步行放、化療等綜合治療;③術中發現腫瘤侵犯周圍組織或器官,仍可局部切除或經相同的手術切口或適當延長切口完成。另外,醫院的綜合醫療水平、ICU和救治能力等條件也是術前評估的重要內容。
綜上所述,對于結直腸癌肝轉移患者,為他們提供何種最佳治療方式非常復雜,也非常困難,尤其是那些具備強烈手術意愿的晚期結直腸癌肝轉移患者,對他們是否應該適時接受姑息性手術治療這一觀點還存在一定分歧,也缺乏多中心、大規模的臨床驗證。但不可否認的是,相比那些未接受手術治療,中位生存期僅6.9個月的晚期結直腸癌肝轉移患者,姑息性手術可能為晚期結直腸癌肝轉移患者帶來顯著的生存獲益。我們再次強調,姑息性外科治療和大家所熟悉的腫瘤根治性切除治療目標有所不同,希望通過手術延長生存、改善生存質量、減輕疾病帶來的痛苦,同時也需要和患者詳細交流手術的臨床收益及風險,避免患者產生不切實際的幻想。