引用本文： 胡曉樺. 新輔助治療對結直腸癌肝轉移的作用和策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 777-780. doi: 10.7507/1007-9424.20160205 復制
新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）又稱術前化療，主要是通過手術前的化療提高手術的根治性切除率的同時消滅潛在的微小轉移灶，從而進一步改善患者的預后。新輔助化療現已廣泛應用于骨肉瘤、宮頸癌、乳腺癌等惡性腫瘤，并已取得較好的療效[1-3]。近年來，隨著靶向治療、介入治療、放療等多種治療技術在惡性腫瘤術前治療中的應用，現已將單純術前化療延伸為術前治療。結直腸癌肝轉移的術前治療又根據診斷時的手術切除可能性的狀況，分為新輔助治療和轉化治療兩大類。新輔助治療與轉化治療之間存在交集，雖不能徹底區分但側重點不同。新輔助治療主要針對的是能夠進行手術切除的患者，目的是為了獲得更好的局部完全切除和清除潛在的微小轉移灶；而轉化治療主要是側重于初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是將疾病狀態從不可切除轉化為可切除。下面就新輔助治療在治療結直腸癌肝轉移的現況作一介紹。
1 結直腸癌肝轉移新輔助治療的臨床研究
肝是結直腸癌最常見的轉移部位，約50%的結直腸癌患者在其疾病的發展進程中發生肝轉移[4]。其中20%～25%為同時性肝轉移，另外的20%～25%為異時性肝轉移[5]。對于結直腸癌患者尸體解剖的研究發現，1/3的患者中肝臟為唯一的轉移部位[6]。因此，與其他惡性腫瘤不同，結直腸癌患者即使出現了肝轉移，若能獲得完全切除的機會則仍具有獲得治愈的可能性。但臨床上大多數的結直腸癌肝轉移患者于診斷之時就已失去了獲得手術完全切除的機會，只有10%～20%的患者仍具有獲得根治性切除的希望。對于具有可切除性的結直腸癌肝轉移患者，目前臨床上大多推薦包括新輔助治療在內的多學科綜合治療。目前，用于結直腸癌肝轉移新輔助治療臨床研究的治療方法主要有以下3類。
1.1 新輔助化療
目前，在新輔助化療方案中主要采用的是以5-FU聯合奧沙利鉑的雙藥聯合方案。在一項對3 278例可切除的結直腸癌肝臟轉移患者的薈萃分析研究[7]顯示，新輔助化療的有效率（ORR）可達64%。Ⅲ期臨床研究[8]發現，5-FU聯合奧沙利鉑和伊立替康的三藥聯合（FOLFOXIRI）方案對轉移性結直腸癌患者的療效雖然優于雙藥方案，但不良反應亦明顯升高，提示應用三藥聯合方案對結直腸癌肝轉移進行新輔助治療前需謹慎評估患者的全身狀況。
對于可切除性結直腸癌肝轉移患者的新輔助化療的近期療效能否轉化為生存獲益的問題已有些研究報道。Allen等[9]對可切除性結直腸癌肝轉移患者的研究顯示，新輔助化療獲得疾病控制的患者的5年生存率明顯高于那些未接受新輔助化療而直接手術者（85%比35%，P=0.03）。Adam等[10]的研究同樣發現，接受新輔助化療的患者中，獲得有效、穩定和化療后進展的患者的5年生存率分別為37%、30%和8%，差異具有統計學意義（P < 0.000 1）。這些研究均提示著可切除性結直腸癌肝轉移患者的新輔助化療的近期療效可能與患者的生存獲益相關。
對于新輔助化療在可切除性結直腸癌肝轉移患者的作用機理，Kemeny的研究[11]認為，對可切除性結直腸癌肝轉移患者進行新輔助化療可以獲得根除微小轉移灶的效果，并使轉移灶縮小以便手術切除。Wakai等[12]研究發現，在術前評估認為有根治性切除可能的結直腸癌肝轉移患者中有81%的患者同時存在其他的微轉移灶，而新輔助化療可明顯降低微轉移灶的發生率。這為新輔助化療可清除結直腸癌肝轉移患者的微轉移灶的機理設想提供了臨床研究證據。
歐洲腫瘤治療研究協作組（EORTC）于2008年發布了代號為40983的Ⅲ期臨床研究[13]結果，該研究將可切除性結直腸癌肝轉移患者隨機分為圍手術期化療組（6周期的FOLFOX4方案新輔助化療和6周期FOLFOX4的術后輔助化療）和直接手術組，結果顯示，圍手術期化療組患者的3年無進展生存率分別為42.4%和33.2%（HR=0.73，P=0.025），表明新輔助化療可以延長可切除性結直腸癌肝轉移患者無進展生存期。但此研究的長期隨訪結果[14]顯示，5年總體生存率在圍手術期化療組和直接手術組中分別為51.2%和47.8%，差異并無統計學意義，提示手術聯合圍手術期化療（新輔助+術后輔助）對可切除性結直腸癌肝轉移患者的總體生存率并無顯著影響。2015年的一項Meta分析[15]歸總了含1 896例患者的10個研究，結果亦發現新化療可延長可切除的肝轉移結直腸癌患者的無病生存期（HR=0.81；95%CI為0.72，0.91；P=0.000 7），但總生存期沒有延長（HR=0.88；95%CI為0.77，1.01；P=0.07）。因此，盡管2016NCCN指南認為術前新輔助化療具有早期治療微小轉移灶和判斷對化療的反應的意義，對可切除的肝轉移結直腸癌推薦可進行新輔助化療，但認為最佳的化療和手術切除的順序尚不確定，患者可以先行肝轉移癌切除，隨后行術后輔助化療；也可以選擇圍手術期化療（新輔助治療+術后治療）。
1.2 化療+分子靶向的聯合治療
盡管已有多項研究顯示，對于潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者，化療聯合靶向藥物的轉化性治療能進一步提高可切除率并延長生存時間[16-17]，但對于可手術切除的結直腸癌肝轉移患者于新輔助化療基礎上聯合靶向藥物能否進一步提高療效，目前的研究結果尚缺乏循證醫學依據。
比較新輔助化療聯合西妥昔單抗和單純新輔助化療的療效，New EPOC研究[18]對257例Kras野生型的可手術切除的結直腸癌肝轉移患者進行了研究，主要終點指標為無進展生存時間（PFS）。結果，新輔助化療聯合西妥昔單抗組和單純新輔助化療組的PFS分別為14.1和20.5個月，新輔助化療聯合西妥昔單抗組總生存36.9個月，而單純化療組尚未達到。提示新輔助化療聯合西妥昔單抗的新輔助治療對可手術切除結直腸癌肝轉移的療效并不優于單純的新輔助化療。此結果已提示我們：對于可手術切除的結直腸癌肝轉移患者，西妥昔單抗聯合化療的新輔助治療并不是更優的選擇。
對于已被各種指南作為一線推薦于晚期不可切除的結直腸癌肝轉移治療的貝伐珠單抗，Gruenberger等[19]采用XELOX方案聯合貝伐珠單抗對具有潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者進行了研究，結果發現，全組56例患者的總有效率達73%，其中92.9%（52例）獲得了R0切除，8.9%的患者獲得了病理完全緩解率；未出現術中出血明顯增加和術后傷口愈合障礙的現象。該研究結果提示XELOX方案聯合貝伐珠單抗對具有潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者具有較好的療效和良好的安全性。Nasti等[20]于2013年報道應用FOLFOX聯合貝伐珠單抗對37例可手術切除結直腸癌肝轉移的新輔助治療的Ⅱ期臨床研究，結果全組患者的客觀緩解率達66.7%，R0切除率為84.6%，病理完全緩解率為14%；全組中位PFS和OS分別為14和38個月，結果顯示FOLFOX聯合貝伐珠單抗作為可手術切除結直腸癌肝轉移的新輔助治療可能具有較好的療效。但至今尚沒有貝伐珠單抗聯合化療與單純化療在可手術切除的結直腸癌肝轉移的隨機對照的前瞻性研究。盡管上述的一些小樣本的臨床研究提示新輔助化療聯合貝伐珠單抗具有較高的客觀緩解率和R0切除率，但由于為非對照研究，尚無法評價貝伐珠單抗在其中所發揮的作用。
1.3 介入治療的臨床研究
肝動脈介入栓塞治療對于結直腸癌肝轉移的應用大多報道于不可切除的多線化療失敗的晚期患者。目前，尚無動脈介入栓塞治療對于可切除結直腸癌肝轉移的系統的研究報告。D' Angelica等[21]的研究提示，聯合進行HAI化療與全身化療可以提高結直腸癌肝轉移患者的R0切除率，并延長生存期。2015年一項薈萃分析[22]顯示，應用肝動脈灌注化療可提高18%的結腸癌肝轉移患者的R0切除率，且R0切除者的中位生存期較未手術者明顯延長。提示肝動脈介入治療有可能成為部分結直腸癌肝轉移患者新輔助治療的選項之一。
2013年，Fischer等[23]對可切除轉移性結直腸癌患者進行了在肝臟轉移灶切除前應用門靜脈栓塞（PVE）聯合新輔助化療的研究，結果顯示，栓塞聯合新輔助化療的患者的進展率為18.9%，明顯低于未接受化療組的33.3%（P=0.03）；新輔助化療組的患者中位生存期為50.1個月，而未接受化療的患者是23.7個月；新輔助化療組和未接受化療組患者5年生存率分別是49%和24%。提示對于可切除的直腸癌肝臟轉移患者在肝臟轉移灶切除前應用PVE聯合新輔助化療，較單純PVE和外科切除治療的生存期明顯延長。
2 新輔助治療對手術的影響和局限性
雖然新輔助治療具有提高切除率，降低復發率，延長生存期的作用。但多項研究均提示，新輔助化療對肝臟組織具有一定的損害作用，以化療相關脂肪性肝炎（CASH）和藍肝綜合征較為常見，病理損害主要表現為肝竇擴張、脂肪沉積、肝細胞萎縮、壞死等。這些肝損害會在一定程度上增加術后并發癥的風險[24]。EORTC研究[13]發現，應用FOLFOX方案對可切除轉移性結直腸癌患者進行新輔助化療組與單純手術組的術后并發癥發生率分別是25%和16%，膽瘺的發生率分別為8%和4%，肝衰竭的發生率分別為7%和5%，腹腔感染的發生率分別為7%和2%，但2組的術后死亡率并沒有明顯差異。
盡管貝伐單抗在臨床應用中有引起出血、傷口延遲愈合、腸管穿孔等不良反應的報告，但有研究[19]發現，如果術前和術后4～6周內停用貝伐單抗，則由貝伐單抗所引發的并發癥的發生率就不會升高。雖然目前尚沒有支持新輔助化療聯合西妥昔單抗用于可切除轉移性結直腸癌患者新輔助治療的證據，但亦沒有發現在肝轉移灶切除術前應用新輔助化療聯合西妥昔單抗有引起手術相關死亡率和發病率升高的現象[18]。
3 新輔助治療的策略
3.1 新輔助化療的指征和時機
鑒于可切除的結直腸癌肝轉移的新輔助治療具有早期治療微小轉移灶和判斷腫瘤對化療的敏感性的潛在作用，但各相關臨床研究和2個大型的薈萃分析均顯示，新輔助治療僅能改善PFS，而并不能改善總生存。美國NCCN指南專家組認為，目前對于可切除的結直腸癌肝轉移患者均推薦進行6個月的圍手術期化療，但因尚沒有充分的證據以確定最佳的新輔助治療和手術切除的順序，患者可以先行肝轉移癌切除、隨后行術后輔助化療，也可以選擇圍手術期化療（新輔助治療+術后治療）。因此建議由多學科團隊根據患者的具體情況確定最佳圍手術期化療方案和最合適的手術切除時機。若采用術前新輔助治療，則應在實施過程中，由腫瘤專家、放療醫師和外科醫師隨時對患者的病情變化進行評估并及時溝通。
ESMO共識對于可切除的結直腸癌肝轉移患者是否需要術前新輔助治療亦存在爭議。認為新輔助化療的優勢在于可使肝轉移病灶縮小，減少肝臟的切除范圍，提高R0切除率，且可篩選出化療不敏感的患者，避免不必要的手術。建議根據患者是否具有復發的高危因素來決定新輔助治療的與否，建議具備以下1個以上高危因素者推薦進行新輔助化療:①多個轉移灶；②轉移灶直徑≥5 cm；③原發腫瘤部位淋巴引流區淋巴結陽性；④原發腫瘤切除至出現肝臟轉移的時間< 12個月；⑤癌胚抗原（CEA）值升高。
3.2 新輔助治療的方法
對于可切除的結直腸癌肝轉移患者的新輔助治療方法，國內外的共識均較一致，均僅推薦新輔助化療。所推薦的方案與術后輔助化療方案基本一致，標準優選方案是FOLFOX、CapeOX等以奧沙利鉑為主的聯合方案，也可根據患者的具體情況選用FLOX、5-FU/LV或卡培他濱單藥方案。鑒于伊立替康和貝伐單抗、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼等靶向藥物在可切除的結直腸癌肝轉移的循證證據不足而不做推薦。
3.3 新輔助治療的療效評估和手術的時機
盡管目前對于可切除轉移性結直腸癌患者可進行新輔助化療已成為共識，但如何避免新輔助化療對手術的影響是醫務人員應該特別注意的問題[25]。目前，尚無新輔助化療應進行多少周期最為合適的定論。但Zdenkowski等[26]研究提示，接受新輔助化療的可切除轉移性結直腸癌患者，術后并發癥的發生率高于未接受化療患者；新輔助化療多于6個周期患者的術后并發癥發生率明顯高于小于6個周期的患者；因此，目前對于具有復發高危因素的可切除性結直腸癌肝轉移患者，一般建議給予2～3個月(4～6個周期)新輔助化療后再進行肝轉移病灶的手術切除。但在臨床實踐中，對于進行新輔助化療的患者應在4周期內及時復查，對于化療效果較好、病灶迅速減小的患者應盡快行手術切除，以減少并發癥的發生，避免繼續化療導致病灶消失。對于在沒有高危因素的可切除轉移性結直腸癌患者，推薦手術直接切除，尤其單發、直徑小于2 cm的腫瘤，可采用先手術然后進行輔助化療的治療策略。
4 結語
結直腸癌肝轉移明顯有別于其他實體腫瘤的肝轉移，其生物學行為比較好，并不是全身廣泛轉移的表現，而常僅僅限于肝臟的轉移。若肝轉移灶能獲得切除，患者仍有希望獲得類似治愈的效果。新輔助治療可通過術前的藥物治療而使腫瘤病灶縮小，以提高手術切除的療效或降低手術切除的難度，并具有早期治療微小轉移灶和判斷腫瘤對化療的敏感性的潛在作用。目前，因尚沒有充分的證據以確定最佳的新輔助治療和手術切除的順序，患者可以先行肝轉移癌切除，隨后行術后輔助化療；也可以選擇圍手術期化療（新輔助治療+術后治療）。目前，對于可手術切除的結直腸癌肝轉移于新輔助化療基礎上聯合靶向藥物治療能否進一步提高療效尚缺乏令人信服的循證醫學依據，有待進一步的前瞻性研究來證實。
新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）又稱術前化療，主要是通過手術前的化療提高手術的根治性切除率的同時消滅潛在的微小轉移灶，從而進一步改善患者的預后。新輔助化療現已廣泛應用于骨肉瘤、宮頸癌、乳腺癌等惡性腫瘤，并已取得較好的療效[1-3]。近年來，隨著靶向治療、介入治療、放療等多種治療技術在惡性腫瘤術前治療中的應用，現已將單純術前化療延伸為術前治療。結直腸癌肝轉移的術前治療又根據診斷時的手術切除可能性的狀況，分為新輔助治療和轉化治療兩大類。新輔助治療與轉化治療之間存在交集，雖不能徹底區分但側重點不同。新輔助治療主要針對的是能夠進行手術切除的患者，目的是為了獲得更好的局部完全切除和清除潛在的微小轉移灶；而轉化治療主要是側重于初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是將疾病狀態從不可切除轉化為可切除。下面就新輔助治療在治療結直腸癌肝轉移的現況作一介紹。
1 結直腸癌肝轉移新輔助治療的臨床研究
肝是結直腸癌最常見的轉移部位，約50%的結直腸癌患者在其疾病的發展進程中發生肝轉移[4]。其中20%～25%為同時性肝轉移，另外的20%～25%為異時性肝轉移[5]。對于結直腸癌患者尸體解剖的研究發現，1/3的患者中肝臟為唯一的轉移部位[6]。因此，與其他惡性腫瘤不同，結直腸癌患者即使出現了肝轉移，若能獲得完全切除的機會則仍具有獲得治愈的可能性。但臨床上大多數的結直腸癌肝轉移患者于診斷之時就已失去了獲得手術完全切除的機會，只有10%～20%的患者仍具有獲得根治性切除的希望。對于具有可切除性的結直腸癌肝轉移患者，目前臨床上大多推薦包括新輔助治療在內的多學科綜合治療。目前，用于結直腸癌肝轉移新輔助治療臨床研究的治療方法主要有以下3類。
1.1 新輔助化療
目前，在新輔助化療方案中主要采用的是以5-FU聯合奧沙利鉑的雙藥聯合方案。在一項對3 278例可切除的結直腸癌肝臟轉移患者的薈萃分析研究[7]顯示，新輔助化療的有效率（ORR）可達64%。Ⅲ期臨床研究[8]發現，5-FU聯合奧沙利鉑和伊立替康的三藥聯合（FOLFOXIRI）方案對轉移性結直腸癌患者的療效雖然優于雙藥方案，但不良反應亦明顯升高，提示應用三藥聯合方案對結直腸癌肝轉移進行新輔助治療前需謹慎評估患者的全身狀況。
對于可切除性結直腸癌肝轉移患者的新輔助化療的近期療效能否轉化為生存獲益的問題已有些研究報道。Allen等[9]對可切除性結直腸癌肝轉移患者的研究顯示，新輔助化療獲得疾病控制的患者的5年生存率明顯高于那些未接受新輔助化療而直接手術者（85%比35%，P=0.03）。Adam等[10]的研究同樣發現，接受新輔助化療的患者中，獲得有效、穩定和化療后進展的患者的5年生存率分別為37%、30%和8%，差異具有統計學意義（P < 0.000 1）。這些研究均提示著可切除性結直腸癌肝轉移患者的新輔助化療的近期療效可能與患者的生存獲益相關。
對于新輔助化療在可切除性結直腸癌肝轉移患者的作用機理，Kemeny的研究[11]認為，對可切除性結直腸癌肝轉移患者進行新輔助化療可以獲得根除微小轉移灶的效果，并使轉移灶縮小以便手術切除。Wakai等[12]研究發現，在術前評估認為有根治性切除可能的結直腸癌肝轉移患者中有81%的患者同時存在其他的微轉移灶，而新輔助化療可明顯降低微轉移灶的發生率。這為新輔助化療可清除結直腸癌肝轉移患者的微轉移灶的機理設想提供了臨床研究證據。
歐洲腫瘤治療研究協作組（EORTC）于2008年發布了代號為40983的Ⅲ期臨床研究[13]結果，該研究將可切除性結直腸癌肝轉移患者隨機分為圍手術期化療組（6周期的FOLFOX4方案新輔助化療和6周期FOLFOX4的術后輔助化療）和直接手術組，結果顯示，圍手術期化療組患者的3年無進展生存率分別為42.4%和33.2%（HR=0.73，P=0.025），表明新輔助化療可以延長可切除性結直腸癌肝轉移患者無進展生存期。但此研究的長期隨訪結果[14]顯示，5年總體生存率在圍手術期化療組和直接手術組中分別為51.2%和47.8%，差異并無統計學意義，提示手術聯合圍手術期化療（新輔助+術后輔助）對可切除性結直腸癌肝轉移患者的總體生存率并無顯著影響。2015年的一項Meta分析[15]歸總了含1 896例患者的10個研究，結果亦發現新化療可延長可切除的肝轉移結直腸癌患者的無病生存期（HR=0.81；95%CI為0.72，0.91；P=0.000 7），但總生存期沒有延長（HR=0.88；95%CI為0.77，1.01；P=0.07）。因此，盡管2016NCCN指南認為術前新輔助化療具有早期治療微小轉移灶和判斷對化療的反應的意義，對可切除的肝轉移結直腸癌推薦可進行新輔助化療，但認為最佳的化療和手術切除的順序尚不確定，患者可以先行肝轉移癌切除，隨后行術后輔助化療；也可以選擇圍手術期化療（新輔助治療+術后治療）。
1.2 化療+分子靶向的聯合治療
盡管已有多項研究顯示，對于潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者，化療聯合靶向藥物的轉化性治療能進一步提高可切除率并延長生存時間[16-17]，但對于可手術切除的結直腸癌肝轉移患者于新輔助化療基礎上聯合靶向藥物能否進一步提高療效，目前的研究結果尚缺乏循證醫學依據。
比較新輔助化療聯合西妥昔單抗和單純新輔助化療的療效，New EPOC研究[18]對257例Kras野生型的可手術切除的結直腸癌肝轉移患者進行了研究，主要終點指標為無進展生存時間（PFS）。結果，新輔助化療聯合西妥昔單抗組和單純新輔助化療組的PFS分別為14.1和20.5個月，新輔助化療聯合西妥昔單抗組總生存36.9個月，而單純化療組尚未達到。提示新輔助化療聯合西妥昔單抗的新輔助治療對可手術切除結直腸癌肝轉移的療效并不優于單純的新輔助化療。此結果已提示我們：對于可手術切除的結直腸癌肝轉移患者，西妥昔單抗聯合化療的新輔助治療并不是更優的選擇。
對于已被各種指南作為一線推薦于晚期不可切除的結直腸癌肝轉移治療的貝伐珠單抗，Gruenberger等[19]采用XELOX方案聯合貝伐珠單抗對具有潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者進行了研究，結果發現，全組56例患者的總有效率達73%，其中92.9%（52例）獲得了R0切除，8.9%的患者獲得了病理完全緩解率；未出現術中出血明顯增加和術后傷口愈合障礙的現象。該研究結果提示XELOX方案聯合貝伐珠單抗對具有潛在可切除的結直腸癌肝轉移患者具有較好的療效和良好的安全性。Nasti等[20]于2013年報道應用FOLFOX聯合貝伐珠單抗對37例可手術切除結直腸癌肝轉移的新輔助治療的Ⅱ期臨床研究，結果全組患者的客觀緩解率達66.7%，R0切除率為84.6%，病理完全緩解率為14%；全組中位PFS和OS分別為14和38個月，結果顯示FOLFOX聯合貝伐珠單抗作為可手術切除結直腸癌肝轉移的新輔助治療可能具有較好的療效。但至今尚沒有貝伐珠單抗聯合化療與單純化療在可手術切除的結直腸癌肝轉移的隨機對照的前瞻性研究。盡管上述的一些小樣本的臨床研究提示新輔助化療聯合貝伐珠單抗具有較高的客觀緩解率和R0切除率，但由于為非對照研究，尚無法評價貝伐珠單抗在其中所發揮的作用。
1.3 介入治療的臨床研究
肝動脈介入栓塞治療對于結直腸癌肝轉移的應用大多報道于不可切除的多線化療失敗的晚期患者。目前，尚無動脈介入栓塞治療對于可切除結直腸癌肝轉移的系統的研究報告。D' Angelica等[21]的研究提示，聯合進行HAI化療與全身化療可以提高結直腸癌肝轉移患者的R0切除率，并延長生存期。2015年一項薈萃分析[22]顯示，應用肝動脈灌注化療可提高18%的結腸癌肝轉移患者的R0切除率，且R0切除者的中位生存期較未手術者明顯延長。提示肝動脈介入治療有可能成為部分結直腸癌肝轉移患者新輔助治療的選項之一。
2013年，Fischer等[23]對可切除轉移性結直腸癌患者進行了在肝臟轉移灶切除前應用門靜脈栓塞（PVE）聯合新輔助化療的研究，結果顯示，栓塞聯合新輔助化療的患者的進展率為18.9%，明顯低于未接受化療組的33.3%（P=0.03）；新輔助化療組的患者中位生存期為50.1個月，而未接受化療的患者是23.7個月；新輔助化療組和未接受化療組患者5年生存率分別是49%和24%。提示對于可切除的直腸癌肝臟轉移患者在肝臟轉移灶切除前應用PVE聯合新輔助化療，較單純PVE和外科切除治療的生存期明顯延長。
2 新輔助治療對手術的影響和局限性
雖然新輔助治療具有提高切除率，降低復發率，延長生存期的作用。但多項研究均提示，新輔助化療對肝臟組織具有一定的損害作用，以化療相關脂肪性肝炎（CASH）和藍肝綜合征較為常見，病理損害主要表現為肝竇擴張、脂肪沉積、肝細胞萎縮、壞死等。這些肝損害會在一定程度上增加術后并發癥的風險[24]。EORTC研究[13]發現，應用FOLFOX方案對可切除轉移性結直腸癌患者進行新輔助化療組與單純手術組的術后并發癥發生率分別是25%和16%，膽瘺的發生率分別為8%和4%，肝衰竭的發生率分別為7%和5%，腹腔感染的發生率分別為7%和2%，但2組的術后死亡率并沒有明顯差異。
盡管貝伐單抗在臨床應用中有引起出血、傷口延遲愈合、腸管穿孔等不良反應的報告，但有研究[19]發現，如果術前和術后4～6周內停用貝伐單抗，則由貝伐單抗所引發的并發癥的發生率就不會升高。雖然目前尚沒有支持新輔助化療聯合西妥昔單抗用于可切除轉移性結直腸癌患者新輔助治療的證據，但亦沒有發現在肝轉移灶切除術前應用新輔助化療聯合西妥昔單抗有引起手術相關死亡率和發病率升高的現象[18]。
3 新輔助治療的策略
3.1 新輔助化療的指征和時機
鑒于可切除的結直腸癌肝轉移的新輔助治療具有早期治療微小轉移灶和判斷腫瘤對化療的敏感性的潛在作用，但各相關臨床研究和2個大型的薈萃分析均顯示，新輔助治療僅能改善PFS，而并不能改善總生存。美國NCCN指南專家組認為，目前對于可切除的結直腸癌肝轉移患者均推薦進行6個月的圍手術期化療，但因尚沒有充分的證據以確定最佳的新輔助治療和手術切除的順序，患者可以先行肝轉移癌切除、隨后行術后輔助化療，也可以選擇圍手術期化療（新輔助治療+術后治療）。因此建議由多學科團隊根據患者的具體情況確定最佳圍手術期化療方案和最合適的手術切除時機。若采用術前新輔助治療，則應在實施過程中，由腫瘤專家、放療醫師和外科醫師隨時對患者的病情變化進行評估并及時溝通。
ESMO共識對于可切除的結直腸癌肝轉移患者是否需要術前新輔助治療亦存在爭議。認為新輔助化療的優勢在于可使肝轉移病灶縮小，減少肝臟的切除范圍，提高R0切除率，且可篩選出化療不敏感的患者，避免不必要的手術。建議根據患者是否具有復發的高危因素來決定新輔助治療的與否，建議具備以下1個以上高危因素者推薦進行新輔助化療:①多個轉移灶；②轉移灶直徑≥5 cm；③原發腫瘤部位淋巴引流區淋巴結陽性；④原發腫瘤切除至出現肝臟轉移的時間< 12個月；⑤癌胚抗原（CEA）值升高。
3.2 新輔助治療的方法
對于可切除的結直腸癌肝轉移患者的新輔助治療方法，國內外的共識均較一致，均僅推薦新輔助化療。所推薦的方案與術后輔助化療方案基本一致，標準優選方案是FOLFOX、CapeOX等以奧沙利鉑為主的聯合方案，也可根據患者的具體情況選用FLOX、5-FU/LV或卡培他濱單藥方案。鑒于伊立替康和貝伐單抗、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼等靶向藥物在可切除的結直腸癌肝轉移的循證證據不足而不做推薦。
3.3 新輔助治療的療效評估和手術的時機
盡管目前對于可切除轉移性結直腸癌患者可進行新輔助化療已成為共識，但如何避免新輔助化療對手術的影響是醫務人員應該特別注意的問題[25]。目前，尚無新輔助化療應進行多少周期最為合適的定論。但Zdenkowski等[26]研究提示，接受新輔助化療的可切除轉移性結直腸癌患者，術后并發癥的發生率高于未接受化療患者；新輔助化療多于6個周期患者的術后并發癥發生率明顯高于小于6個周期的患者；因此，目前對于具有復發高危因素的可切除性結直腸癌肝轉移患者，一般建議給予2～3個月(4～6個周期)新輔助化療后再進行肝轉移病灶的手術切除。但在臨床實踐中，對于進行新輔助化療的患者應在4周期內及時復查，對于化療效果較好、病灶迅速減小的患者應盡快行手術切除，以減少并發癥的發生，避免繼續化療導致病灶消失。對于在沒有高危因素的可切除轉移性結直腸癌患者，推薦手術直接切除，尤其單發、直徑小于2 cm的腫瘤，可采用先手術然后進行輔助化療的治療策略。
4 結語
結直腸癌肝轉移明顯有別于其他實體腫瘤的肝轉移，其生物學行為比較好，并不是全身廣泛轉移的表現，而常僅僅限于肝臟的轉移。若肝轉移灶能獲得切除，患者仍有希望獲得類似治愈的效果。新輔助治療可通過術前的藥物治療而使腫瘤病灶縮小，以提高手術切除的療效或降低手術切除的難度，并具有早期治療微小轉移灶和判斷腫瘤對化療的敏感性的潛在作用。目前，因尚沒有充分的證據以確定最佳的新輔助治療和手術切除的順序，患者可以先行肝轉移癌切除，隨后行術后輔助化療；也可以選擇圍手術期化療（新輔助治療+術后治療）。目前，對于可手術切除的結直腸癌肝轉移于新輔助化療基礎上聯合靶向藥物治療能否進一步提高療效尚缺乏令人信服的循證醫學依據，有待進一步的前瞻性研究來證實。