引用本文： 姚春和, 陳晨, 王林, 耿智敏. 70 例腹腔鏡意外膽囊癌的臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(6): 738-741. doi: 10.7507/1007-9424.20160194 復制
意外膽囊癌（unsuspected gallbladder cancer，UGC）也稱機遇膽囊癌[1]，是指術前未經明確診斷，因膽囊良性疾病行膽囊切除術（包括腹腔鏡膽囊切除術和開腹手術），術中或術后由病理學切片檢查確診的膽囊癌。國外文獻[2-3]報道，在因膽囊良性疾病行腹腔鏡膽囊切除術或開腹膽囊切除術的患者中，約1.5%～5%的患者被證實為膽囊癌。目前，關于UGC的治療標準，國內外尚無統一認識。為此，筆者回顧性收集了2008年1月至2014年1月期間于延安大學咸陽醫院肝膽外科及西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科行腹腔鏡膽囊切除術、術中及術后經病理學檢查發現膽囊癌的70例UGC患者的臨床資料及隨訪資料進行總結和分析，以探討UGC的TNM分期和治療時機對預后的影響及其應對策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例入選標準：①術前未經明確診斷，而因良性膽囊疾病接受腹腔鏡膽囊手術，術中或術后由病理學切片檢查確診為膽囊癌的患者；②不伴隨其他惡性腫瘤；③術前及術中未進行其他抗腫瘤治療。排除標準：①缺乏明確病理學診斷或診斷不明確的患者；②資料不完善的患者；③非原發性膽囊癌患者；④未經外科手術治療的膽囊癌患者；⑤隨訪資料不全的患者。2008年1月至2014年1月期間，延安大學咸陽醫院肝膽外科及西安交通大學醫學部第一附屬醫院肝膽外科共對856例膽囊癌患者施行了外科手術治療（包括膽囊癌各類相關手術如標準根治性切除術、肝胰十二指腸切除術、姑息性切除術等），其中包含70例UGC患者。70例患者中，男12例（17.1%），女58 （82.9%）例，男女比為1.00 : 4.83；年齡37～87歲、 （57.29±8.61）歲；術前診斷：膽囊結石68例（97.2%），膽囊息肉1例（1.4%），肝內外膽管結石1例（1.4%）。臨床表現無特異性，主要癥狀及體征包括：腹痛60例（85.7%），納差28例（40.0%），消瘦19例（27.1%），惡心嘔吐10例（14.3%），黃疸5例（7.1%），發熱4例（5.7%），腹脹5例（7.1%），乏力2例（2.8%），上腹部腫塊1例（1.4%）。
1.2 相關定義及標準
所有70例UGC患者均經重新讀片并根據WHO于2010年公布的定義標準[4]進行診斷，同時根據美國癌癥聯合會（AJCC）第七版[5]對患者進行重新分期。
1.3 隨訪
術后以電話及門診復診相結合的方式對70例患者進行隨訪，自出院后起1、3、6及12個月時各隨訪1次，隨后每年隨訪1次，隨訪截止日期為2014年10月26日。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（
2 結果
所有患者均因膽囊良性疾病接受腹腔鏡膽囊手術。術中經快速冰凍切片病理學檢查發現膽囊癌55例（78.6%），其中0期2例，Ⅰ期9例，Ⅱ期38例，Ⅲa期3例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例。術中發現后11例0～Ⅰ期患者僅行膽囊切除術，其余患者均中轉開腹，其中Ⅱ～Ⅳ期患者均行膽囊癌根治術（除外3例Ⅲa期患者行聯合右半肝切除的膽囊癌根治術，1例Ⅳa期患者行肝胰十二指腸切除術，1例Ⅳb期患者行姑息性切除+膽道外引流術）。術后根據常規病理學檢查診斷為膽囊癌后行二次手術者15例（21.4%），其中Ⅱ期12例，Ⅲa期3例，均行標準膽囊癌根治術；二次手術時間距初次手術5～28 d、 （12.3±5.8） d，其中6例患者的二次手術間隔時間超過2周。行R0切除64例，R1切除5例，R2切除1例。術后有14例患者出現并發癥，包括切口感染5例（7.1%），腹腔感染7例（10.0%），膽汁漏3例（4.3%），出血1例（1.4%），均經對癥治療后好轉，無圍手術期死亡病例。手術時間為1.0～6.7 h、（3.4±1.2） h；術中出血量為20～1 800 mL，中位數為275 mL，住院時間為8～45 d、（19.4±9.5） d （行二次手術者為合計結果）。
本組70例患者中，有4例術后失訪（失訪率為5.7%），66例獲訪（接受兩次手術者隨訪時間以末次手術結束開始計算），隨訪時間為2～79個月，中位隨訪時間為28個月。患者的總體1、3及5年累積生存率分別為92.3%、70.7%及53.7% （圖 1）。不同分期患者的5年生存率分別為：0期，100% （2/2）；Ⅰ期，100% （8/8）；Ⅱ期，72.3% （34/47）；Ⅲ～Ⅳ期，0 （0/9）。不同分期患者的生存曲線比較差異具有統計學意義（P ＜0.01），0期和Ⅰ期患者的生存情況最好，Ⅲ+Ⅳ期患者最差（圖 2）。術中發現UGC患者的5年生存率為50.9% （27/53），二次手術患者為69.2%（9/13）。兩者的生存曲線比較差異無統計學意義（P=0.73），見圖 3。
圖1
示獲訪患者的生存曲線
圖2
示不同分期患者的生存曲線
圖3
示不同手術時機患者的生存曲線
3 討論
3.1 提高UGC的術中診斷率
自1777年De Stoll首次描述原發性膽囊癌以 來[6]，膽囊癌因其惡性程度高、轉移擴散較早、早期確診率低及手術切除率低，而受到廣泛關注。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，膽結石的發病率逐年升高，隨之而來膽囊癌的發病率也呈增高趨勢[7-9]。原發性膽囊癌早期缺乏特異的臨床表現，也無敏感的腫瘤標志物，因此術前診斷相當困難。此外，由于大規模、快節奏地實施腹腔鏡膽囊切除術，不少臨床醫師對UGC的問題認識不足，導致術前或術中UGC的漏診。UGC的診斷主要依賴于術中的檢查及判斷，然而通過術中快速冰凍切片病理學檢查確診的膽囊癌僅占19%～25% [10]。 改善UGC患者的預后，首要便是將UGC轉變為非UGC，即需要提高術中的檢出率，對每例因膽囊良性病變計劃實施腹腔鏡膽囊切除術的患者，都要有對其存在UGC可能的考慮，尤其是對術前已發現伴有膽囊癌高危因素的患者應常規行快速冰凍病理學檢查[11-12]。具體膽囊癌高危因素如下：①反復發作的膽囊炎并膽囊結石，膽囊結石病史達10年以上；②年齡≥60歲；③膽囊結石直徑>2.0 cm或伴膽囊萎縮；④膽囊頸部嵌頓結石；⑤膽囊結石合并膽囊壁增厚；⑥具有Mirizzi綜合征；⑦膽囊造瘺術后；⑧具有單個無蒂的息肉（>1 cm）及膽囊腺肌癥；⑨迅速增大的膽囊息肉等[13-14]。對于術中發現以下情況者，更應立即送冰凍病理學檢查：①膽囊有腫塊或膽囊壁有浸潤性或增厚性改變（這常常與膽囊積膿無法鑒別）；②無臨床感染或炎癥表現的膽囊黏膜顏色改變；③存在膽囊頸部或遠處肉眼可見的淋巴結腫大；④存在肝臟腫塊或轉移灶等癥狀的患者[14]。
3.2 ?影響UGC預后的因素
本組70例患者的TNM分期：0期2例，Ⅰ期9例， Ⅱ期50例，Ⅲa期6例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例，患者多為Ⅱ期患者，與其他中心[15]所報道的結果并無差異。現已公認TNM分期決定UGC的治療方式及預后[16]，本組資料結果表明，不同分期的UGC患者的預后存在明顯差異，0～Ⅰ期患者的5年生存率均為100%，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年生存率則為0。針對不同分期患者的手術方式不盡相同，有研究者[17-18]認為，對于原位癌及T1a期膽囊癌患者，可以行單純膽囊切除術，而若腫瘤處于侵犯肌層的T1b期，需再次進行淋巴結清掃。對于T2期及以上分期患者（即TNM分期Ⅱ期以上患者），應進行二次根治性手術，在達到R0切除的情況下可改善患者的預后[18-20]。
早年間有研究[21-22]稱手術流程影響UGC患者的預后，經腹腔鏡膽囊切除術診斷的UGC患者，伴有較高的腫瘤轉移與腹腔鏡戳卡刺口播散的可能性，尤其是在出現膽囊破裂、膽汁溢出時，因此此類患者的預后較差。但隨著腹腔鏡技術的進步及術中膽囊保護袋的廣泛應用，近年來的研究[23-27]多提示腹腔鏡膽囊切除術并不影響患者的預后。本組資料結果同樣支持此類觀點：術中發現UGC、行同期手術患者和術后發現UGC、行二次手術患者的生存曲線比較差異無統計學意義（P=0.73）。本組15例患者的二次手術時間距初次手術5～28 d、（12.3±5.8） d，6例二次手術間隔超過2周。多數研究者[28-32]認為，二次手術時機同樣影響患者預后，二次手術的時間間隔不應超過2周，對于二次手術時間長于2周的患者，兩次手術時間的間隔越短，則術后生存期越長、預后越好。筆者同樣認為，考慮到腹腔鏡切除術所帶來的腹腔轉移、戳卡刺口轉移等問題[33-34]，術后確診為膽囊癌后，應盡早進行二次根治性手術，同時要特別注意穿刺孔及腹腔其他位置的播散和轉移情況，二次手術力求達到R0切除。同時，提高UGC的診治水平不僅需要提高術者術前對膽囊癌的警惕意識，還要開展詳細的術前檢查和完善術中病理學檢查，同時需要加強針對膽囊癌的宣傳教育，提高患者及醫療工作者對此疾病的了解，慎防因對疾病認知不足而拖延二次手術時機，導致患者失去根治性切除機會的情況出現。
總之，改善UGC患者預后的重點在于提高術中檢出率，對于高危腫瘤人群應加強術前篩查，嚴防漏診，加強對術中大體標本的觀察，注意病理學結果的及時回報情況，加強對疑似病例的隨訪工作；UGC以Ⅱ期為主，患者的預后主要取決于腫瘤分期，手術流程并不影響UGC患者的預后。但對于術后發現的UGC患者，考慮到腹腔鏡術后腹腔轉移、戳卡刺口轉移等問題，在術后確診后應盡早進行二次根治性手術；對于已屬晚期的膽囊癌，也應根據患者一般狀況選擇行引流術等姑息性手術，以提高患者的生存質量。
意外膽囊癌（unsuspected gallbladder cancer，UGC）也稱機遇膽囊癌[1]，是指術前未經明確診斷，因膽囊良性疾病行膽囊切除術（包括腹腔鏡膽囊切除術和開腹手術），術中或術后由病理學切片檢查確診的膽囊癌。國外文獻[2-3]報道，在因膽囊良性疾病行腹腔鏡膽囊切除術或開腹膽囊切除術的患者中，約1.5%～5%的患者被證實為膽囊癌。目前，關于UGC的治療標準，國內外尚無統一認識。為此，筆者回顧性收集了2008年1月至2014年1月期間于延安大學咸陽醫院肝膽外科及西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科行腹腔鏡膽囊切除術、術中及術后經病理學檢查發現膽囊癌的70例UGC患者的臨床資料及隨訪資料進行總結和分析，以探討UGC的TNM分期和治療時機對預后的影響及其應對策略。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例入選標準：①術前未經明確診斷，而因良性膽囊疾病接受腹腔鏡膽囊手術，術中或術后由病理學切片檢查確診為膽囊癌的患者；②不伴隨其他惡性腫瘤；③術前及術中未進行其他抗腫瘤治療。排除標準：①缺乏明確病理學診斷或診斷不明確的患者；②資料不完善的患者；③非原發性膽囊癌患者；④未經外科手術治療的膽囊癌患者；⑤隨訪資料不全的患者。2008年1月至2014年1月期間，延安大學咸陽醫院肝膽外科及西安交通大學醫學部第一附屬醫院肝膽外科共對856例膽囊癌患者施行了外科手術治療（包括膽囊癌各類相關手術如標準根治性切除術、肝胰十二指腸切除術、姑息性切除術等），其中包含70例UGC患者。70例患者中，男12例（17.1%），女58 （82.9%）例，男女比為1.00 : 4.83；年齡37～87歲、 （57.29±8.61）歲；術前診斷：膽囊結石68例（97.2%），膽囊息肉1例（1.4%），肝內外膽管結石1例（1.4%）。臨床表現無特異性，主要癥狀及體征包括：腹痛60例（85.7%），納差28例（40.0%），消瘦19例（27.1%），惡心嘔吐10例（14.3%），黃疸5例（7.1%），發熱4例（5.7%），腹脹5例（7.1%），乏力2例（2.8%），上腹部腫塊1例（1.4%）。
1.2 相關定義及標準
所有70例UGC患者均經重新讀片并根據WHO于2010年公布的定義標準[4]進行診斷，同時根據美國癌癥聯合會（AJCC）第七版[5]對患者進行重新分期。
1.3 隨訪
術后以電話及門診復診相結合的方式對70例患者進行隨訪，自出院后起1、3、6及12個月時各隨訪1次，隨后每年隨訪1次，隨訪截止日期為2014年10月26日。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（
2 結果
所有患者均因膽囊良性疾病接受腹腔鏡膽囊手術。術中經快速冰凍切片病理學檢查發現膽囊癌55例（78.6%），其中0期2例，Ⅰ期9例，Ⅱ期38例，Ⅲa期3例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例。術中發現后11例0～Ⅰ期患者僅行膽囊切除術，其余患者均中轉開腹，其中Ⅱ～Ⅳ期患者均行膽囊癌根治術（除外3例Ⅲa期患者行聯合右半肝切除的膽囊癌根治術，1例Ⅳa期患者行肝胰十二指腸切除術，1例Ⅳb期患者行姑息性切除+膽道外引流術）。術后根據常規病理學檢查診斷為膽囊癌后行二次手術者15例（21.4%），其中Ⅱ期12例，Ⅲa期3例，均行標準膽囊癌根治術；二次手術時間距初次手術5～28 d、 （12.3±5.8） d，其中6例患者的二次手術間隔時間超過2周。行R0切除64例，R1切除5例，R2切除1例。術后有14例患者出現并發癥，包括切口感染5例（7.1%），腹腔感染7例（10.0%），膽汁漏3例（4.3%），出血1例（1.4%），均經對癥治療后好轉，無圍手術期死亡病例。手術時間為1.0～6.7 h、（3.4±1.2） h；術中出血量為20～1 800 mL，中位數為275 mL，住院時間為8～45 d、（19.4±9.5） d （行二次手術者為合計結果）。
本組70例患者中，有4例術后失訪（失訪率為5.7%），66例獲訪（接受兩次手術者隨訪時間以末次手術結束開始計算），隨訪時間為2～79個月，中位隨訪時間為28個月。患者的總體1、3及5年累積生存率分別為92.3%、70.7%及53.7% （圖 1）。不同分期患者的5年生存率分別為：0期，100% （2/2）；Ⅰ期，100% （8/8）；Ⅱ期，72.3% （34/47）；Ⅲ～Ⅳ期，0 （0/9）。不同分期患者的生存曲線比較差異具有統計學意義（P ＜0.01），0期和Ⅰ期患者的生存情況最好，Ⅲ+Ⅳ期患者最差（圖 2）。術中發現UGC患者的5年生存率為50.9% （27/53），二次手術患者為69.2%（9/13）。兩者的生存曲線比較差異無統計學意義（P=0.73），見圖 3。
圖1
示獲訪患者的生存曲線
圖2
示不同分期患者的生存曲線
圖3
示不同手術時機患者的生存曲線
3 討論
3.1 提高UGC的術中診斷率
自1777年De Stoll首次描述原發性膽囊癌以 來[6]，膽囊癌因其惡性程度高、轉移擴散較早、早期確診率低及手術切除率低，而受到廣泛關注。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，膽結石的發病率逐年升高，隨之而來膽囊癌的發病率也呈增高趨勢[7-9]。原發性膽囊癌早期缺乏特異的臨床表現，也無敏感的腫瘤標志物，因此術前診斷相當困難。此外，由于大規模、快節奏地實施腹腔鏡膽囊切除術，不少臨床醫師對UGC的問題認識不足，導致術前或術中UGC的漏診。UGC的診斷主要依賴于術中的檢查及判斷，然而通過術中快速冰凍切片病理學檢查確診的膽囊癌僅占19%～25% [10]。 改善UGC患者的預后，首要便是將UGC轉變為非UGC，即需要提高術中的檢出率，對每例因膽囊良性病變計劃實施腹腔鏡膽囊切除術的患者，都要有對其存在UGC可能的考慮，尤其是對術前已發現伴有膽囊癌高危因素的患者應常規行快速冰凍病理學檢查[11-12]。具體膽囊癌高危因素如下：①反復發作的膽囊炎并膽囊結石，膽囊結石病史達10年以上；②年齡≥60歲；③膽囊結石直徑>2.0 cm或伴膽囊萎縮；④膽囊頸部嵌頓結石；⑤膽囊結石合并膽囊壁增厚；⑥具有Mirizzi綜合征；⑦膽囊造瘺術后；⑧具有單個無蒂的息肉（>1 cm）及膽囊腺肌癥；⑨迅速增大的膽囊息肉等[13-14]。對于術中發現以下情況者，更應立即送冰凍病理學檢查：①膽囊有腫塊或膽囊壁有浸潤性或增厚性改變（這常常與膽囊積膿無法鑒別）；②無臨床感染或炎癥表現的膽囊黏膜顏色改變；③存在膽囊頸部或遠處肉眼可見的淋巴結腫大；④存在肝臟腫塊或轉移灶等癥狀的患者[14]。
3.2 ?影響UGC預后的因素
本組70例患者的TNM分期：0期2例，Ⅰ期9例， Ⅱ期50例，Ⅲa期6例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例，患者多為Ⅱ期患者，與其他中心[15]所報道的結果并無差異。現已公認TNM分期決定UGC的治療方式及預后[16]，本組資料結果表明，不同分期的UGC患者的預后存在明顯差異，0～Ⅰ期患者的5年生存率均為100%，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年生存率則為0。針對不同分期患者的手術方式不盡相同，有研究者[17-18]認為，對于原位癌及T1a期膽囊癌患者，可以行單純膽囊切除術，而若腫瘤處于侵犯肌層的T1b期，需再次進行淋巴結清掃。對于T2期及以上分期患者（即TNM分期Ⅱ期以上患者），應進行二次根治性手術，在達到R0切除的情況下可改善患者的預后[18-20]。
早年間有研究[21-22]稱手術流程影響UGC患者的預后，經腹腔鏡膽囊切除術診斷的UGC患者，伴有較高的腫瘤轉移與腹腔鏡戳卡刺口播散的可能性，尤其是在出現膽囊破裂、膽汁溢出時，因此此類患者的預后較差。但隨著腹腔鏡技術的進步及術中膽囊保護袋的廣泛應用，近年來的研究[23-27]多提示腹腔鏡膽囊切除術并不影響患者的預后。本組資料結果同樣支持此類觀點：術中發現UGC、行同期手術患者和術后發現UGC、行二次手術患者的生存曲線比較差異無統計學意義（P=0.73）。本組15例患者的二次手術時間距初次手術5～28 d、（12.3±5.8） d，6例二次手術間隔超過2周。多數研究者[28-32]認為，二次手術時機同樣影響患者預后，二次手術的時間間隔不應超過2周，對于二次手術時間長于2周的患者，兩次手術時間的間隔越短，則術后生存期越長、預后越好。筆者同樣認為，考慮到腹腔鏡切除術所帶來的腹腔轉移、戳卡刺口轉移等問題[33-34]，術后確診為膽囊癌后，應盡早進行二次根治性手術，同時要特別注意穿刺孔及腹腔其他位置的播散和轉移情況，二次手術力求達到R0切除。同時，提高UGC的診治水平不僅需要提高術者術前對膽囊癌的警惕意識，還要開展詳細的術前檢查和完善術中病理學檢查，同時需要加強針對膽囊癌的宣傳教育，提高患者及醫療工作者對此疾病的了解，慎防因對疾病認知不足而拖延二次手術時機，導致患者失去根治性切除機會的情況出現。
總之，改善UGC患者預后的重點在于提高術中檢出率，對于高危腫瘤人群應加強術前篩查，嚴防漏診，加強對術中大體標本的觀察，注意病理學結果的及時回報情況，加強對疑似病例的隨訪工作；UGC以Ⅱ期為主，患者的預后主要取決于腫瘤分期，手術流程并不影響UGC患者的預后。但對于術后發現的UGC患者，考慮到腹腔鏡術后腹腔轉移、戳卡刺口轉移等問題，在術后確診后應盡早進行二次根治性手術；對于已屬晚期的膽囊癌，也應根據患者一般狀況選擇行引流術等姑息性手術，以提高患者的生存質量。
