引用本文： 陳啟, 王峰, 宗光全, 張宇飛, 劉仁民, 秦佳維. 維生素K1在脾切除聯合門體靜脈斷流術治療肝硬變門靜脈高壓癥圍手術期中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(6): 682-686. doi: 10.7507/1007-9424.20160182 復制
肝硬變隨著病情的進展可發生門靜脈高壓癥，進而可引起食管胃底曲張靜脈破裂出血、脾腫大、脾功能亢進、腹水、肝性腦病等一系列并發癥，這些是導致肝硬變患者死亡的主要原因[1-2]。目前外科手術仍是治療肝硬變門靜脈高壓癥主要和有效的手 段[3-4]，其術式包括門體靜脈斷流術和分流術，二者均有利弊。有文獻[5]報道，門體靜脈斷流術的術式簡單，手術時間短，能有效防止食管胃底靜脈曲張破裂出血，降低肝性腦病的發生率，是目前較為理想的手術方式，也是急診手術的首選術式。該手術最大的風險為術中及術后腹腔出血，因此減少術中及術后出血量是手術成功的關鍵。積極改善凝血功能狀態對肝硬變門靜脈高壓癥患者的外科治療及術后恢復均有著重要意義。為此筆者對肝硬變門靜脈高壓癥患者圍手術期使用維生素K1及卡絡磺鈉改善凝血功能的效果進行了前瞻性研究，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 ?納入標準和排除標準
納入標準：擬在筆者所在醫院普外科行脾切除聯合門體靜脈斷流術，入院后評估肝功能Child-Pugh 分級為A或B級。排除標準：肝功能Child-Pugh分級為C級的患者。本研究經筆者所在醫院倫理委員會批準同意，患者均知情并簽署知情同意書。
1.2 臨床資料
前瞻性收集2010年1月至2015年10月期間在筆者所在醫院普外科接受脾切除聯合門體靜脈斷流術的肝硬變門靜脈高壓癥患者共143例，隨機分成3組（隨機數字表法）：維生素K1組51例，卡絡磺鈉組45例，對照組47例。3組患者的年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級、血小板計數（術前1周和術前 3d）及手術時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。所有患者術前均經B超及上消化道造影證實，同時行B超或CT檢查測定門靜脈直徑為1.2～1.8cm，中位數為1.5 cm；CT掃描均顯示脾臟腫大。
表1
3組患者的臨床特征比較
1.3 治療
維生素K1組術前1周開始使用維生素K1 0.03 g 靜脈滴注，2次/d，應用至術后第5天；卡絡磺鈉組術前1周開始使用卡絡磺鈉80 mg靜脈滴注，2次/d，應用至術后第5天；對照組術前1周開始使用生理鹽水250 mL靜脈滴注，2次/d，應用至術后第5天。分別于術前1周、術前3 d、術前1 d、術后1 d、術后3d及術后5 d檢測3組患者的凝血功能（以凝血酶原時間為測量值），并記錄3組患者的術中出血量，同時于術后1、3及5 d檢測腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量。于術后2周行彩超檢查觀察門靜脈系統血栓形成情況。筆者選擇卡絡磺鈉作為對照藥物，是因為：①該藥的給藥途徑、給藥方式及給藥時間均與維生素K1相同，具有可比性；②卡絡磺納為常用止血藥物，在選用對比藥物時較為方便，避免使用不常用藥物而出現斷貨現象，造成研究無法進行。選擇凝血酶原時間的原因在于：①凝血酶原時間是肝功能Child-Pugh分級中一個重要的指標，通常將其與白蛋白及膽紅素水平結合，來評估術前患者的肝功能狀態，判斷有無手術指征；②凝血酶原時間也是凝血系統中的一個較為敏感的指標，其主要反映外源性凝血是否正常；③凝血酶原時間主要由肝臟合成的凝血因子，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅹ因子水平決定，它在肝病中的作用尤為重要。此外，腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量雖不能完全取代術后腹腔總出血量，但在臨床工作中，腹腔引流液中血紅蛋白含量的多少，仍是觀察術后腹腔出血量的重要手段，故筆者認為其可基本代表術后腹腔出血量。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 3組患者的凝血酶原時間比較
術前1周時，3組患者的凝血酶原時間比較差異無統計學意義（P>0.05）；術前3 d和術前1 d時，維生素K1組患者的凝血酶原時間均低于卡絡磺鈉組和對照組（P＜0.05），而同時點卡絡磺鈉組和對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后1 d和術后3d時，維生素K1組和卡絡磺鈉組患者的凝血酶原時間均低于對照組（P＜0.05），但同時點維生素K1組和卡絡磺鈉組比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后5 d時，3組患者的凝血酶原時間比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
表2
3組患者手術前后的凝血酶原時間變化(s，2.2 3組患者的術中出血量及引流液中的血紅蛋白含量比較
在術中出血量方面，維生素K1組患者的術中出血量少于卡絡磺鈉組和對照組（P＜0.05），但卡絡磺鈉組和對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。在術后腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量方面，術后1 d和術后3 d時，維生素K1組和卡絡磺鈉組患者的血紅蛋白含量均低于對照組（P＜0.05），但同時點維生素K1組和卡絡磺鈉組比較差異均無統計學意義（P>0.05）；術后5 d時，3組患者的血紅蛋白含量比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
3 組患者的術中出血量及術后腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含（2.3 3組患者術后門靜脈系統血栓形成情況
術后維生素K1組形成門靜脈血栓36例，卡絡磺鈉組形成門靜脈系統血栓34例，對照組形成門靜脈系統血栓35例，3組患者的門靜脈系統血栓形成率比較差異無統計學意義（P>0.05）。
3 討論
肝硬變失代償期時患者可出現肝功能異常，其主要表現為轉氨酶及膽紅素水平升高、低蛋白血癥、凝血因子合成不足造成的凝血功能異常等[6-7]。而門靜脈高壓癥作為肝硬變失代償期的第一癥狀，能導致脾腫大、脾功能亢進、側支循環建立、腹水等[8-9]。腫大的脾臟可以吞噬大量血小板，造成凝血功能障 礙[10-11]。此外，食管胃底靜脈曲張破裂可以引起上消化道大出血，大量出血可進一步引起凝血功能異常[12-13]。根據患者病情不同，可將肝功能分為Child-Pugh A～C級，其中凝血功能是一個重要的指標。凝血酶原時間能夠較為準確地反映患者目前的凝血功能狀態，當其時間延長1～3 s時，手術風險顯著增加，可能造成術中或術后難以控制的出血或彌漫性血管內凝血，甚至死亡；而凝血酶原時間延長3 s以上、 肝功能Child-Pugh分級為C級則認為該患者無明顯手術指征[14-15]。有文獻[16]報道，肝硬變肝功能A級患者行肝移植治療并不比行脾切除聯合門奇斷流術更受益，但末期肝病門靜脈高壓癥患者，肝移植是唯一的治愈方案[17]。肝硬變致使脾功能亢進，使患者脾周圍炎的發生率較高，與胰腺和胃壁之間的間隙縮短，容易使脾臟淤血和脾包膜張力大，導致手術過程中切除脾臟較為困難、易損傷脾包膜或血管撕裂[18]。因此，改善患者凝血功能狀態、減少術中及術后出血成為肝硬變門靜脈高壓癥患者外科手術治療的重要環節。
目前促進凝血的藥物種類繁多，其作用機理也不盡相同，臨床上使用的藥品及使用方法亦較多。維生素K又稱凝血維生素，是參與肝細胞微粒體羧化酶的輔酶，傳遞羧基使依賴維生素K的凝血因子前體分子的氨基端殘基羧基化，形成γ-羧基谷氨酸（Gla），進而形成凝血瀑布以致血液凝固[19-20]。維生素K依賴性凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X因子，以及蛋白c（PC）、蛋白s（PS）和蛋白z（PZ），它們主要由肝臟合成[21-22]。天然的維生素K已經發現有兩種：一種是在苜蓿中提出的油狀物，稱為維生素K1 [23]；另一種是在腐敗魚肉中獲得的結晶體，稱為維生素K2 [24-25]。維生素K主要用于凝血酶原或維生素K缺乏引起的出血，包括某些肝臟疾病引起的出血。但一直以來，其相關說明書均明確提出：嚴重肝功能不全或肝臟疾病者禁用。這使得外科醫師在對肝功能較差的患者中較少使用維生素K止血。
本研究表明，術前1周開始使用維生素K1能夠在術前3 d時開始改善凝血酶原時間并持續至術后3 d，減少術中出血量及術后腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量（至術后3 d），能夠有效地改善凝血功能，減少術中及術后出血，促進患者術后恢復。而卡絡磺鈉對術前凝血酶原時間及術中出血量無明顯影響，但能夠降低術后凝血酶原時間（至術后3 d），減少術后腹腔引流管引流液中血紅蛋白含量（至術后3 d）。根據研究結果筆者認為，卡絡磺鈉主要能降低毛細血管通透性，增強毛細血管斷裂端的回縮作用，增加毛細血管對損傷的抵抗力，常用于毛細血管通透性增加而導致的多種出血[26-27]，而肝硬變患者主要是凝血因子合成不足造成的出血傾向。其術后3 d 內能有效地減少引流液中血紅蛋白含量及改善凝血酶原時間，一方面是因為卡絡磺鈉降低了毛細血管的通透性，從而減少了創面滲血；另一方面是因為脾切除術后血小板較術前明顯回升，促進了血液凝固。有文獻[28]報道，脾切除術后1～3 d內血小板數量顯著升高，以后逐步上升，并持續2～3周。術后5 d 時，3組患者的凝血酶原時間及腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量比較均無明顯差異。考慮患者已經處于相對平穩的狀態，并可能與相關藥物使用時間較長出現耐藥有關。
綜上所述，隨著肝硬變病情的進展，很多患者由于肝功能較差、凝血酶原時間延長失去了手術機會。術前能夠改善凝血功能狀態、縮短凝血酶原時間成為患者能行手術治療的前提。維生素K1作為較為傳統的止血藥物，與卡絡磺鈉相比，其價格低廉且副作用少，術前改善凝血功能的優勢明顯突出，且不增加術后門靜脈系統血栓形成的發生。術前1周使用維生素K1能夠有效并安全地改善手術前后凝血功能狀態，減少術中及術后出血量，促進患者術后恢復。
肝硬變隨著病情的進展可發生門靜脈高壓癥，進而可引起食管胃底曲張靜脈破裂出血、脾腫大、脾功能亢進、腹水、肝性腦病等一系列并發癥，這些是導致肝硬變患者死亡的主要原因[1-2]。目前外科手術仍是治療肝硬變門靜脈高壓癥主要和有效的手 段[3-4]，其術式包括門體靜脈斷流術和分流術，二者均有利弊。有文獻[5]報道，門體靜脈斷流術的術式簡單，手術時間短，能有效防止食管胃底靜脈曲張破裂出血，降低肝性腦病的發生率，是目前較為理想的手術方式，也是急診手術的首選術式。該手術最大的風險為術中及術后腹腔出血，因此減少術中及術后出血量是手術成功的關鍵。積極改善凝血功能狀態對肝硬變門靜脈高壓癥患者的外科治療及術后恢復均有著重要意義。為此筆者對肝硬變門靜脈高壓癥患者圍手術期使用維生素K1及卡絡磺鈉改善凝血功能的效果進行了前瞻性研究，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 ?納入標準和排除標準
納入標準：擬在筆者所在醫院普外科行脾切除聯合門體靜脈斷流術，入院后評估肝功能Child-Pugh 分級為A或B級。排除標準：肝功能Child-Pugh分級為C級的患者。本研究經筆者所在醫院倫理委員會批準同意，患者均知情并簽署知情同意書。
1.2 臨床資料
前瞻性收集2010年1月至2015年10月期間在筆者所在醫院普外科接受脾切除聯合門體靜脈斷流術的肝硬變門靜脈高壓癥患者共143例，隨機分成3組（隨機數字表法）：維生素K1組51例，卡絡磺鈉組45例，對照組47例。3組患者的年齡、性別、肝功能Child-Pugh分級、血小板計數（術前1周和術前 3d）及手術時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。所有患者術前均經B超及上消化道造影證實，同時行B超或CT檢查測定門靜脈直徑為1.2～1.8cm，中位數為1.5 cm；CT掃描均顯示脾臟腫大。
表1
3組患者的臨床特征比較
1.3 治療
維生素K1組術前1周開始使用維生素K1 0.03 g 靜脈滴注，2次/d，應用至術后第5天；卡絡磺鈉組術前1周開始使用卡絡磺鈉80 mg靜脈滴注，2次/d，應用至術后第5天；對照組術前1周開始使用生理鹽水250 mL靜脈滴注，2次/d，應用至術后第5天。分別于術前1周、術前3 d、術前1 d、術后1 d、術后3d及術后5 d檢測3組患者的凝血功能（以凝血酶原時間為測量值），并記錄3組患者的術中出血量，同時于術后1、3及5 d檢測腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量。于術后2周行彩超檢查觀察門靜脈系統血栓形成情況。筆者選擇卡絡磺鈉作為對照藥物，是因為：①該藥的給藥途徑、給藥方式及給藥時間均與維生素K1相同，具有可比性；②卡絡磺納為常用止血藥物，在選用對比藥物時較為方便，避免使用不常用藥物而出現斷貨現象，造成研究無法進行。選擇凝血酶原時間的原因在于：①凝血酶原時間是肝功能Child-Pugh分級中一個重要的指標，通常將其與白蛋白及膽紅素水平結合，來評估術前患者的肝功能狀態，判斷有無手術指征；②凝血酶原時間也是凝血系統中的一個較為敏感的指標，其主要反映外源性凝血是否正常；③凝血酶原時間主要由肝臟合成的凝血因子，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅹ因子水平決定，它在肝病中的作用尤為重要。此外，腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量雖不能完全取代術后腹腔總出血量，但在臨床工作中，腹腔引流液中血紅蛋白含量的多少，仍是觀察術后腹腔出血量的重要手段，故筆者認為其可基本代表術后腹腔出血量。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 3組患者的凝血酶原時間比較
術前1周時，3組患者的凝血酶原時間比較差異無統計學意義（P>0.05）；術前3 d和術前1 d時，維生素K1組患者的凝血酶原時間均低于卡絡磺鈉組和對照組（P＜0.05），而同時點卡絡磺鈉組和對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后1 d和術后3d時，維生素K1組和卡絡磺鈉組患者的凝血酶原時間均低于對照組（P＜0.05），但同時點維生素K1組和卡絡磺鈉組比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后5 d時，3組患者的凝血酶原時間比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
表2
3組患者手術前后的凝血酶原時間變化(s，2.2 3組患者的術中出血量及引流液中的血紅蛋白含量比較
在術中出血量方面，維生素K1組患者的術中出血量少于卡絡磺鈉組和對照組（P＜0.05），但卡絡磺鈉組和對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。在術后腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量方面，術后1 d和術后3 d時，維生素K1組和卡絡磺鈉組患者的血紅蛋白含量均低于對照組（P＜0.05），但同時點維生素K1組和卡絡磺鈉組比較差異均無統計學意義（P>0.05）；術后5 d時，3組患者的血紅蛋白含量比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
3 組患者的術中出血量及術后腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含（2.3 3組患者術后門靜脈系統血栓形成情況
術后維生素K1組形成門靜脈血栓36例，卡絡磺鈉組形成門靜脈系統血栓34例，對照組形成門靜脈系統血栓35例，3組患者的門靜脈系統血栓形成率比較差異無統計學意義（P>0.05）。
3 討論
肝硬變失代償期時患者可出現肝功能異常，其主要表現為轉氨酶及膽紅素水平升高、低蛋白血癥、凝血因子合成不足造成的凝血功能異常等[6-7]。而門靜脈高壓癥作為肝硬變失代償期的第一癥狀，能導致脾腫大、脾功能亢進、側支循環建立、腹水等[8-9]。腫大的脾臟可以吞噬大量血小板，造成凝血功能障 礙[10-11]。此外，食管胃底靜脈曲張破裂可以引起上消化道大出血，大量出血可進一步引起凝血功能異常[12-13]。根據患者病情不同，可將肝功能分為Child-Pugh A～C級，其中凝血功能是一個重要的指標。凝血酶原時間能夠較為準確地反映患者目前的凝血功能狀態，當其時間延長1～3 s時，手術風險顯著增加，可能造成術中或術后難以控制的出血或彌漫性血管內凝血，甚至死亡；而凝血酶原時間延長3 s以上、 肝功能Child-Pugh分級為C級則認為該患者無明顯手術指征[14-15]。有文獻[16]報道，肝硬變肝功能A級患者行肝移植治療并不比行脾切除聯合門奇斷流術更受益，但末期肝病門靜脈高壓癥患者，肝移植是唯一的治愈方案[17]。肝硬變致使脾功能亢進，使患者脾周圍炎的發生率較高，與胰腺和胃壁之間的間隙縮短，容易使脾臟淤血和脾包膜張力大，導致手術過程中切除脾臟較為困難、易損傷脾包膜或血管撕裂[18]。因此，改善患者凝血功能狀態、減少術中及術后出血成為肝硬變門靜脈高壓癥患者外科手術治療的重要環節。
目前促進凝血的藥物種類繁多，其作用機理也不盡相同，臨床上使用的藥品及使用方法亦較多。維生素K又稱凝血維生素，是參與肝細胞微粒體羧化酶的輔酶，傳遞羧基使依賴維生素K的凝血因子前體分子的氨基端殘基羧基化，形成γ-羧基谷氨酸（Gla），進而形成凝血瀑布以致血液凝固[19-20]。維生素K依賴性凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X因子，以及蛋白c（PC）、蛋白s（PS）和蛋白z（PZ），它們主要由肝臟合成[21-22]。天然的維生素K已經發現有兩種：一種是在苜蓿中提出的油狀物，稱為維生素K1 [23]；另一種是在腐敗魚肉中獲得的結晶體，稱為維生素K2 [24-25]。維生素K主要用于凝血酶原或維生素K缺乏引起的出血，包括某些肝臟疾病引起的出血。但一直以來，其相關說明書均明確提出：嚴重肝功能不全或肝臟疾病者禁用。這使得外科醫師在對肝功能較差的患者中較少使用維生素K止血。
本研究表明，術前1周開始使用維生素K1能夠在術前3 d時開始改善凝血酶原時間并持續至術后3 d，減少術中出血量及術后腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量（至術后3 d），能夠有效地改善凝血功能，減少術中及術后出血，促進患者術后恢復。而卡絡磺鈉對術前凝血酶原時間及術中出血量無明顯影響，但能夠降低術后凝血酶原時間（至術后3 d），減少術后腹腔引流管引流液中血紅蛋白含量（至術后3 d）。根據研究結果筆者認為，卡絡磺鈉主要能降低毛細血管通透性，增強毛細血管斷裂端的回縮作用，增加毛細血管對損傷的抵抗力，常用于毛細血管通透性增加而導致的多種出血[26-27]，而肝硬變患者主要是凝血因子合成不足造成的出血傾向。其術后3 d 內能有效地減少引流液中血紅蛋白含量及改善凝血酶原時間，一方面是因為卡絡磺鈉降低了毛細血管的通透性，從而減少了創面滲血；另一方面是因為脾切除術后血小板較術前明顯回升，促進了血液凝固。有文獻[28]報道，脾切除術后1～3 d內血小板數量顯著升高，以后逐步上升，并持續2～3周。術后5 d 時，3組患者的凝血酶原時間及腹腔引流管引流液中的血紅蛋白含量比較均無明顯差異。考慮患者已經處于相對平穩的狀態，并可能與相關藥物使用時間較長出現耐藥有關。
綜上所述，隨著肝硬變病情的進展，很多患者由于肝功能較差、凝血酶原時間延長失去了手術機會。術前能夠改善凝血功能狀態、縮短凝血酶原時間成為患者能行手術治療的前提。維生素K1作為較為傳統的止血藥物，與卡絡磺鈉相比，其價格低廉且副作用少，術前改善凝血功能的優勢明顯突出，且不增加術后門靜脈系統血栓形成的發生。術前1周使用維生素K1能夠有效并安全地改善手術前后凝血功能狀態，減少術中及術后出血量，促進患者術后恢復。
