引用本文： 巴合提·卡力甫, 管圣, 唐加熱克, 戈小虎. 頸動脈內膜剝脫術與頸動脈支架置入術治療頸動脈狹窄療效與安全性的Meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(6): 676-681. doi: 10.7507/1007-9424.20160181 復制
在美國，腦卒中占人類死亡原因的第三位，而腦卒中的發生原因當中，頸動脈狹窄約占20%- 25% [1]。發生腦卒中的危險性取決于頸動脈狹窄程度的嚴重性。北美有癥狀頸動脈內膜剝脫術試驗 （NASCET） [2-3]表明，在有癥狀的患者中，頸動脈狹窄程度達75%-94%的患者發生腦卒中的可能性是27%，而在無癥狀患者當中，此比例為18.5%。歐洲頸動脈手術治療試驗（ECST）[4]結果與此相似。北美NASCET試驗[2]和歐洲頸動脈手術治療試驗（ECST） [5]均顯示，最佳藥物治療聯合頸動脈內膜剝脫術（CEA）治療頸動脈狹窄能減少致命性腦卒中的發生[2-4]。目前，許多關于頸動脈狹窄的治療指南都是以其為基礎的。雖然，頸動脈狹窄的手術治療早在1954年就開始施行[5]，但是，至20世紀90年代才對手術和阿司匹林聯合治療與阿司匹林單獨治療頸動脈狹窄的效果進行了隨機對照試驗[5]。隨著介入治療技術及設備的研發，很多研究者對CEA與支架成形術的治療效果與安全性進行了隨機對照研究，并有研究對這些隨機對照試驗進行了薈萃分析，但結果存在很多矛盾，并且對新近報道的有關CEA和頸動脈支架置入術（CAS）長期效果的隨機對照試驗[6-8]仍未進行進一步薈萃分析，故圍繞這些問題，筆者對現有的隨機對照試驗進行Meta分析，比較了CEA和CAS治療頸動脈狹窄的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
CEA與CAS比較的隨機對照試驗，無論是否有分配隱藏和盲法。
1.1.2 研究對象
有癥狀或無癥狀的頸動脈狹窄 患者。
1.1.3 干預措施
CEA組采取CEA，CAS組采取CAS。
1.1.4 觀察指標
①術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率；②術后30 d之內的心肌梗塞發生率； ③術后30 d之內的中樞神經損傷發生率；④術后任何時間點的腦卒中發生率或死亡率、或術后30 d之后的同側腦梗塞發生率。
1.1.5 排除標準
①試驗沒有設計對照的文獻； ②隨訪過程不完整，失訪過多；③文獻中相關數據缺乏、數據描述不詳等；④非隨機對照試驗。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、 Web of sCIence、萬方及CNKI數據庫中1990年1月至2015年7月期間發表的關于CEA和CAS治療頸動脈狹窄的文獻。文獻語種為英語和漢語。英文檢 索詞包括：“carotid artery”，“carotid stenosis”、“endar- terectomy”、“angioplasty”、“stent”、“endovascular”及“randomized controlled trial”；中文檢索詞包括“頸動脈”、“頸動脈狹窄內膜切除術”、 “頸動脈內膜剝脫術”、“血管成形術”、“頸動脈支架置入術”及“隨機對照試驗”。
1.3 文獻篩選和資料提取
按照標準，由2位研究人員獨立閱讀文獻，如為隨機對照試驗則閱讀全文進行文獻篩選，遇不同意見時討論解決或咨詢第三位評價者。資料提取內容包括：一般資料（題目、作者姓名、發表日期和文獻來源）、研究特征（研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施等）和結局指標。
1.4 納入研究的方法學質量評價和風險偏倚評估
依據Jadad量表（表1）對納入文獻的質量進行評價，評分為1-3分為低質量文獻，4-7分為高質量文獻。
表1
Jadad量表項目及其評分[9]
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.1軟件進行統計學分析。首先用χ2檢驗分析研究間的異質性，檢驗水準α=0.05；同時采用I2對異質性進行定量分析，其臨界水平設定為50%，即I2>50%時，研究結果間的異質性較大。異質性無統計學意義時研究結果的合并分析選擇固定效應模型。反之，可認為多個研究間有異質性，此時使用亞組分析方法使之達到同質后，再使用固定效應模型。若經異質性分析和處理后，多個獨立研究的結果仍然不具有同質性時，可選擇隨機效應模型計算其合并效應量。必要時采用Meta回歸及混合模型控制混雜因素，以減少異質性。若異質性過大、無法合并則放棄Meta分析，只做一般的統計描述。對度量衡單位相同的連續變量采用加權均數差值（WMD）表示，對二分類變量采取比值比（OR）或相對危險度（RR）表示，區間估計均采用95% CI，假設檢驗采用Z檢驗，統計量用Z值表示，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢索出245篇文獻，通過文題和摘要的閱讀后排除229篇不符合標準的文獻，再進行全文閱讀后最終納入15篇文獻[6-8, 10-21]、共計9 828例患者，其中CEA組4 900例，CAS組4 928例（表2）。
表2
納入文獻的一般情況
Table2.
英文標題
2.2 納入研究的一般情況及質量評價
15個研究均為隨機對照試驗，代表性較好，研究質量比較高，各研究的2組患者在年齡、性別、體質量、身高等基線水平上具有可比性；但有6個研 究[10, 12, 14-16, 20]未報道隨機分配方法，7個研究[11-16, 20]未具體報道盲法，所有文獻未描述隨機序列和失訪情況；其中A級（高質量）8篇[6, 10-11, 16-19, 21]，B級（低質量） 7篇[7-8, 12-15, 20]。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率有
12個研究[10-21]比較了CEA組與CAS組術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.07，I2=42%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CEA組術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率比CAS組低，差異有統計學意義（OR=0.63，95% CI：0.51-0.77，P＜0.05），見圖1。
圖1
示2 組術后30 d 之內的腦卒中發生率或死亡率比較的Meta 分析結果
2.3.2 術后30 d之內的心肌梗塞發生率有9
個[12-17, 19-21]研究比較了CEA組與CAS組術后30 d之內的心肌梗塞發生率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.35，I2=11%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CEA組術后30 d之內的心肌梗塞發生率高于CAS組，差異有統計學意義（OR=1.81，95% CI：1.14-2.87， P=0.01），見圖2。
圖2
示2 組術后30 d 之內的心肌梗塞發生率比較的Meta 分析結果
2.3.3 術后30 d之內的中樞神經損傷發生率有9個研究[10 , 12 -17 , 19 -20 ]比較了CEA組與CAS組術后30 d
之內的中樞神經損傷發生率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.42，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CES組術后30 d之內的中樞神經損傷發生率高于CAS組，差異有統計學意義（OR=18.28，95% CI：7.99-41.82，P＜0.05），見圖3。
圖3
示2 組術后30 d 之內的中樞神經損傷發生率比較的Meta 分析結果
2.3.4 術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率、或術后30 d之后的同側腦梗塞發生率有4個研究[6 -8 , 21 ]
報道了長期隨訪結果，但其中有1個研究[7]的觀察指標與其余3個研究[6, 8, 21]不同，故無法進行合并分析。單項分析結果顯示，在10年隨訪過程中，CEA組僅有1例因腦梗塞死亡的患者（n=94），而CAS組為5例（n=95）。
有3個研究[6, 8, 21]比較了CEA組與CAS組術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率，或術后30 d之后同側腦梗塞的發生率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.82，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CEA組術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率，或術后30 d之后同側腦梗塞的發生率低于CAS組，差異有統計學意義（OR=0.61，95% CI：0.48-0.76，P＜0.05），見圖4。
圖4
示2 組術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率，或術后30 d 之后同側腦梗塞發生率比較的Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
繪制4個指標的倒漏斗圖以評價發表偏倚。由圖5可見，各倒漏斗圖各點基本呈對稱性分布，表明發表偏倚均不大。
圖5
示4 個研究指標的倒漏斗圖。5A：術后30 d 之內的腦卒中發生率或死亡率；5B：術后30 d 之內的心肌梗塞發生率；5C：術后30 d 之
內的中樞神經損傷發生率；5D：術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率、或術后30 d 之后的同側腦梗塞發生率
3 討論
3.1 CEA和CAS治療頸動脈狹窄的療效及安全性比較
CEA可有效降低頸動脈狹窄患者腦卒中的發生率和病死率，這已為多項隨機對照臨床試驗[2-3, 13, 19, 22]所證實。與CEA相比，CAS具有微創特點，且隨著此項技術的廣泛應用，評價其療效和安全性就顯得至關重要。至2015年為止，許多研究[6-8, 10-21]對兩項手術技術進行了比較，并且也有很多系統評價及Meta分析比較了他們的安全性，但仍未達成一致的結論，且對于幾個近期發表的隨機對照試驗[6-8]未進行進一步分析，故需要進一步分析兩項技術的有 效性。
對于兩種手術的安全性而言，本研究結果與其他Meta分析[23]結果相似，CEA組術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率比CAS組低，說明術后安全性高；而在術后30 d之內的心肌梗塞發生率和中樞神經損傷發生率方面，CEA組較高，可能與其手術創傷大有關。
本Meta分析分析了含有長期療效指標的4篇文獻，但有1篇文獻觀察指標與其他文獻不一樣，無法進行合并，故單獨給予分析。研究結果顯示，在10年 隨訪過程中，CEA組僅有1例因同側腦梗塞死亡的患者，而CAS組為5例。此單項研究結果與其余 3篇文獻的合并分析結果相似，均支持CEA組的長期療效優于CAS組的結論。
綜上所述，筆者認為，雖然CEA術后30 d之內的心肌梗塞發生率與中樞神經損傷發生率較CAS高，但是從長期療效而言，CEA優于CAS。因此對于符合適應證的頸動脈狹窄患者，CEA仍是首選治療方法。但是仍要強調個體化原則，也就是說對患者的選擇很重要，對于外科手術風險高的高危患者而言，介入血管成形術是最佳選擇。
3.2 本Meta分析的不足
本Meta分析尚存在一些不足之處，今后需要進一步完善。①發表偏倚：雖然已盡力廣泛檢索文獻，但仍無法檢索到未發表的文章，因此不能避免潛在的發表偏倚的存在；②語種偏倚：筆者把檢索語種定位為英語和漢語，可能會導致漏檢其他語種的相關研究；③納入的隨機對照試驗的設計方案不盡完善，納入標準和療效評價標準不盡一致，各醫療中心技術水平亦存在差異，故無法從可能的混雜性因素中進一步分層分析。
在美國，腦卒中占人類死亡原因的第三位，而腦卒中的發生原因當中，頸動脈狹窄約占20%- 25% [1]。發生腦卒中的危險性取決于頸動脈狹窄程度的嚴重性。北美有癥狀頸動脈內膜剝脫術試驗 （NASCET） [2-3]表明，在有癥狀的患者中，頸動脈狹窄程度達75%-94%的患者發生腦卒中的可能性是27%，而在無癥狀患者當中，此比例為18.5%。歐洲頸動脈手術治療試驗（ECST）[4]結果與此相似。北美NASCET試驗[2]和歐洲頸動脈手術治療試驗（ECST） [5]均顯示，最佳藥物治療聯合頸動脈內膜剝脫術（CEA）治療頸動脈狹窄能減少致命性腦卒中的發生[2-4]。目前，許多關于頸動脈狹窄的治療指南都是以其為基礎的。雖然，頸動脈狹窄的手術治療早在1954年就開始施行[5]，但是，至20世紀90年代才對手術和阿司匹林聯合治療與阿司匹林單獨治療頸動脈狹窄的效果進行了隨機對照試驗[5]。隨著介入治療技術及設備的研發，很多研究者對CEA與支架成形術的治療效果與安全性進行了隨機對照研究，并有研究對這些隨機對照試驗進行了薈萃分析，但結果存在很多矛盾，并且對新近報道的有關CEA和頸動脈支架置入術（CAS）長期效果的隨機對照試驗[6-8]仍未進行進一步薈萃分析，故圍繞這些問題，筆者對現有的隨機對照試驗進行Meta分析，比較了CEA和CAS治療頸動脈狹窄的療效和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
CEA與CAS比較的隨機對照試驗，無論是否有分配隱藏和盲法。
1.1.2 研究對象
有癥狀或無癥狀的頸動脈狹窄 患者。
1.1.3 干預措施
CEA組采取CEA，CAS組采取CAS。
1.1.4 觀察指標
①術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率；②術后30 d之內的心肌梗塞發生率； ③術后30 d之內的中樞神經損傷發生率；④術后任何時間點的腦卒中發生率或死亡率、或術后30 d之后的同側腦梗塞發生率。
1.1.5 排除標準
①試驗沒有設計對照的文獻； ②隨訪過程不完整，失訪過多；③文獻中相關數據缺乏、數據描述不詳等；④非隨機對照試驗。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、 Web of sCIence、萬方及CNKI數據庫中1990年1月至2015年7月期間發表的關于CEA和CAS治療頸動脈狹窄的文獻。文獻語種為英語和漢語。英文檢 索詞包括：“carotid artery”，“carotid stenosis”、“endar- terectomy”、“angioplasty”、“stent”、“endovascular”及“randomized controlled trial”；中文檢索詞包括“頸動脈”、“頸動脈狹窄內膜切除術”、 “頸動脈內膜剝脫術”、“血管成形術”、“頸動脈支架置入術”及“隨機對照試驗”。
1.3 文獻篩選和資料提取
按照標準，由2位研究人員獨立閱讀文獻，如為隨機對照試驗則閱讀全文進行文獻篩選，遇不同意見時討論解決或咨詢第三位評價者。資料提取內容包括：一般資料（題目、作者姓名、發表日期和文獻來源）、研究特征（研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施等）和結局指標。
1.4 納入研究的方法學質量評價和風險偏倚評估
依據Jadad量表（表1）對納入文獻的質量進行評價，評分為1-3分為低質量文獻，4-7分為高質量文獻。
表1
Jadad量表項目及其評分[9]
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.1軟件進行統計學分析。首先用χ2檢驗分析研究間的異質性，檢驗水準α=0.05；同時采用I2對異質性進行定量分析，其臨界水平設定為50%，即I2>50%時，研究結果間的異質性較大。異質性無統計學意義時研究結果的合并分析選擇固定效應模型。反之，可認為多個研究間有異質性，此時使用亞組分析方法使之達到同質后，再使用固定效應模型。若經異質性分析和處理后，多個獨立研究的結果仍然不具有同質性時，可選擇隨機效應模型計算其合并效應量。必要時采用Meta回歸及混合模型控制混雜因素，以減少異質性。若異質性過大、無法合并則放棄Meta分析，只做一般的統計描述。對度量衡單位相同的連續變量采用加權均數差值（WMD）表示，對二分類變量采取比值比（OR）或相對危險度（RR）表示，區間估計均采用95% CI，假設檢驗采用Z檢驗，統計量用Z值表示，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢索出245篇文獻，通過文題和摘要的閱讀后排除229篇不符合標準的文獻，再進行全文閱讀后最終納入15篇文獻[6-8, 10-21]、共計9 828例患者，其中CEA組4 900例，CAS組4 928例（表2）。
表2
納入文獻的一般情況
Table2.
英文標題
2.2 納入研究的一般情況及質量評價
15個研究均為隨機對照試驗，代表性較好，研究質量比較高，各研究的2組患者在年齡、性別、體質量、身高等基線水平上具有可比性；但有6個研 究[10, 12, 14-16, 20]未報道隨機分配方法，7個研究[11-16, 20]未具體報道盲法，所有文獻未描述隨機序列和失訪情況；其中A級（高質量）8篇[6, 10-11, 16-19, 21]，B級（低質量） 7篇[7-8, 12-15, 20]。
2.3 Meta分析結果
2.3.1 術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率有
12個研究[10-21]比較了CEA組與CAS組術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.07，I2=42%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CEA組術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率比CAS組低，差異有統計學意義（OR=0.63，95% CI：0.51-0.77，P＜0.05），見圖1。
圖1
示2 組術后30 d 之內的腦卒中發生率或死亡率比較的Meta 分析結果
2.3.2 術后30 d之內的心肌梗塞發生率有9
個[12-17, 19-21]研究比較了CEA組與CAS組術后30 d之內的心肌梗塞發生率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.35，I2=11%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CEA組術后30 d之內的心肌梗塞發生率高于CAS組，差異有統計學意義（OR=1.81，95% CI：1.14-2.87， P=0.01），見圖2。
圖2
示2 組術后30 d 之內的心肌梗塞發生率比較的Meta 分析結果
2.3.3 術后30 d之內的中樞神經損傷發生率有9個研究[10 , 12 -17 , 19 -20 ]比較了CEA組與CAS組術后30 d
之內的中樞神經損傷發生率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.42，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CES組術后30 d之內的中樞神經損傷發生率高于CAS組，差異有統計學意義（OR=18.28，95% CI：7.99-41.82，P＜0.05），見圖3。
圖3
示2 組術后30 d 之內的中樞神經損傷發生率比較的Meta 分析結果
2.3.4 術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率、或術后30 d之后的同側腦梗塞發生率有4個研究[6 -8 , 21 ]
報道了長期隨訪結果，但其中有1個研究[7]的觀察指標與其余3個研究[6, 8, 21]不同，故無法進行合并分析。單項分析結果顯示，在10年隨訪過程中，CEA組僅有1例因腦梗塞死亡的患者（n=94），而CAS組為5例（n=95）。
有3個研究[6, 8, 21]比較了CEA組與CAS組術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率，或術后30 d之后同側腦梗塞的發生率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（P=0.82，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：CEA組術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率，或術后30 d之后同側腦梗塞的發生率低于CAS組，差異有統計學意義（OR=0.61，95% CI：0.48-0.76，P＜0.05），見圖4。
圖4
示2 組術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率，或術后30 d 之后同側腦梗塞發生率比較的Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
繪制4個指標的倒漏斗圖以評價發表偏倚。由圖5可見，各倒漏斗圖各點基本呈對稱性分布，表明發表偏倚均不大。
圖5
示4 個研究指標的倒漏斗圖。5A：術后30 d 之內的腦卒中發生率或死亡率；5B：術后30 d 之內的心肌梗塞發生率；5C：術后30 d 之
內的中樞神經損傷發生率；5D：術后任何時點的腦卒中發生率或死亡率、或術后30 d 之后的同側腦梗塞發生率
3 討論
3.1 CEA和CAS治療頸動脈狹窄的療效及安全性比較
CEA可有效降低頸動脈狹窄患者腦卒中的發生率和病死率，這已為多項隨機對照臨床試驗[2-3, 13, 19, 22]所證實。與CEA相比，CAS具有微創特點，且隨著此項技術的廣泛應用，評價其療效和安全性就顯得至關重要。至2015年為止，許多研究[6-8, 10-21]對兩項手術技術進行了比較，并且也有很多系統評價及Meta分析比較了他們的安全性，但仍未達成一致的結論，且對于幾個近期發表的隨機對照試驗[6-8]未進行進一步分析，故需要進一步分析兩項技術的有 效性。
對于兩種手術的安全性而言，本研究結果與其他Meta分析[23]結果相似，CEA組術后30 d之內的腦卒中發生率或死亡率比CAS組低，說明術后安全性高；而在術后30 d之內的心肌梗塞發生率和中樞神經損傷發生率方面，CEA組較高，可能與其手術創傷大有關。
本Meta分析分析了含有長期療效指標的4篇文獻，但有1篇文獻觀察指標與其他文獻不一樣，無法進行合并，故單獨給予分析。研究結果顯示，在10年 隨訪過程中，CEA組僅有1例因同側腦梗塞死亡的患者，而CAS組為5例。此單項研究結果與其余 3篇文獻的合并分析結果相似，均支持CEA組的長期療效優于CAS組的結論。
綜上所述，筆者認為，雖然CEA術后30 d之內的心肌梗塞發生率與中樞神經損傷發生率較CAS高，但是從長期療效而言，CEA優于CAS。因此對于符合適應證的頸動脈狹窄患者，CEA仍是首選治療方法。但是仍要強調個體化原則，也就是說對患者的選擇很重要，對于外科手術風險高的高危患者而言，介入血管成形術是最佳選擇。
3.2 本Meta分析的不足
本Meta分析尚存在一些不足之處，今后需要進一步完善。①發表偏倚：雖然已盡力廣泛檢索文獻，但仍無法檢索到未發表的文章，因此不能避免潛在的發表偏倚的存在；②語種偏倚：筆者把檢索語種定位為英語和漢語，可能會導致漏檢其他語種的相關研究；③納入的隨機對照試驗的設計方案不盡完善，納入標準和療效評價標準不盡一致，各醫療中心技術水平亦存在差異，故無法從可能的混雜性因素中進一步分層分析。
