引用本文： 田伯樂, 李少軍. 慢性胰腺炎的疼痛及其治療策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(6): 647-649. doi: 10.7507/1007-9424.20160174 復制
慢性胰腺炎是以慢性進行性炎癥、纖維化為特征并伴有胰腺腺泡細胞及胰島細胞損害的一類疾病[1]。其形態學變化主要包括胰腺實質的萎縮及鈣化、胰管結石等。慢性胰腺炎的發展過程分為兩個階段：代償期，以反復發作的上腹部疼痛、食欲差為主要臨床表現；隨著該疾病發展，慢性胰腺炎患者出現消化和吸收功能障礙，包括脂肪瀉等外分泌功能不足，以及繼發性糖尿病等內分泌不足的失代償期臨床表現[2]，此時疼痛可能并不明顯，但是可能已經錯過了最佳的手術治療時機。緩解慢性胰腺炎患者的疼痛目前仍是外科治療的主要目的。現就慢性胰腺炎疼痛的產生機制及其治療方法做一總結。
1 慢性胰腺炎的疼痛
疼痛是慢性胰腺炎最主要的臨床特征之一。有資料[3]顯示，超過90%的慢性胰腺炎患者有上腹部疼痛癥狀，約93%的患者因腹部疼痛住院治療。此外，目前對于疼痛的控制效果不佳，極大地影響了患者的生活質量。長期反復的上腹部及背部疼痛可引起患者食欲下降、精神萎靡及生活方式改變，甚至反復住院[4-5]。
臨床上慢性胰腺炎患者中男 : 女的比例高達 4.5 : 1.0 [6]，這可能與男性酗酒比例高，而女性對疼痛耐受性更強、較少就診有關。在年輕患者中，疼痛更難控制，生活質量更容易受到影響。這可能與慢性胰腺炎持續、反復的發作有密切關系[7]。不同患者疼痛的性質、時間及對治療的反應是各不相同的。慢性胰腺炎典型的疼痛表現為持續的、嚴重的中上腹部鈍痛，牽涉至肩部[8]。在慢性胰腺炎早期，疼痛可以表現為間斷的疼痛，進食后可以誘發或者加重疼痛，但影像學上胰腺形態沒有任何異常。隨著時間的延長，胰腺形態會發生改變，疼痛的性質及表現形式也會發生變化，嚴重地影響患者的生活質量。
慢性胰腺炎的疼痛機制很復雜。過去認為，疼痛主要是由于胰腺結構改變、胰管梗阻擴張或胰腺實質或間質組織壓力升高導致胰腺組織缺血引起的。胰腺并發癥（如假性囊腫）等也可能導致疼痛。目前認為，慢性的炎癥和胰腺神經組織（結構和功能上）的損害相互作用，使疼痛難以控制[9-10]。此外，慢性胰腺炎患者的疼痛還與高度敏感的內臟神經有關：如GAP-43（a nerve growth associated factor）與疼痛得分有關聯[11]，慢性胰腺炎患者胰腺組織表達的神經生長因子（NGF）及其受體TrkA同樣與疼痛得分有關[12]。另外，慢性胰腺炎患者的疼痛與膽囊收縮素水平的變化及中樞神經系統改變也有關[13-14]。
2 慢性胰腺炎疼痛的治療
2.1 保守治療
慢性胰腺炎的治療包括保守治療、內鏡治療和手術治療。保守治療主要包括生活方式改變和鎮痛藥物的使用。指導、教育慢性胰腺炎患者生活方式的改變有助于疼痛控制。對于乙醇性胰腺炎，減少每日飲酒量或徹底戒酒無疑有助于緩解疼痛。Lowenfels等[15]認為，戒酒等不僅可以緩解疼痛、減少胰腺炎發作次數，而且還可以延緩病情發展。此外，吸煙是急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌的獨立危險因素。因此，對于慢性胰腺炎患者來說，戒煙戒酒是必要的。
在慢性胰腺炎的代償期，多數患者口服鎮痛藥物可以緩解疼痛，應根據不同程度疼痛選擇合適的鎮痛藥物。初始應選擇非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）。隨著疾病發展、NSAIDs鎮痛效果不滿意時，可選擇弱阿片類藥物，甚至強阿片類鎮痛藥物。值得注意的是，大劑量阿片類鎮痛劑會引起慢性疼痛綜合征及藥物依賴，特別是對于長期飲酒的慢性胰腺炎患者，更易引起藥物依賴[16]。另外，非鎮痛藥物如胰酶制劑、抗氧化劑、抑制胰液分泌的藥物、補鋅治療等對緩解疼痛也有一定效果。
2.2 內鏡治療
若鎮痛藥物治療的效果不佳，可以選擇內鏡治療。內鏡治療主要包括Oddi括約肌切開、胰管狹窄擴張和支架置入、胰管結石取出、胰腺假性囊腫引流等治療。
內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）聯合支架置入或胰管結石取出術對近期緩解疼痛有一定的效果，但若主胰管狹窄或結石的位置距肝胰壺腹較遠，或胰管巨大結石等，則內鏡治療的成功率會大大降低。國外的一項隨機試驗表明[17]，僅有14%的慢性胰腺炎患者通過內鏡治療有效緩解疼痛，而37%的慢性胰腺炎患者經過手術治療可以獲得完全疼痛控制。同樣，Clarke等[18]對146例慢性胰腺炎患者的研究發現，有一半患者通過內鏡治療有效，而另外一半患者的疼痛癥狀沒有緩解，最終選擇手術治療。經過內鏡治療后，部分患者出現反復胰管狹窄或胰管結石，且內鏡聯合支架置入后，不僅導致分支胰管的阻塞，甚至加劇胰管結構變異。因此，內鏡的臨床應用受到限制。目前國外較常見的內鏡治療還包括內鏡聯合體外震波碎石、CT或超聲內鏡（EUS）引導下胰腺神經阻滯治療，但其遠期效果仍較手術治療差。
2.3 外科治療
外科手術可以長期、有效地緩解慢性胰腺炎患者的疼痛。持續、頑固的疼痛是手術的主要指征之一。目前，關于手術時機的選擇爭議較大，但大多數學者支持早期手術。Negi等[19]認為，早期手術有益于提高患者術后的生活質量。Yang等[20]的研究也證實，早期手術治療可以明顯緩解患者的疼痛，但具體什么時間是手術的最佳時機目前還沒有定論。慢性胰腺炎的手術方式多種多樣，臨床上應根據具體病情有針對性地選擇術式，給予個體化治療。最佳的手術效果是緩解疼痛，減少阿片類藥物應用，盡可能多地保留胰腺內外分泌功能、解決并發癥及提高術后生活質量。慢性胰腺炎的手術方式主要包括單純胰管引流術、胰腺部分切除加引流術及全胰切除術。不管選擇哪種手術，術者都應遵循盡量解除胰腺病變、建立通暢胰液引流和保留胰腺功能的原則，同時應注意有無合并腫瘤性病變。
2.3.1 單純胰管引流術
單純胰管引流術即Partin-gton-Rochelle術。該手術方法為沿主胰管縱形切開、行胰管空腸側側Roux-en-Y吻合。該手術主要適用于胰管擴張（>5～6 mm）、胰頭無腫塊的患者，其短期內疼痛緩解率達75% [21]，但遠期止痛效果差。
2.3.2 胰腺部分切除加引流術
包括Whipple術和保留十二指腸的胰頭切除術（DPPHR，包括Beger術、Frey術和Berne術）。Whipple術主要適用于：胰頭腫塊不能排除惡變者，胰頭腫塊壓迫造成胰管、膽總管或十二指腸梗阻或狹窄者，胰頭多發結石者。術后患者疼痛長期緩解率高[22-23]。但該手術方式除了切除胰腺病變組織外，還同時需要切除其他正常組織/器官，切除的范圍廣、手術創傷大及術后并發癥發生率高，一般應慎用。目前，除了不能排除胰頭腫瘤性病變的情況以外，Whipple術很少用于慢性胰腺炎患者，而DPPHR應用得越來越多。與Whipple術相比，DPPHR更多地保留了胰腺功能。Witzigmann等[24]對65例（Whipple組30例，DPPHR組35例）慢性胰腺炎患者進行了研究，經過2年的隨訪發現，DPPHR組患者的術后身體狀況、工作能力及社會、情感功能都明顯優于Whipple組；此外Whipple組術后腹瀉及糖尿病患者的比例高于DPPHR組。Beger 術于胰腺頸部切斷胰腺，切除大部分胰頭組織，空腸分別與胰腺頸部斷端及胰頭部創面行Roux-en-Y吻合。Beger術適用于胰頭部腫塊型胰腺炎、胰頭多發結石及伴有膽總管下端壓迫梗阻或十二指腸梗阻的患者。1987年，Frey等[25]提出了一種新的雜交手術：胰頭局部切除和胰管縱行切開、胰管空腸吻合。該手術方法適用于胰管擴張伴結石、胰管梗阻者。與Beger術相比，Frey術的方法相對簡單，且術后的并發癥及生活質量與Beger術基本相同。Bachmann等[26]對74例（Beger術組38例，Frey術組36例）慢性胰腺炎患者術后進行了長達16年的隨訪，發現Beger 術和Frey術都能很好地緩解疼痛及提高患者術后的生活質量；2組患者的術后生存率及內、外分泌功能不足的發生率均沒有明顯差異。Berne術不離斷胰腺，僅切除部分胰頭組織，將胰頭創面與空腸行Roux-en-Y吻合。該手術方式更為簡單、安全，且手術效果與Beger術和Frey術相似，圍手術期死亡率在1%以下[27]。
2.3.3 胰體尾切除及全胰切除術
若胰腺體尾部狹窄或存在結石時，可以選擇聯合（或保留）脾臟切除的胰體尾切除術。全胰切除術通常適用于胰頭和胰尾多發包塊、不能排除惡變者，家族遺傳性胰腺炎、有惡變傾向及胰腺多發結石、組織嚴重纖維化者。全胰腺切除術一般聯合自體胰島移植，但此項手術的開展需要一定的技術條件，目前尚不能普及。絕大多數行全胰切除術的患者術后疼痛明顯緩解，但即使做了自體胰島移植，仍有約45%的患者術后依賴胰島素治療[28]。
近些年來，胰管結石的發病率越來越高。胰管結石是慢性胰腺炎的并發癥，有90%的慢性胰腺炎患者伴有胰管多發小結石[29]。胰管結石會導致胰管狹窄、梗阻，使胰管和（或）胰腺實質壓力增高，胰腺實質發生缺血性改變，從而加快慢性胰腺炎的病理進程。
臨床上有少數慢性胰腺炎伴有胰管結石的患者可以發生急性胰腺炎，主要臨床表現為上腹不適或血淀粉酶輕度增高等急性水腫型胰腺炎的表現。對于這部分病例早期應給予內科保守治療，如給予抑制胰腺分泌、鎮痛、抑酸、抗炎等對癥治療。胰管結石伴慢性胰腺炎急性發作時，胰腺及周圍組織器官處于炎性充血水腫狀態，急診手術易損傷周圍臟器，且術中發生大出血的可能增加，術后并發癥發生率升高。因此，手術盡量避開急性發作期，但具體的手術時機還沒有一致意見。卜雙龍等[30]認為，應該在急性炎癥發作3個月后根據具體情況再考慮手術治療。具體手術方式如上所述，不再贅述。
慢性胰腺炎是以慢性進行性炎癥、纖維化為特征并伴有胰腺腺泡細胞及胰島細胞損害的一類疾病[1]。其形態學變化主要包括胰腺實質的萎縮及鈣化、胰管結石等。慢性胰腺炎的發展過程分為兩個階段：代償期，以反復發作的上腹部疼痛、食欲差為主要臨床表現；隨著該疾病發展，慢性胰腺炎患者出現消化和吸收功能障礙，包括脂肪瀉等外分泌功能不足，以及繼發性糖尿病等內分泌不足的失代償期臨床表現[2]，此時疼痛可能并不明顯，但是可能已經錯過了最佳的手術治療時機。緩解慢性胰腺炎患者的疼痛目前仍是外科治療的主要目的。現就慢性胰腺炎疼痛的產生機制及其治療方法做一總結。
1 慢性胰腺炎的疼痛
疼痛是慢性胰腺炎最主要的臨床特征之一。有資料[3]顯示，超過90%的慢性胰腺炎患者有上腹部疼痛癥狀，約93%的患者因腹部疼痛住院治療。此外，目前對于疼痛的控制效果不佳，極大地影響了患者的生活質量。長期反復的上腹部及背部疼痛可引起患者食欲下降、精神萎靡及生活方式改變，甚至反復住院[4-5]。
臨床上慢性胰腺炎患者中男 : 女的比例高達 4.5 : 1.0 [6]，這可能與男性酗酒比例高，而女性對疼痛耐受性更強、較少就診有關。在年輕患者中，疼痛更難控制，生活質量更容易受到影響。這可能與慢性胰腺炎持續、反復的發作有密切關系[7]。不同患者疼痛的性質、時間及對治療的反應是各不相同的。慢性胰腺炎典型的疼痛表現為持續的、嚴重的中上腹部鈍痛，牽涉至肩部[8]。在慢性胰腺炎早期，疼痛可以表現為間斷的疼痛，進食后可以誘發或者加重疼痛，但影像學上胰腺形態沒有任何異常。隨著時間的延長，胰腺形態會發生改變，疼痛的性質及表現形式也會發生變化，嚴重地影響患者的生活質量。
慢性胰腺炎的疼痛機制很復雜。過去認為，疼痛主要是由于胰腺結構改變、胰管梗阻擴張或胰腺實質或間質組織壓力升高導致胰腺組織缺血引起的。胰腺并發癥（如假性囊腫）等也可能導致疼痛。目前認為，慢性的炎癥和胰腺神經組織（結構和功能上）的損害相互作用，使疼痛難以控制[9-10]。此外，慢性胰腺炎患者的疼痛還與高度敏感的內臟神經有關：如GAP-43（a nerve growth associated factor）與疼痛得分有關聯[11]，慢性胰腺炎患者胰腺組織表達的神經生長因子（NGF）及其受體TrkA同樣與疼痛得分有關[12]。另外，慢性胰腺炎患者的疼痛與膽囊收縮素水平的變化及中樞神經系統改變也有關[13-14]。
2 慢性胰腺炎疼痛的治療
2.1 保守治療
慢性胰腺炎的治療包括保守治療、內鏡治療和手術治療。保守治療主要包括生活方式改變和鎮痛藥物的使用。指導、教育慢性胰腺炎患者生活方式的改變有助于疼痛控制。對于乙醇性胰腺炎，減少每日飲酒量或徹底戒酒無疑有助于緩解疼痛。Lowenfels等[15]認為，戒酒等不僅可以緩解疼痛、減少胰腺炎發作次數，而且還可以延緩病情發展。此外，吸煙是急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌的獨立危險因素。因此，對于慢性胰腺炎患者來說，戒煙戒酒是必要的。
在慢性胰腺炎的代償期，多數患者口服鎮痛藥物可以緩解疼痛，應根據不同程度疼痛選擇合適的鎮痛藥物。初始應選擇非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）。隨著疾病發展、NSAIDs鎮痛效果不滿意時，可選擇弱阿片類藥物，甚至強阿片類鎮痛藥物。值得注意的是，大劑量阿片類鎮痛劑會引起慢性疼痛綜合征及藥物依賴，特別是對于長期飲酒的慢性胰腺炎患者，更易引起藥物依賴[16]。另外，非鎮痛藥物如胰酶制劑、抗氧化劑、抑制胰液分泌的藥物、補鋅治療等對緩解疼痛也有一定效果。
2.2 內鏡治療
若鎮痛藥物治療的效果不佳，可以選擇內鏡治療。內鏡治療主要包括Oddi括約肌切開、胰管狹窄擴張和支架置入、胰管結石取出、胰腺假性囊腫引流等治療。
內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）聯合支架置入或胰管結石取出術對近期緩解疼痛有一定的效果，但若主胰管狹窄或結石的位置距肝胰壺腹較遠，或胰管巨大結石等，則內鏡治療的成功率會大大降低。國外的一項隨機試驗表明[17]，僅有14%的慢性胰腺炎患者通過內鏡治療有效緩解疼痛，而37%的慢性胰腺炎患者經過手術治療可以獲得完全疼痛控制。同樣，Clarke等[18]對146例慢性胰腺炎患者的研究發現，有一半患者通過內鏡治療有效，而另外一半患者的疼痛癥狀沒有緩解，最終選擇手術治療。經過內鏡治療后，部分患者出現反復胰管狹窄或胰管結石，且內鏡聯合支架置入后，不僅導致分支胰管的阻塞，甚至加劇胰管結構變異。因此，內鏡的臨床應用受到限制。目前國外較常見的內鏡治療還包括內鏡聯合體外震波碎石、CT或超聲內鏡（EUS）引導下胰腺神經阻滯治療，但其遠期效果仍較手術治療差。
2.3 外科治療
外科手術可以長期、有效地緩解慢性胰腺炎患者的疼痛。持續、頑固的疼痛是手術的主要指征之一。目前，關于手術時機的選擇爭議較大，但大多數學者支持早期手術。Negi等[19]認為，早期手術有益于提高患者術后的生活質量。Yang等[20]的研究也證實，早期手術治療可以明顯緩解患者的疼痛，但具體什么時間是手術的最佳時機目前還沒有定論。慢性胰腺炎的手術方式多種多樣，臨床上應根據具體病情有針對性地選擇術式，給予個體化治療。最佳的手術效果是緩解疼痛，減少阿片類藥物應用，盡可能多地保留胰腺內外分泌功能、解決并發癥及提高術后生活質量。慢性胰腺炎的手術方式主要包括單純胰管引流術、胰腺部分切除加引流術及全胰切除術。不管選擇哪種手術，術者都應遵循盡量解除胰腺病變、建立通暢胰液引流和保留胰腺功能的原則，同時應注意有無合并腫瘤性病變。
2.3.1 單純胰管引流術
單純胰管引流術即Partin-gton-Rochelle術。該手術方法為沿主胰管縱形切開、行胰管空腸側側Roux-en-Y吻合。該手術主要適用于胰管擴張（>5～6 mm）、胰頭無腫塊的患者，其短期內疼痛緩解率達75% [21]，但遠期止痛效果差。
2.3.2 胰腺部分切除加引流術
包括Whipple術和保留十二指腸的胰頭切除術（DPPHR，包括Beger術、Frey術和Berne術）。Whipple術主要適用于：胰頭腫塊不能排除惡變者，胰頭腫塊壓迫造成胰管、膽總管或十二指腸梗阻或狹窄者，胰頭多發結石者。術后患者疼痛長期緩解率高[22-23]。但該手術方式除了切除胰腺病變組織外，還同時需要切除其他正常組織/器官，切除的范圍廣、手術創傷大及術后并發癥發生率高，一般應慎用。目前，除了不能排除胰頭腫瘤性病變的情況以外，Whipple術很少用于慢性胰腺炎患者，而DPPHR應用得越來越多。與Whipple術相比，DPPHR更多地保留了胰腺功能。Witzigmann等[24]對65例（Whipple組30例，DPPHR組35例）慢性胰腺炎患者進行了研究，經過2年的隨訪發現，DPPHR組患者的術后身體狀況、工作能力及社會、情感功能都明顯優于Whipple組；此外Whipple組術后腹瀉及糖尿病患者的比例高于DPPHR組。Beger 術于胰腺頸部切斷胰腺，切除大部分胰頭組織，空腸分別與胰腺頸部斷端及胰頭部創面行Roux-en-Y吻合。Beger術適用于胰頭部腫塊型胰腺炎、胰頭多發結石及伴有膽總管下端壓迫梗阻或十二指腸梗阻的患者。1987年，Frey等[25]提出了一種新的雜交手術：胰頭局部切除和胰管縱行切開、胰管空腸吻合。該手術方法適用于胰管擴張伴結石、胰管梗阻者。與Beger術相比，Frey術的方法相對簡單，且術后的并發癥及生活質量與Beger術基本相同。Bachmann等[26]對74例（Beger術組38例，Frey術組36例）慢性胰腺炎患者術后進行了長達16年的隨訪，發現Beger 術和Frey術都能很好地緩解疼痛及提高患者術后的生活質量；2組患者的術后生存率及內、外分泌功能不足的發生率均沒有明顯差異。Berne術不離斷胰腺，僅切除部分胰頭組織，將胰頭創面與空腸行Roux-en-Y吻合。該手術方式更為簡單、安全，且手術效果與Beger術和Frey術相似，圍手術期死亡率在1%以下[27]。
2.3.3 胰體尾切除及全胰切除術
若胰腺體尾部狹窄或存在結石時，可以選擇聯合（或保留）脾臟切除的胰體尾切除術。全胰切除術通常適用于胰頭和胰尾多發包塊、不能排除惡變者，家族遺傳性胰腺炎、有惡變傾向及胰腺多發結石、組織嚴重纖維化者。全胰腺切除術一般聯合自體胰島移植，但此項手術的開展需要一定的技術條件，目前尚不能普及。絕大多數行全胰切除術的患者術后疼痛明顯緩解，但即使做了自體胰島移植，仍有約45%的患者術后依賴胰島素治療[28]。
近些年來，胰管結石的發病率越來越高。胰管結石是慢性胰腺炎的并發癥，有90%的慢性胰腺炎患者伴有胰管多發小結石[29]。胰管結石會導致胰管狹窄、梗阻，使胰管和（或）胰腺實質壓力增高，胰腺實質發生缺血性改變，從而加快慢性胰腺炎的病理進程。
臨床上有少數慢性胰腺炎伴有胰管結石的患者可以發生急性胰腺炎，主要臨床表現為上腹不適或血淀粉酶輕度增高等急性水腫型胰腺炎的表現。對于這部分病例早期應給予內科保守治療，如給予抑制胰腺分泌、鎮痛、抑酸、抗炎等對癥治療。胰管結石伴慢性胰腺炎急性發作時，胰腺及周圍組織器官處于炎性充血水腫狀態，急診手術易損傷周圍臟器，且術中發生大出血的可能增加，術后并發癥發生率升高。因此，手術盡量避開急性發作期，但具體的手術時機還沒有一致意見。卜雙龍等[30]認為，應該在急性炎癥發作3個月后根據具體情況再考慮手術治療。具體手術方式如上所述，不再贅述。