引用本文： 龔艷萍, 劉楓, 鄒秀和, 馬宇, 蘇安平, 雷建勇, 魏濤, 龔日祥, 李志輝, 朱精強. 甲狀腺髓樣癌的診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(5): 620-625. doi: 10.7507/1007-9424.20160168 復制
根據目前的流行病學和最終預后(SEER)數據，在美國，甲狀腺髓樣癌占甲狀腺癌的1%～2%，比目前文獻頻繁引用的數據(3%～5%)低得多，這主要是由于甲狀腺乳頭狀癌的發病率相對過去30年顯著增加了[1]，故使得甲狀腺髓樣癌占甲狀腺癌的整體比例下降了。
1 甲狀腺髓樣癌的類型及臨床表現
1.1 甲狀腺髓樣癌的類型
甲狀腺髓樣癌中70%～80%為散發性，20%～30%為遺傳性[2]。遺傳性髓樣癌分為多發性內分泌腫瘤2A型和2B型，2A型占多發性內分泌腫瘤總數的95%，2B型占5%。多發性內分泌腫瘤2A型有四種變異型，即經典型多發性內分泌腫瘤2A型(肯定有甲狀腺髓樣癌的存在，可能合并嗜鉻細胞瘤或甲狀旁腺增生或兩者都有)、多發性內分泌腫瘤2A型與皮膚苔蘚淀粉樣變、多發性內分泌腫瘤2A型與先天性巨結腸病以及家族性髓樣癌(患有甲狀腺髓樣癌家庭或個人有RET種系突變但無嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生)。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南[3]提出，家族性髓樣癌不應該是一個獨立的綜合征，相反，它應該代表一類沿多發性內分泌腫瘤2A型疾病表達譜的變異，認為家族性髓樣癌不應被定義為與多發性內分泌腫瘤2A和2B型有明顯區別的遺傳性髓樣癌的一種形式[4-5]，故將家族性髓樣癌歸入多發性內分泌腫瘤2A型。
1.2 遺傳性甲狀腺髓樣癌的風險分類
2015年ATA指南[3]將遺傳性髓樣癌ATA風險類別進行了調整(C級推薦)：風險D級改成“極高風險”，其包括多發性內分泌腫瘤2B型和RET密碼子M918T突變的患者；風險C級更改為“高風險”，包括多發性內分泌腫瘤2A型和RET密碼子突變C634的患者；風險A級和B級合并成新的類別“中等風險”，包括遺傳性髓樣癌和除了M918T和C634的其他RET密碼子突變的患者。
1.3 甲狀腺髓樣癌的臨床表現
甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺濾泡旁C細胞，絕大多數由位于10號染色體q11.2的原癌基因RET突變所致，極少數的遺傳性髓樣癌由NTRK1基因突變引起。RET主要表達在顱神經節、脊神經節、心臟和腎臟細胞[6]。幾乎所有的多發性內分泌腫瘤2A型和2B型以及家族性髓樣癌患者均具有RET的種系突變，散發性髓樣癌中約50%有體細胞RET突變[7-8]。近年來，研究者們[9-11]發現，18%～80%沒有體細胞RET突變的散發性髓樣癌患者中存在有H-RAS、K-RAS或很少N-RAS的突變。隨后的甲狀腺髓樣癌基因測序研究中沒有檢測到其他共同的遺傳突變[12]。
散發性髓樣癌通常在40歲和60歲左右發生[13]。當發現有可捫及的甲狀腺結節而考慮為髓樣癌患者中70%已經有頸部淋巴結轉移及10%已有遠處轉移[14]。多變量分析結果[15-16]顯示，只有年齡和診斷時的腫瘤分期是預后的獨立影響因素。近幾十年來，腫瘤診斷時的分期并沒有顯著提早的趨勢，只有不到一半的患者發現時是Ⅲ期或Ⅳ期腫瘤。因此，患者生存率也無顯著提高[17-18]。
多發性內分泌腫瘤2B型預后最差，發病年齡小，甲狀腺髓樣癌表現往往出現在嬰兒期，并呈高度侵襲性、早期區域及遠處淋巴結轉移。大約50%的多發性內分泌腫瘤2B型患者發展為嗜鉻細胞瘤[3]，他們會呈現獨特的病理外觀，如眼部異常(嬰兒期無淚，視物模糊，眼瞼外翻，輕度上瞼下垂)、骨骼畸形(馬凡綜合征體型，窄長面目，漏斗胸，脊柱側彎)和遍布整個呼吸消化道的廣泛神經節瘤病。大多數多發性內分泌腫瘤2B型患者都有腹部癥狀，如腹脹、間斷便秘、腹瀉、腸梗阻。
2 甲狀腺髓樣癌的輔助檢查
2.1 降鈣素和癌胚抗原(CEA)
降鈣素和CEA是甲狀腺髓樣癌有價值的腫瘤標志物，其血清濃度與C細胞數量直接相關。甲狀腺C細胞分泌數種激素或生物胺，包括降鈣素、CEA、嗜鉻粒蛋白、組胺酶、神經降壓素、生長抑素等[19]。降鈣素水平在以下疾病中可能升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細胞和大細胞肺癌、前列腺癌、肥大細胞增多癥以及各種腸和肺的神經內分泌腫瘤[20-21]。Basuyau等[22]報道，出生后1周的嬰兒、低體重兒和早產兒的血清降鈣素濃度特別高，且他們提出了降鈣素的參考范圍：6個月內的嬰兒小于40 ng/L，6個月至3歲的兒童< 15 ng/L，超過3歲的兒童降鈣素值與成人類似，男性高于女性，其原因是由男性C細胞數量較多造成的。如果血清CEA和降鈣素水平同時增加，表明其病情惡化。部分患者病情惡化時血清CEA水平不斷升高，但血清降鈣素水平保持不變或者降低，這通常被認為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現[3]。降鈣素原與降鈣素比值的升高與疾病進展風險的升高及無進展生存期的縮短相關，其可能可以用于預測甲狀腺髓樣癌患者的預后[23-24]。
2.2 五肽胃泌素激發試驗
促分泌素如靜脈注射鈣或五肽胃泌素可能會增加降鈣素檢測的敏感性，五肽胃泌素是比鈣更有效的促分泌素[3]，而有一些研究[25-28]的結論則相反。盡管結論不一致，但部分學者[26, 28]認為，激發試驗在以下方面仍有應用價值，如為遺傳了突變的RET等位基因的兒童確定甲狀腺切除的手術時機、評估甲狀腺切除術后甲狀腺髓樣癌的殘余和復發情況、在結節性甲狀腺腫患者中檢測甲狀腺髓樣癌等。
2.3 彩超和病理檢查
頸部的超聲檢查常規進行，對甲狀腺結節≥1 cm者都建議行穿刺活檢[3]。穿刺結果不確定或疑似甲狀腺髓樣癌者都必須測量標本的降鈣素及進行免疫組織化學染色檢測，如降鈣素、嗜鉻粒蛋白、CEA以及甲狀腺球蛋白的缺失。
2.4 晚期髓樣癌的特殊檢查
有頸椎病且有區域及遠處轉移跡象的髓樣癌患者以及所有血清降鈣素水平>500 ng/L的患者應進行頸部和胸部的造影強化CT、或肝臟的多層螺旋CT，或肝臟MRI檢測、軸向MRI和骨掃描[3]。不論是脫氧葡萄糖-正電子發射體層顯像/電子計算機斷層掃描(FDG-PET/CT)還是18氟-左旋多巴PET/CT都不被建議檢測遠處轉移[3]。
2.5 遺傳性髓樣癌需進行的特殊檢查
懷疑遺傳性髓樣癌的患者應排除嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生，常規篩查游離血漿甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素、24 h尿液甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素，若陽性患者行腎上腺CT或MRI。根據ATA風險水平，極高風險組第1次篩查嗜鉻細胞瘤年齡從11歲開始，高風險組及中等風險組第1次篩查嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生的年齡從11歲開始。
3 甲狀腺髓樣癌的基因檢測及早期診斷
已經證實為遺傳性髓樣癌患者的一級親屬、患兒父母在父母他們自己嬰幼兒期存在有多發性內分泌腫瘤2B型的典型表現、皮膚苔蘚淀粉樣變的患者、先天性巨結腸病、RET外顯子10基因突變的嬰幼兒、多發性內分泌腫瘤2A型合并先天性巨結腸病癥狀的外顯子10突變的成人，上述情況均應通過遺傳咨詢和基因檢測來發現RET基因突變[3]。
多發性內分泌腫瘤2表現型與預期的基因型相矛盾或者沒有檢測出RET基因突變者，應考慮進行整個編碼區測序。多發性內分泌腫瘤2A型最初推薦檢測外顯子10 (密碼子609、611、618、620)、外顯子11 (密碼子630和634)和外顯子8、13、14、15和16。多發性內分泌腫瘤2B型的患者應檢測RET密碼子M918T突變(外顯子16)，若為陰性，還應檢測RET密碼子A883F突變(外顯子15)，若沒有檢測出這兩個外顯子的突變，就推薦進行整個RET編碼區測序[3]。
散發性甲狀腺髓樣癌患者不常規檢測體細胞H-RAS、K-RAS、N-RAS突變或RET M918T突變。在極少數滿足多發性內分泌腫瘤2A型或2B型診斷標準的家庭中，即使整個RET基因編碼區測序呈陰性，高危親屬仍應定期通過傳統方法篩查甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生，每隔1～3年進行復篩。
關于胚胎植入前或胎兒期診斷檢測的遺傳咨詢應面向所有育齡RET基因突變攜帶者，特別是多發性內分泌腫瘤2型患者。應對不希望做產前RET基因突變檢測的父母提供遺傳咨詢，并告知對其子女進行RET基因突變檢測的必要性。美國人類遺傳學協會支持在特殊情況下將遺傳信息披露給“高危”親屬，盡管這可能與患者的意愿不符[29]。關于甲狀腺髓樣癌的診治流程詳見圖 1。
圖1
甲狀腺髓樣癌的診治流程
4 甲狀腺髓樣癌的治療
4.1 手術治療
4.1.1 預防性手術
遺傳性甲狀腺髓樣癌患者具有典型的疾病進展過程，從C細胞增生到甲狀腺髓樣癌、局部淋巴結轉移、最終發生遠處轉移，該過程可從幾個月到幾年，多數取決于RET突變，在這種背景下，在腫瘤發生前或腫瘤局限于腺體內時切除甲狀腺是可行的[30]。手術的時機和范圍詳見表 1。另還可取決于血降鈣素水平(40 ng/l)，但建議還是應該由外科醫生、兒科醫生與患兒父母共同商討決定最終甲狀腺預防性切除的時機。對于已經確診甲狀腺髓樣癌的多發性內分泌腫瘤2A型或2B型患者，無論年齡和癥狀，計劃懷孕或已經懷孕患者必須在任何治療前排除嗜鉻細胞瘤。原則上均先處理嗜鉻細胞瘤[3]。
表1
預防性切除時機及范圍
4.1.2 治療性手術
①2015版ATA指南[3]推薦，甲狀腺髓樣癌患者經超聲檢查如果沒有頸部淋巴結轉移跡象及無遠處轉移跡象，應進行甲狀腺全切除+中央區(Ⅵ區)淋巴結清掃，另外還可以基于血清降鈣素水平考慮是否進行頸側區(Ⅱ～Ⅴ區)淋巴結清掃，ATA指南沒有對這項建議達成共識(Ⅰ級建議)；若腫瘤局限于頸部或頸部淋巴結的甲狀腺髓樣癌患者，則應行甲狀腺全切除+中央區(Ⅵ區)淋巴結清掃+患側側區(Ⅱ～Ⅴ區)淋巴結清掃。術前影像學顯示單側側區陽性但對側陰性且降鈣素>200 ng/L時，應考慮同時行對側頸側區清掃。②術前僅靠超聲或CT判定是否存在頸部淋巴結轉移，容易遺漏隱匿性的淋巴結轉移。劉溦薇等[31]報道，有14例散發性甲狀腺髓樣癌未行淋巴結清掃術的患者，術后復發7例，占50%，而其余12例行淋巴結清掃術的患者，術后復發僅1例，占8.33%，且術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移者5例，術后4例出現上縱膈淋巴結轉移及肺部轉移者，可能與首次手術時未注意Ⅶ區淋巴結的處理有關，這也提醒了首次手術的徹底性及淋巴結清掃的必要性。③術前血清降鈣素的水平對于確定淋巴結是否轉移是有用的。在一項300例甲狀腺髓樣癌患者的研究[32]中，在血清降鈣素< 20 ng/L時行甲狀腺全切除+區域淋巴結清掃后幾乎沒有淋巴結轉移風險(正常參考范圍< 10 ng/L)；當血清降鈣素水平超過20 ng/L、50 ng/L、200 ng/L、500 ng/L時，對應的淋巴結轉移情況是同側中央區和同側頸側區、對側中央區、對側頸側區、上縱膈。④試圖清掃全部頸部淋巴結的患者術后血清降鈣素水平恢復正常(< 10 ng/L)，被視為生物治愈，這種治愈的10年生存率是97.7%，但是仍有約3%的血清降鈣素水平正常的患者在術后的7.5年會出現復發[33]。不幸的是，多數伴有區域性淋巴結轉移的甲狀腺髓樣癌患者同時存在全身性疾病，通過甲狀腺全切除和雙頸淋巴結清掃無法達到治愈[34-35]。在一項納入534例甲狀腺髓樣癌患者進行甲狀腺全切除+頸部淋巴結清掃的研究[36]中發現，淋巴結轉移個數與清掃淋巴結總數的比值與預后相關。有研究[37]表示，≥10個淋巴結轉移或多于2個淋巴結區域轉移者術后血降鈣素不能降至正常。⑤多數甲狀腺髓樣癌患者的治療目標是進行甲狀腺全切除，伴或不伴淋巴結分區清掃。然而，對于進展期的甲狀腺髓樣癌患者，其治療目標更傾向于姑息性或最大限度地降低并發癥的發生。當甲狀腺髓樣癌患者出現腫瘤侵犯氣管、甲狀軟骨或食管的表現時，手術切除的范圍(姑息性減瘤術、喉切除術、食管切除術或喉咽切除術)取決于評估保留說話和吞咽功能、甲狀腺髓樣癌的程度和其他疾病的基礎上患者的生存期望。治療決策最好基于個體化。患者出現廣泛的局部侵犯或轉移時，為了保留說話、吞咽和甲狀腺旁腺功能及肩關節功能，進行較保守的中央區和頸側區的手術可能較為合適，外放療、全身治療和其他非手術治療可用于控制甲狀腺髓樣癌的局部進展。
4.2 131碘治療
甲狀腺髓樣癌術后不是使用放射性碘治療的指征，只有原發腫瘤和淋巴結轉移為甲狀腺髓樣癌混合乳頭狀癌或濾泡狀癌者，才可考慮使用放射性碘治療[3]。
4.3 姑息性治療
姑息治療包括姑息性手術、體外放射治療或全身性治療，用于晚期腫瘤、有轉移灶造成疼痛、機械性壓迫或激素過量體征和癥狀的患者[3]。
有局部高復發風險(鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結轉移)或有氣道阻塞風險患者，行頸部和縱膈的輔助性外放射治療[3]。
ATA指南[3]建議，出現遷延持續或復發的甲狀腺髓樣癌患者，再手術前應考慮對其肝臟行腹腔鏡或開放直視評估與活檢，以排除隱匿性轉移。單獨腦轉移的患者適合接受手術切除或體外放射治療，全腦體外放射治療適用于多處腦轉移者。對于有大型孤立肺轉移灶者，應考慮行手術切除，當轉移灶位于肺周邊并較小時，應考慮射頻消融術；當轉移多發且呈進行性增大時，應考慮全身性療法。對于有大型孤立的肝轉移灶患者，應考慮手術切除轉移灶，對于播散轉移灶單個、小于30 mm且總共累及肝臟三分之一以下的患者，應考慮化療栓塞治療轉移灶，若可能，則應對皮膚轉移灶行手術切除，對其多發性皮膚損害最好采用體外放射治療或乙醇消融術。
有脊髓壓迫的患者需要緊急使用糖皮質激素治療和手術解壓，若不適合手術，則單獨使用體外放射治療。有骨折或即將發生骨折的患者需要接受治療，包括手術、腫瘤熱治療(射頻消融或冷凍療法)、骨水泥灌注和體外放射治療。對于有轉移性骨痛患者，推薦使用狄諾賽麥或雙磷酸鹽的治療方案[3]。
晚期甲狀腺髓樣癌合并腹瀉患者，應首先使用抗動力藥物[3]，替代療法包括生長抑素類似物和局部療法如手術或化療栓塞。甲狀腺髓樣癌合并由異位分泌的促腎上腺皮質激素或促腎上腺皮質激素釋放激素導致的Cushing綜合征的患者，選擇包括采用酮康唑、米非司酮、氨魯米特、甲吡酮及米托坦的藥物治療，對藥物治療無反應者則選擇雙側腎上腺切除[3]。
證實有血清降鈣素和CEA水平升高但無確切轉移病灶的患者，不應進行全身性治療[3]。對于有穩定的低容積轉移灶，如由影像學檢查確定降鈣素和CEA倍增時間大于2年的患者，也不應該進行全身性治療。
考慮低反應率和新興治療選擇的出現，單藥或聯合細胞毒性化療藥物的治療方案，不應作為有持續性或復發性甲狀腺髓樣癌患者的一線治療[3]。
對于有明顯腫瘤負荷和癥狀性或進展性轉移病灶患者采用靶向攻擊RET和血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制劑的治療方案，應認為是全身性治療。對于晚期進展性甲狀腺髓樣癌患者，凡徳他尼或卡博替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，能單獨用作一線全身性治療[3]。
5 甲狀腺髓樣癌的術后隨訪
術后4～6周內檢測血促甲狀腺激素(TSH)水平。左旋甲狀腺素的替代治療劑量應使血TSH維持在正常水平，術后應監測血鈣，對有全身癥狀的低鈣血癥患者應給予口服鈣劑和維生素D，對不能停藥的患者應長期予以替代治療[3]。
在預測甲狀腺髓樣癌術后患者的結局和規劃長期隨訪時應綜合考慮TNM分期、轉移淋巴結的數量、術后降鈣素水平。若術后3個月內降鈣素值正常或不可測，則繼續觀察，隨后觀察的1年內每6個月復查1次，結果仍陰性時，則之后每年復查1次；若降鈣素< 150 ng/L時，則進行頸部查體和頸部超聲，結果陰性時，則每6個月復查1次；若降鈣素>150 ng/L時，則進行頸部超聲、胸部CT、肝臟對比-增強MRI或者CT、骨盆和中軸骨的骨掃描及MRI檢查[3]。
6 小結
截止到目前，盡管在甲狀腺髓樣癌的診斷和治療方面取得了重要進步，但還有很多不足。雖然酪氨酸激酶抑制劑如凡德他尼和卡博替尼與晚期甲狀腺髓樣癌安慰劑對照研究相比增加了患者的無進展生存期，但是隨著時間推移，甲狀腺髓樣癌的耐藥性會增加。盡管新的分子靶向治療會在臨床試驗中被進一步評估其效果，但單一藥物就起療效不太可能。甲狀腺髓樣癌的腫瘤細胞及動物模型的臨床前期研究還是很有希望的，特別是對酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗患者的腫瘤組織分析，會幫助我們理解腫瘤耐藥機制，從而發現更有效的綜合療法。
根據目前的流行病學和最終預后(SEER)數據，在美國，甲狀腺髓樣癌占甲狀腺癌的1%～2%，比目前文獻頻繁引用的數據(3%～5%)低得多，這主要是由于甲狀腺乳頭狀癌的發病率相對過去30年顯著增加了[1]，故使得甲狀腺髓樣癌占甲狀腺癌的整體比例下降了。
1 甲狀腺髓樣癌的類型及臨床表現
1.1 甲狀腺髓樣癌的類型
甲狀腺髓樣癌中70%～80%為散發性，20%～30%為遺傳性[2]。遺傳性髓樣癌分為多發性內分泌腫瘤2A型和2B型，2A型占多發性內分泌腫瘤總數的95%，2B型占5%。多發性內分泌腫瘤2A型有四種變異型，即經典型多發性內分泌腫瘤2A型(肯定有甲狀腺髓樣癌的存在，可能合并嗜鉻細胞瘤或甲狀旁腺增生或兩者都有)、多發性內分泌腫瘤2A型與皮膚苔蘚淀粉樣變、多發性內分泌腫瘤2A型與先天性巨結腸病以及家族性髓樣癌(患有甲狀腺髓樣癌家庭或個人有RET種系突變但無嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生)。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南[3]提出，家族性髓樣癌不應該是一個獨立的綜合征，相反，它應該代表一類沿多發性內分泌腫瘤2A型疾病表達譜的變異，認為家族性髓樣癌不應被定義為與多發性內分泌腫瘤2A和2B型有明顯區別的遺傳性髓樣癌的一種形式[4-5]，故將家族性髓樣癌歸入多發性內分泌腫瘤2A型。
1.2 遺傳性甲狀腺髓樣癌的風險分類
2015年ATA指南[3]將遺傳性髓樣癌ATA風險類別進行了調整(C級推薦)：風險D級改成“極高風險”，其包括多發性內分泌腫瘤2B型和RET密碼子M918T突變的患者；風險C級更改為“高風險”，包括多發性內分泌腫瘤2A型和RET密碼子突變C634的患者；風險A級和B級合并成新的類別“中等風險”，包括遺傳性髓樣癌和除了M918T和C634的其他RET密碼子突變的患者。
1.3 甲狀腺髓樣癌的臨床表現
甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺濾泡旁C細胞，絕大多數由位于10號染色體q11.2的原癌基因RET突變所致，極少數的遺傳性髓樣癌由NTRK1基因突變引起。RET主要表達在顱神經節、脊神經節、心臟和腎臟細胞[6]。幾乎所有的多發性內分泌腫瘤2A型和2B型以及家族性髓樣癌患者均具有RET的種系突變，散發性髓樣癌中約50%有體細胞RET突變[7-8]。近年來，研究者們[9-11]發現，18%～80%沒有體細胞RET突變的散發性髓樣癌患者中存在有H-RAS、K-RAS或很少N-RAS的突變。隨后的甲狀腺髓樣癌基因測序研究中沒有檢測到其他共同的遺傳突變[12]。
散發性髓樣癌通常在40歲和60歲左右發生[13]。當發現有可捫及的甲狀腺結節而考慮為髓樣癌患者中70%已經有頸部淋巴結轉移及10%已有遠處轉移[14]。多變量分析結果[15-16]顯示，只有年齡和診斷時的腫瘤分期是預后的獨立影響因素。近幾十年來，腫瘤診斷時的分期并沒有顯著提早的趨勢，只有不到一半的患者發現時是Ⅲ期或Ⅳ期腫瘤。因此，患者生存率也無顯著提高[17-18]。
多發性內分泌腫瘤2B型預后最差，發病年齡小，甲狀腺髓樣癌表現往往出現在嬰兒期，并呈高度侵襲性、早期區域及遠處淋巴結轉移。大約50%的多發性內分泌腫瘤2B型患者發展為嗜鉻細胞瘤[3]，他們會呈現獨特的病理外觀，如眼部異常(嬰兒期無淚，視物模糊，眼瞼外翻，輕度上瞼下垂)、骨骼畸形(馬凡綜合征體型，窄長面目，漏斗胸，脊柱側彎)和遍布整個呼吸消化道的廣泛神經節瘤病。大多數多發性內分泌腫瘤2B型患者都有腹部癥狀，如腹脹、間斷便秘、腹瀉、腸梗阻。
2 甲狀腺髓樣癌的輔助檢查
2.1 降鈣素和癌胚抗原(CEA)
降鈣素和CEA是甲狀腺髓樣癌有價值的腫瘤標志物，其血清濃度與C細胞數量直接相關。甲狀腺C細胞分泌數種激素或生物胺，包括降鈣素、CEA、嗜鉻粒蛋白、組胺酶、神經降壓素、生長抑素等[19]。降鈣素水平在以下疾病中可能升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細胞和大細胞肺癌、前列腺癌、肥大細胞增多癥以及各種腸和肺的神經內分泌腫瘤[20-21]。Basuyau等[22]報道，出生后1周的嬰兒、低體重兒和早產兒的血清降鈣素濃度特別高，且他們提出了降鈣素的參考范圍：6個月內的嬰兒小于40 ng/L，6個月至3歲的兒童< 15 ng/L，超過3歲的兒童降鈣素值與成人類似，男性高于女性，其原因是由男性C細胞數量較多造成的。如果血清CEA和降鈣素水平同時增加，表明其病情惡化。部分患者病情惡化時血清CEA水平不斷升高，但血清降鈣素水平保持不變或者降低，這通常被認為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現[3]。降鈣素原與降鈣素比值的升高與疾病進展風險的升高及無進展生存期的縮短相關，其可能可以用于預測甲狀腺髓樣癌患者的預后[23-24]。
2.2 五肽胃泌素激發試驗
促分泌素如靜脈注射鈣或五肽胃泌素可能會增加降鈣素檢測的敏感性，五肽胃泌素是比鈣更有效的促分泌素[3]，而有一些研究[25-28]的結論則相反。盡管結論不一致，但部分學者[26, 28]認為，激發試驗在以下方面仍有應用價值，如為遺傳了突變的RET等位基因的兒童確定甲狀腺切除的手術時機、評估甲狀腺切除術后甲狀腺髓樣癌的殘余和復發情況、在結節性甲狀腺腫患者中檢測甲狀腺髓樣癌等。
2.3 彩超和病理檢查
頸部的超聲檢查常規進行，對甲狀腺結節≥1 cm者都建議行穿刺活檢[3]。穿刺結果不確定或疑似甲狀腺髓樣癌者都必須測量標本的降鈣素及進行免疫組織化學染色檢測，如降鈣素、嗜鉻粒蛋白、CEA以及甲狀腺球蛋白的缺失。
2.4 晚期髓樣癌的特殊檢查
有頸椎病且有區域及遠處轉移跡象的髓樣癌患者以及所有血清降鈣素水平>500 ng/L的患者應進行頸部和胸部的造影強化CT、或肝臟的多層螺旋CT，或肝臟MRI檢測、軸向MRI和骨掃描[3]。不論是脫氧葡萄糖-正電子發射體層顯像/電子計算機斷層掃描(FDG-PET/CT)還是18氟-左旋多巴PET/CT都不被建議檢測遠處轉移[3]。
2.5 遺傳性髓樣癌需進行的特殊檢查
懷疑遺傳性髓樣癌的患者應排除嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生，常規篩查游離血漿甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素、24 h尿液甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素，若陽性患者行腎上腺CT或MRI。根據ATA風險水平，極高風險組第1次篩查嗜鉻細胞瘤年齡從11歲開始，高風險組及中等風險組第1次篩查嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生的年齡從11歲開始。
3 甲狀腺髓樣癌的基因檢測及早期診斷
已經證實為遺傳性髓樣癌患者的一級親屬、患兒父母在父母他們自己嬰幼兒期存在有多發性內分泌腫瘤2B型的典型表現、皮膚苔蘚淀粉樣變的患者、先天性巨結腸病、RET外顯子10基因突變的嬰幼兒、多發性內分泌腫瘤2A型合并先天性巨結腸病癥狀的外顯子10突變的成人，上述情況均應通過遺傳咨詢和基因檢測來發現RET基因突變[3]。
多發性內分泌腫瘤2表現型與預期的基因型相矛盾或者沒有檢測出RET基因突變者，應考慮進行整個編碼區測序。多發性內分泌腫瘤2A型最初推薦檢測外顯子10 (密碼子609、611、618、620)、外顯子11 (密碼子630和634)和外顯子8、13、14、15和16。多發性內分泌腫瘤2B型的患者應檢測RET密碼子M918T突變(外顯子16)，若為陰性，還應檢測RET密碼子A883F突變(外顯子15)，若沒有檢測出這兩個外顯子的突變，就推薦進行整個RET編碼區測序[3]。
散發性甲狀腺髓樣癌患者不常規檢測體細胞H-RAS、K-RAS、N-RAS突變或RET M918T突變。在極少數滿足多發性內分泌腫瘤2A型或2B型診斷標準的家庭中，即使整個RET基因編碼區測序呈陰性，高危親屬仍應定期通過傳統方法篩查甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生，每隔1～3年進行復篩。
關于胚胎植入前或胎兒期診斷檢測的遺傳咨詢應面向所有育齡RET基因突變攜帶者，特別是多發性內分泌腫瘤2型患者。應對不希望做產前RET基因突變檢測的父母提供遺傳咨詢，并告知對其子女進行RET基因突變檢測的必要性。美國人類遺傳學協會支持在特殊情況下將遺傳信息披露給“高危”親屬，盡管這可能與患者的意愿不符[29]。關于甲狀腺髓樣癌的診治流程詳見圖 1。
圖1
甲狀腺髓樣癌的診治流程
4 甲狀腺髓樣癌的治療
4.1 手術治療
4.1.1 預防性手術
遺傳性甲狀腺髓樣癌患者具有典型的疾病進展過程，從C細胞增生到甲狀腺髓樣癌、局部淋巴結轉移、最終發生遠處轉移，該過程可從幾個月到幾年，多數取決于RET突變，在這種背景下，在腫瘤發生前或腫瘤局限于腺體內時切除甲狀腺是可行的[30]。手術的時機和范圍詳見表 1。另還可取決于血降鈣素水平(40 ng/l)，但建議還是應該由外科醫生、兒科醫生與患兒父母共同商討決定最終甲狀腺預防性切除的時機。對于已經確診甲狀腺髓樣癌的多發性內分泌腫瘤2A型或2B型患者，無論年齡和癥狀，計劃懷孕或已經懷孕患者必須在任何治療前排除嗜鉻細胞瘤。原則上均先處理嗜鉻細胞瘤[3]。
表1
預防性切除時機及范圍
4.1.2 治療性手術
①2015版ATA指南[3]推薦，甲狀腺髓樣癌患者經超聲檢查如果沒有頸部淋巴結轉移跡象及無遠處轉移跡象，應進行甲狀腺全切除+中央區(Ⅵ區)淋巴結清掃，另外還可以基于血清降鈣素水平考慮是否進行頸側區(Ⅱ～Ⅴ區)淋巴結清掃，ATA指南沒有對這項建議達成共識(Ⅰ級建議)；若腫瘤局限于頸部或頸部淋巴結的甲狀腺髓樣癌患者，則應行甲狀腺全切除+中央區(Ⅵ區)淋巴結清掃+患側側區(Ⅱ～Ⅴ區)淋巴結清掃。術前影像學顯示單側側區陽性但對側陰性且降鈣素>200 ng/L時，應考慮同時行對側頸側區清掃。②術前僅靠超聲或CT判定是否存在頸部淋巴結轉移，容易遺漏隱匿性的淋巴結轉移。劉溦薇等[31]報道，有14例散發性甲狀腺髓樣癌未行淋巴結清掃術的患者，術后復發7例，占50%，而其余12例行淋巴結清掃術的患者，術后復發僅1例，占8.33%，且術后病理證實術前存在頸部淋巴結轉移者5例，術后4例出現上縱膈淋巴結轉移及肺部轉移者，可能與首次手術時未注意Ⅶ區淋巴結的處理有關，這也提醒了首次手術的徹底性及淋巴結清掃的必要性。③術前血清降鈣素的水平對于確定淋巴結是否轉移是有用的。在一項300例甲狀腺髓樣癌患者的研究[32]中，在血清降鈣素< 20 ng/L時行甲狀腺全切除+區域淋巴結清掃后幾乎沒有淋巴結轉移風險(正常參考范圍< 10 ng/L)；當血清降鈣素水平超過20 ng/L、50 ng/L、200 ng/L、500 ng/L時，對應的淋巴結轉移情況是同側中央區和同側頸側區、對側中央區、對側頸側區、上縱膈。④試圖清掃全部頸部淋巴結的患者術后血清降鈣素水平恢復正常(< 10 ng/L)，被視為生物治愈，這種治愈的10年生存率是97.7%，但是仍有約3%的血清降鈣素水平正常的患者在術后的7.5年會出現復發[33]。不幸的是，多數伴有區域性淋巴結轉移的甲狀腺髓樣癌患者同時存在全身性疾病，通過甲狀腺全切除和雙頸淋巴結清掃無法達到治愈[34-35]。在一項納入534例甲狀腺髓樣癌患者進行甲狀腺全切除+頸部淋巴結清掃的研究[36]中發現，淋巴結轉移個數與清掃淋巴結總數的比值與預后相關。有研究[37]表示，≥10個淋巴結轉移或多于2個淋巴結區域轉移者術后血降鈣素不能降至正常。⑤多數甲狀腺髓樣癌患者的治療目標是進行甲狀腺全切除，伴或不伴淋巴結分區清掃。然而，對于進展期的甲狀腺髓樣癌患者，其治療目標更傾向于姑息性或最大限度地降低并發癥的發生。當甲狀腺髓樣癌患者出現腫瘤侵犯氣管、甲狀軟骨或食管的表現時，手術切除的范圍(姑息性減瘤術、喉切除術、食管切除術或喉咽切除術)取決于評估保留說話和吞咽功能、甲狀腺髓樣癌的程度和其他疾病的基礎上患者的生存期望。治療決策最好基于個體化。患者出現廣泛的局部侵犯或轉移時，為了保留說話、吞咽和甲狀腺旁腺功能及肩關節功能，進行較保守的中央區和頸側區的手術可能較為合適，外放療、全身治療和其他非手術治療可用于控制甲狀腺髓樣癌的局部進展。
4.2 131碘治療
甲狀腺髓樣癌術后不是使用放射性碘治療的指征，只有原發腫瘤和淋巴結轉移為甲狀腺髓樣癌混合乳頭狀癌或濾泡狀癌者，才可考慮使用放射性碘治療[3]。
4.3 姑息性治療
姑息治療包括姑息性手術、體外放射治療或全身性治療，用于晚期腫瘤、有轉移灶造成疼痛、機械性壓迫或激素過量體征和癥狀的患者[3]。
有局部高復發風險(鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結轉移)或有氣道阻塞風險患者，行頸部和縱膈的輔助性外放射治療[3]。
ATA指南[3]建議，出現遷延持續或復發的甲狀腺髓樣癌患者，再手術前應考慮對其肝臟行腹腔鏡或開放直視評估與活檢，以排除隱匿性轉移。單獨腦轉移的患者適合接受手術切除或體外放射治療，全腦體外放射治療適用于多處腦轉移者。對于有大型孤立肺轉移灶者，應考慮行手術切除，當轉移灶位于肺周邊并較小時，應考慮射頻消融術；當轉移多發且呈進行性增大時，應考慮全身性療法。對于有大型孤立的肝轉移灶患者，應考慮手術切除轉移灶，對于播散轉移灶單個、小于30 mm且總共累及肝臟三分之一以下的患者，應考慮化療栓塞治療轉移灶，若可能，則應對皮膚轉移灶行手術切除，對其多發性皮膚損害最好采用體外放射治療或乙醇消融術。
有脊髓壓迫的患者需要緊急使用糖皮質激素治療和手術解壓，若不適合手術，則單獨使用體外放射治療。有骨折或即將發生骨折的患者需要接受治療，包括手術、腫瘤熱治療(射頻消融或冷凍療法)、骨水泥灌注和體外放射治療。對于有轉移性骨痛患者，推薦使用狄諾賽麥或雙磷酸鹽的治療方案[3]。
晚期甲狀腺髓樣癌合并腹瀉患者，應首先使用抗動力藥物[3]，替代療法包括生長抑素類似物和局部療法如手術或化療栓塞。甲狀腺髓樣癌合并由異位分泌的促腎上腺皮質激素或促腎上腺皮質激素釋放激素導致的Cushing綜合征的患者，選擇包括采用酮康唑、米非司酮、氨魯米特、甲吡酮及米托坦的藥物治療，對藥物治療無反應者則選擇雙側腎上腺切除[3]。
證實有血清降鈣素和CEA水平升高但無確切轉移病灶的患者，不應進行全身性治療[3]。對于有穩定的低容積轉移灶，如由影像學檢查確定降鈣素和CEA倍增時間大于2年的患者，也不應該進行全身性治療。
考慮低反應率和新興治療選擇的出現，單藥或聯合細胞毒性化療藥物的治療方案，不應作為有持續性或復發性甲狀腺髓樣癌患者的一線治療[3]。
對于有明顯腫瘤負荷和癥狀性或進展性轉移病灶患者采用靶向攻擊RET和血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制劑的治療方案，應認為是全身性治療。對于晚期進展性甲狀腺髓樣癌患者，凡徳他尼或卡博替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，能單獨用作一線全身性治療[3]。
5 甲狀腺髓樣癌的術后隨訪
術后4～6周內檢測血促甲狀腺激素(TSH)水平。左旋甲狀腺素的替代治療劑量應使血TSH維持在正常水平，術后應監測血鈣，對有全身癥狀的低鈣血癥患者應給予口服鈣劑和維生素D，對不能停藥的患者應長期予以替代治療[3]。
在預測甲狀腺髓樣癌術后患者的結局和規劃長期隨訪時應綜合考慮TNM分期、轉移淋巴結的數量、術后降鈣素水平。若術后3個月內降鈣素值正常或不可測，則繼續觀察，隨后觀察的1年內每6個月復查1次，結果仍陰性時，則之后每年復查1次；若降鈣素< 150 ng/L時，則進行頸部查體和頸部超聲，結果陰性時，則每6個月復查1次；若降鈣素>150 ng/L時，則進行頸部超聲、胸部CT、肝臟對比-增強MRI或者CT、骨盆和中軸骨的骨掃描及MRI檢查[3]。
6 小結
截止到目前，盡管在甲狀腺髓樣癌的診斷和治療方面取得了重要進步，但還有很多不足。雖然酪氨酸激酶抑制劑如凡德他尼和卡博替尼與晚期甲狀腺髓樣癌安慰劑對照研究相比增加了患者的無進展生存期，但是隨著時間推移，甲狀腺髓樣癌的耐藥性會增加。盡管新的分子靶向治療會在臨床試驗中被進一步評估其效果，但單一藥物就起療效不太可能。甲狀腺髓樣癌的腫瘤細胞及動物模型的臨床前期研究還是很有希望的，特別是對酪氨酸激酶抑制劑的臨床試驗患者的腫瘤組織分析，會幫助我們理解腫瘤耐藥機制，從而發現更有效的綜合療法。
