引用本文： 費翔, 于鵬飛, 楊海瑞, 顧國利. Peutz-Jeghers綜合征腸道息肉惡變的臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(5): 598-600. doi: 10.7507/1007-9424.20160160 復制
Peutz-Jeghers綜合征多發錯構瘤息肉具有發病早、病程遷延的特點，不斷生長的胃腸道錯構瘤息肉極易繼發消化道出血、腸套疊、惡變等嚴重并發癥[1]，其中尤以息肉惡變的臨床危害最嚴重。現對空軍總醫院2005～2015年期間所診治的221例Peutz-Jeghers綜合征患者中11例錯構瘤息肉惡變病例的臨床病理資料進行回顧性分析，以期提高臨床對Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤息肉惡變的認識和診治能力。
1 臨床資料
1.1 一般資料
我院2005～2015年期間所收治的Peutz-Jeghers綜合征患者共221例，11例確診為息肉癌變。患者均符合Peutz-Jeghers綜合征診斷標準[2]。11例患者中男8例，女3例（性別比為2.67 : 1）。有明確家族史者6例，無家族史者5例。首次住院治療Peutz-Jeghers綜合征息肉的年齡6～36歲，中位年齡17.73歲；確診息肉惡變的年齡16～42歲，中位年齡31.36歲。
1.2 診斷及治療
本組11例患者均先后多次接受內鏡下診治，行腸鏡20例次，胃鏡8例次，雙氣囊電子小腸鏡19例次（其中經口13例次、經肛6例次），膠囊內鏡1例次。經內鏡檢查確診息肉惡變4例，7例術中行息肉切除活檢病理提示息肉癌變。內鏡下圈套或灼除息肉997枚，息肉大小為1～10 cm，平均4.37 cm。
本組11例患者先后行25例次手術（1～4次/例，平均2.27次/例）。手術原因：腸套疊、腸梗阻17例次，內鏡發現息肉惡變4例次，消化道出血2例次，腸粘連1例次，腹痛1例次。手術方式：小腸部分切除術11例次，小腸、結腸息肉摘除術10例次，因闌尾腔內息肉行闌尾切除術1例次，因內鏡治療發生穿孔行結腸穿孔修補術1例次，左半結腸切除1例次，直腸癌根治術1例次。術后3例患者接受XELOX方案化療，其余未作特殊治療。
1.3 結果
1.3.1 手術情況
本組11例患者均無手術死亡。手術1次摘除Peutz-Jeghers綜合征息肉1例最多者達165枚。其中發現惡變息肉的直徑為5～8 cm，平均6.09 cm。
1.3.2 癌變息肉的部位
十二指腸4例，小腸4例（其中2例為多灶癌變），結直腸3例。
1.3.3 病理類型
高分化管狀腺癌5例，中低分化腺癌伴黏液腺癌2例，黏液腺癌3例，腺鱗癌合并神經內分泌癌1例。
1.3.4 術后病理分期
Ⅳ期4例（肝轉移3例、腹腔轉移1例），Ⅲ期3例，Ⅱ期2例，Ⅰ期2例。其中4例Ⅳ期患者中CA19-9明顯升高4例，CA125中度升高者3例，CEA輕度升高者2例；7例其他分期患者的腫瘤標志物化驗結果正常。
1.3.5 并發癥情況
1例行雙氣囊電子小腸鏡下息肉圈套灼除時發生結腸穿孔，遂急診中轉開腹手術。1例術后發生腹部切口感染，經傷口換藥等處置后出院。
1.3.6 術后隨訪結果
1例術后失訪，10例隨訪1個月至7年（中位隨訪期2.12年），其中4例術后1～3個月死于十二指腸癌肝肺轉移、空腸腺癌肝轉移和結腸癌肝肺多發轉移，其余患者定期復查消化內鏡或消化道造影等檢查，若發現有較大息肉（> 1 cm者），則積極行內鏡下圈套切除。目前仍存活的6例，一般情況良好，1例患者偶有腹痛。隨訪病例均每半年復查一次小腸鏡行息肉圈套灼除。
2 討論
Peutz-Jeghers綜合征又稱黑斑息肉病，是一種以皮膚黏膜色素斑、胃腸道多發錯構瘤息肉和家族遺傳為特征性臨床表現的常染色體顯性遺傳病[3-4]。目前研究[5-6]認為，LKB1/STK11基因的胚系突變失活是Peutz-Jeghers綜合征的遺傳學病因，發病率1/25 000～1/8 000，臨床上較罕見。既往認為，錯構瘤是器官內正常組織的錯誤組合與排列，雖這種錯亂改變將隨著人體器官的發育而緩慢生長，但極少惡變。但目前研究[7-10]顯示，Peutz-Jeghers綜合征患者較正常人群更易發生惡性腫瘤的傾向，而且這種惡變傾向不僅局限于消化道的錯構瘤息肉，還易發生于消化道外惡性腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺癌等。本組221例中也有并發乳腺癌和宮頸癌者，本研究僅就11例腸道息肉癌變患者進行研究。
本組11例息肉惡變患者選自同期收治的221例Peutz-Jeghers綜合征患者，惡變率為4.98%，結果也提示Peutz-Jeghers綜合征息肉惡變并不少見。
本組患者的中位惡變年齡為31.36歲，明顯低于國外文獻[11-13]報道的42～44歲，而且最小者年僅16歲就發生多灶性息肉惡變，這提示臨床診療Peutz-Jeghers綜合征患者時需高度警惕其息肉存在惡變的可能性。
本組資料顯示，癌變息肉的平均直徑超過6 cm，小息肉（< 1 cm）未見惡變者，而發生遠處轉移患者的CA19-9、CA125、CEA升高，這提示Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤息肉的惡變與息肉增殖有關，臨床上對于Peutz-Jeghers綜合征息肉直徑較大（≥1 cm）而且腫瘤標志物明顯升高的患者需高度警惕其發生惡變和廣泛轉移的可能。
本組中11例Peutz-Jeghers綜合征息肉惡變者的病理類型以管狀腺癌和黏液腺癌為主，但是也有較少見的腺鱗癌、神經內分泌癌，這提示在Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤息肉增殖惡變的過程中，其惡變細胞的來源可能存在多樣性，分析其原因可能與錯構瘤構成成分復雜有關。由于Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤多數是正常組織不正常發育形成的類瘤樣畸形，少數屬于間葉性腫瘤，因此，不同結構區域的惡變起源細胞的不同可能引起其病理類型的差異[14-16]。
本組術前通過內鏡確診者僅有4例，其余均是通過術中探查和快速病理才確診，這說明目前的內鏡檢查仍可能存在盲區。雖然有4例術中探查發現已處于Ⅳ期且術后很快死于廣泛播散轉移而預后極差，但其余病期患者的預后較好，這提示Peutz-Jeghers綜合征息肉惡變患者若能做到早發現、早治療，仍可獲得較好的臨床療效。
外科治療Peutz-Jeghers綜合征息肉多采用腸息肉摘除或息肉密集腸管切除的手術方式，雖然摘凈全部消化道散布的息肉費時費力，但手術難度不大。需要警惕的一個探查死角和處理難點是十二指腸處的息肉，因為息肉隆起后局部黏膜外觀改變，極易在縫扎切除息肉時誤切十二指腸大乳頭而引起膽管梗阻、胰腺炎等嚴重并發癥。因此，在處理十二指腸息肉時應該注意仔細辨別十二指腸大乳頭，一旦發現其被誤切，應立即進行十二指腸乳頭成形和支架管擴張內引流術。另外，對于十二指腸乳頭成形術后患者應警惕其發生膽管逆行感染和肝膿腫的可能。由于十二指腸第三、四段位于腹膜后，位置隱蔽，而息肉觸診又很軟，因此術中探查極易遺漏該處的息肉。本組中即有1例在術后2個月發生鎖骨上淋巴結轉移，再次行雙氣囊電子小腸鏡檢查才發現其來源于十二指腸第三段的息肉惡變。另外，本組中十二指腸息肉惡變占比高達36.36%，可能也是由于該部位在內鏡下治療以及術中探查的困難。而臨床上由于息肉引發的慢性腸套疊而使Peutz-Jeghers綜合征患者無法正常進食，因此，多數Peutz-Jeghers綜合征患者常處于營養不良和中重度貧血狀態，即使確診十二指腸息肉惡變，一般也很難承受胰十二指腸切除的手術創傷打擊。
Peutz-Jeghers綜合征多發錯構瘤息肉具有發病早、病程遷延的特點，不斷生長的胃腸道錯構瘤息肉極易繼發消化道出血、腸套疊、惡變等嚴重并發癥[1]，其中尤以息肉惡變的臨床危害最嚴重。現對空軍總醫院2005～2015年期間所診治的221例Peutz-Jeghers綜合征患者中11例錯構瘤息肉惡變病例的臨床病理資料進行回顧性分析，以期提高臨床對Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤息肉惡變的認識和診治能力。
1 臨床資料
1.1 一般資料
我院2005～2015年期間所收治的Peutz-Jeghers綜合征患者共221例，11例確診為息肉癌變。患者均符合Peutz-Jeghers綜合征診斷標準[2]。11例患者中男8例，女3例（性別比為2.67 : 1）。有明確家族史者6例，無家族史者5例。首次住院治療Peutz-Jeghers綜合征息肉的年齡6～36歲，中位年齡17.73歲；確診息肉惡變的年齡16～42歲，中位年齡31.36歲。
1.2 診斷及治療
本組11例患者均先后多次接受內鏡下診治，行腸鏡20例次，胃鏡8例次，雙氣囊電子小腸鏡19例次（其中經口13例次、經肛6例次），膠囊內鏡1例次。經內鏡檢查確診息肉惡變4例，7例術中行息肉切除活檢病理提示息肉癌變。內鏡下圈套或灼除息肉997枚，息肉大小為1～10 cm，平均4.37 cm。
本組11例患者先后行25例次手術（1～4次/例，平均2.27次/例）。手術原因：腸套疊、腸梗阻17例次，內鏡發現息肉惡變4例次，消化道出血2例次，腸粘連1例次，腹痛1例次。手術方式：小腸部分切除術11例次，小腸、結腸息肉摘除術10例次，因闌尾腔內息肉行闌尾切除術1例次，因內鏡治療發生穿孔行結腸穿孔修補術1例次，左半結腸切除1例次，直腸癌根治術1例次。術后3例患者接受XELOX方案化療，其余未作特殊治療。
1.3 結果
1.3.1 手術情況
本組11例患者均無手術死亡。手術1次摘除Peutz-Jeghers綜合征息肉1例最多者達165枚。其中發現惡變息肉的直徑為5～8 cm，平均6.09 cm。
1.3.2 癌變息肉的部位
十二指腸4例，小腸4例（其中2例為多灶癌變），結直腸3例。
1.3.3 病理類型
高分化管狀腺癌5例，中低分化腺癌伴黏液腺癌2例，黏液腺癌3例，腺鱗癌合并神經內分泌癌1例。
1.3.4 術后病理分期
Ⅳ期4例（肝轉移3例、腹腔轉移1例），Ⅲ期3例，Ⅱ期2例，Ⅰ期2例。其中4例Ⅳ期患者中CA19-9明顯升高4例，CA125中度升高者3例，CEA輕度升高者2例；7例其他分期患者的腫瘤標志物化驗結果正常。
1.3.5 并發癥情況
1例行雙氣囊電子小腸鏡下息肉圈套灼除時發生結腸穿孔，遂急診中轉開腹手術。1例術后發生腹部切口感染，經傷口換藥等處置后出院。
1.3.6 術后隨訪結果
1例術后失訪，10例隨訪1個月至7年（中位隨訪期2.12年），其中4例術后1～3個月死于十二指腸癌肝肺轉移、空腸腺癌肝轉移和結腸癌肝肺多發轉移，其余患者定期復查消化內鏡或消化道造影等檢查，若發現有較大息肉（> 1 cm者），則積極行內鏡下圈套切除。目前仍存活的6例，一般情況良好，1例患者偶有腹痛。隨訪病例均每半年復查一次小腸鏡行息肉圈套灼除。
2 討論
Peutz-Jeghers綜合征又稱黑斑息肉病，是一種以皮膚黏膜色素斑、胃腸道多發錯構瘤息肉和家族遺傳為特征性臨床表現的常染色體顯性遺傳病[3-4]。目前研究[5-6]認為，LKB1/STK11基因的胚系突變失活是Peutz-Jeghers綜合征的遺傳學病因，發病率1/25 000～1/8 000，臨床上較罕見。既往認為，錯構瘤是器官內正常組織的錯誤組合與排列，雖這種錯亂改變將隨著人體器官的發育而緩慢生長，但極少惡變。但目前研究[7-10]顯示，Peutz-Jeghers綜合征患者較正常人群更易發生惡性腫瘤的傾向，而且這種惡變傾向不僅局限于消化道的錯構瘤息肉，還易發生于消化道外惡性腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、肺癌等。本組221例中也有并發乳腺癌和宮頸癌者，本研究僅就11例腸道息肉癌變患者進行研究。
本組11例息肉惡變患者選自同期收治的221例Peutz-Jeghers綜合征患者，惡變率為4.98%，結果也提示Peutz-Jeghers綜合征息肉惡變并不少見。
本組患者的中位惡變年齡為31.36歲，明顯低于國外文獻[11-13]報道的42～44歲，而且最小者年僅16歲就發生多灶性息肉惡變，這提示臨床診療Peutz-Jeghers綜合征患者時需高度警惕其息肉存在惡變的可能性。
本組資料顯示，癌變息肉的平均直徑超過6 cm，小息肉（< 1 cm）未見惡變者，而發生遠處轉移患者的CA19-9、CA125、CEA升高，這提示Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤息肉的惡變與息肉增殖有關，臨床上對于Peutz-Jeghers綜合征息肉直徑較大（≥1 cm）而且腫瘤標志物明顯升高的患者需高度警惕其發生惡變和廣泛轉移的可能。
本組中11例Peutz-Jeghers綜合征息肉惡變者的病理類型以管狀腺癌和黏液腺癌為主，但是也有較少見的腺鱗癌、神經內分泌癌，這提示在Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤息肉增殖惡變的過程中，其惡變細胞的來源可能存在多樣性，分析其原因可能與錯構瘤構成成分復雜有關。由于Peutz-Jeghers綜合征錯構瘤多數是正常組織不正常發育形成的類瘤樣畸形，少數屬于間葉性腫瘤，因此，不同結構區域的惡變起源細胞的不同可能引起其病理類型的差異[14-16]。
本組術前通過內鏡確診者僅有4例，其余均是通過術中探查和快速病理才確診，這說明目前的內鏡檢查仍可能存在盲區。雖然有4例術中探查發現已處于Ⅳ期且術后很快死于廣泛播散轉移而預后極差，但其余病期患者的預后較好，這提示Peutz-Jeghers綜合征息肉惡變患者若能做到早發現、早治療，仍可獲得較好的臨床療效。
外科治療Peutz-Jeghers綜合征息肉多采用腸息肉摘除或息肉密集腸管切除的手術方式，雖然摘凈全部消化道散布的息肉費時費力，但手術難度不大。需要警惕的一個探查死角和處理難點是十二指腸處的息肉，因為息肉隆起后局部黏膜外觀改變，極易在縫扎切除息肉時誤切十二指腸大乳頭而引起膽管梗阻、胰腺炎等嚴重并發癥。因此，在處理十二指腸息肉時應該注意仔細辨別十二指腸大乳頭，一旦發現其被誤切，應立即進行十二指腸乳頭成形和支架管擴張內引流術。另外，對于十二指腸乳頭成形術后患者應警惕其發生膽管逆行感染和肝膿腫的可能。由于十二指腸第三、四段位于腹膜后，位置隱蔽，而息肉觸診又很軟，因此術中探查極易遺漏該處的息肉。本組中即有1例在術后2個月發生鎖骨上淋巴結轉移，再次行雙氣囊電子小腸鏡檢查才發現其來源于十二指腸第三段的息肉惡變。另外，本組中十二指腸息肉惡變占比高達36.36%，可能也是由于該部位在內鏡下治療以及術中探查的困難。而臨床上由于息肉引發的慢性腸套疊而使Peutz-Jeghers綜合征患者無法正常進食，因此，多數Peutz-Jeghers綜合征患者常處于營養不良和中重度貧血狀態，即使確診十二指腸息肉惡變，一般也很難承受胰十二指腸切除的手術創傷打擊。