引用本文： 徐建, 鄒振玉, 邢曉偉, 馬躍, 王玲旳, 鄒貴軍, 胡時棟, 杜曉輝. 圍手術期應用胸腺五肽對直腸癌患者免疫功能的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(5): 561-564. doi: 10.7507/1007-9424.20160151 復制
直腸癌是普通外科的常見疾病，手術仍是目前最有效的根治手段，但是手術作為一種有創的治療方式，會對機體免疫功能造成打擊，使原本腫瘤患者體內的免疫力低下更為嚴重[1]，這不僅使術后感染等并發癥的發生率增加，在免疫功能抑制的情況下，也會促進腫瘤的復發和轉移[2]。因此，在圍手術期最大程度地保護患者的免疫功能具有重要的臨床意義。過繼免疫治療可以明顯提高機體免疫力、增強自身抗腫瘤能力[3]，但由于其治療費用高，對儀器設備及操作條件要求嚴格，臨床普及任重而道遠。因此，選擇經濟有效的腫瘤輔助治療措施以提高患者免疫功能顯得尤為重要。胸腺五肽在感染性疾病、腫瘤化療過程中對免疫功能具有很好的保護作用[4-7]，對手術創傷后免疫功能的保護尚少見報道，現將相關臨床研究總結如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2015年1月至2015年4月期間在解放軍總醫院普通外科接受腹腔鏡輔助腹會陰聯合直腸癌根治術患者42例，其中男29例，女13例；年齡46～74歲，平均57.3歲。所有患者入組前均行腸鏡檢查，病理活檢結果支持直腸癌診斷，且腫瘤低位，需行腹會陰聯合直腸癌根治術。術前評估一般情況良好，無嚴重心肺疾病，能耐受手術，未行放療、化療等造成免疫功能抑制的治療。根據圍手術期是否輔助應用胸腺五肽分為研究組（21例）和對照組（21例），2組患者在性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、分化程度、腫瘤分期等方面比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表 1。
表1
2組患者一般資料比較（例）
1.2 方法
所有患者術前第1 d進流食，術前夜口服聚乙二醇電解質散劑進行腸道準備，手術方式為腹腔鏡輔助腹會陰聯合直腸癌根治術，術者為同一主任醫師。對照組患者術后常規給予胃腸減壓、補液、營養支持等對癥治療，研究組在對照組對癥治療基礎上于術前第1 d至術后第5 d給予胸腺五肽注射液2 mg肌注，1次/d，7 d為1個療程。
1.3 觀察指標
監測2組患者術前第1 d及術后第1 d和第5 d時的靜脈血淋巴細胞計數、T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+）及免疫球蛋白（IgG、IgM及IgA）變化情況。
1.4 統計學方法
使用SPSS 16.0統計軟件對收集的數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 治療前后2組患者淋巴細胞計數變化情況比較
①術前第1 d和術后第1 d時，治療組和對照組間淋巴細胞計數比較差異無統計學意義（P > 0.05）；術后第5 d時，治療組淋巴細胞計數明顯高于對照組（P < 0.05）。②治療組和對照組淋巴細胞計數在術后第1 d時均較術前第1 d時明顯降低（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時與術前比較差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組在術后第5 d時仍明顯低于術前第1 d（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時明顯高于術后第1 d（P < 0.05），對照組在術后第5 d時與術后第1 d時比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
2組患者淋巴細胞計數變化情況比較（×109 / L，2.2 治療前后2組患者T細胞亞群變化情況比較
①術前第1 d和術后第1 d時，治療組和對照組間T細胞各亞群表型變化比較差異無統計學意義（P > 0.05）；術后第5 d時，治療組CD3+、CD4+、CD8+值明顯高于對照組（P < 0.05），CD4+/CD8+值在2組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。②治療組和對照組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值在術后第1 d時均較術前第1 d時均明顯降低（P < 0.05），治療組上述指標在術后第5 d與術前第1 d時比較差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組上述指標在術后第5 d時仍明顯低于術前第1 d（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值均明顯高于術后第1 d（P < 0.05），對照組在術后第5 d時僅CD4+/CD8+值明顯高于術后第1 d，而CD3+、CD4+、CD8+與術后第1 d時比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 3。
表3
2組患者淋巴細胞亞群表型變化情況比較（2.3 治療前后2組患者免疫球蛋白變化情況
①術前第1 d和術后第1 d時，2組患者IgG、IgM及IgA比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；術后第5 d時，治療組IgG、IgM值明顯高于對照組（P < 0.05），IgA值在2組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。②治療組和對照組IgG、IgA、IgM值在術后第1 d時較術前第1 d時均明顯降低（P < 0.05）；術后第5 d，治療組IgG、IgA、IgM與術前第1 d時比較差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組上述指標在術后第5 d時仍明顯低于術前第1 d（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時IgG、IgM值均明顯高于術后第1 d（P < 0.05），對照組在術后第5 d時IgG、IgA、IgM與術后第1 d時比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 4
表4
2組患者血清免疫球蛋白變化情況比較（g/L，3 討論
腫瘤病因及發病機制復雜，至今尚未完全闡明。目前主要認為腫瘤的發生與各種致癌因素作用下導致的癌基因激活和抑癌基因失活有關；同時，免疫功能低下及腫瘤免疫逃逸機制的存在，是腫瘤進一步發展及轉移的重要因素[2]。然而，作為直腸癌最主要的治療手段，手術雖然能夠切除腫瘤病灶，但同時手術帶來的創傷也會嚴重打擊機體的免疫能力[8]。因此，在手術治療的同時保護患者免疫功能對于提高腫瘤患者遠期預后就顯得非常重要。
腹腔鏡直腸癌切除術具有微創、操作靈活、最大限度保護患者生理功能的優勢[9]；同時有臨床研究[10-11]表明，腹腔鏡手術創傷小，較常規開腹手術對患者免疫功能的打擊小，可以延緩術后腫瘤的復發和轉移。但很多文獻[12-14]報道，微創手術也不能完全避免手術創傷對免疫功能的抑制，免疫球蛋白以及T細胞各亞群都會有不同程度地降低。T細胞是體內發揮抗腫瘤作用最主要的細胞，其不同亞群具有不同的作用，CD3+分子能夠識別抗原，CD4+分子輔助B細胞產生抗體，CD8+分子能負向調節免疫功能，T細胞各亞群共同維持細胞免疫的平衡[15]。CD4+與CD8+比例的平衡對于維持正常的免疫功能也有著重要意義。免疫球蛋白能夠識別并消滅抗原，預防術后感染的發生。手術及創傷能夠使免疫球蛋白消耗并抑制其合成，創傷嚴重程度與免疫球蛋白降低程度具有相關性[16]。
胸腺五肽在調節機體免疫功能中發揮著重要的作用，它是胸腺生成素Ⅱ的一部分肽鏈片段，具有后者的全部生理功能，因為其由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，所以被稱為胸腺五肽。在正常機體狀態下，胸腺五肽不僅可以誘導T細胞分化成熟，還可以增強B細胞的功能，促進IgG、IgA、IgM類型抗體的分泌。此外，胸腺五肽還能增強巨噬細胞的吞噬功能，延長T細胞壽命，促進各種炎性細胞因子的分泌。蘭志偉等[17]在動物研究中證實了胸腺五肽可以提高肝癌大鼠CD3+、CD4+ T細胞的比例，改善腫瘤免疫微環境，并認為這與胸腺五肽能夠促進T細胞分化成熟有關。同時，黃文華[18]、謝婧等[19]報道，臨床上應用胸腺五肽提高免疫力效果確切，毒副作用小，安全性好，可以放心應用。很多研究[20-22]證實了胸腺五肽在感染性疾病中的輔助治療作用。另外，胸腺五肽配合中晚期腫瘤的化療，可以保護患者免疫功能[23-27]。
本研究在對接受腹腔鏡輔助腹會陰聯合直腸癌根治術患者的圍手術期（術前第1 d至術后第5 d）應用胸腺五肽，初步結果發現，2組患者術后第1 d同術前第1 d相比，淋巴細胞計數、T細胞亞群及免疫球蛋白均顯著降低（P < 0.05），結果提示，手術創傷對機體免疫功能造成了明顯的打擊，同時治療組術后第5 d各項指標（除IgA、CD4+/CD8+以外）均高于對照組（P < 0.05），且各指標水平與術前相比差異無統計學意義（P > 0.05），而同時對照組各指標（除IgA以外）仍低于術前水平（P < 0.05），說明治療組應用胸腺五肽促進了患者術后免疫功能的恢復。對于IgA水平在2組間差異無統計學意義，分析其原因可能與樣本量過小有關。
以上結果初步提示，手術創傷可以明顯降低患者的免疫功能，圍手術期應用胸腺五肽可以促進術后患者免疫功能的恢復，可作為直腸癌患者圍手術期的一種輔助治療手段，具有較好的應用價值。
直腸癌是普通外科的常見疾病，手術仍是目前最有效的根治手段，但是手術作為一種有創的治療方式，會對機體免疫功能造成打擊，使原本腫瘤患者體內的免疫力低下更為嚴重[1]，這不僅使術后感染等并發癥的發生率增加，在免疫功能抑制的情況下，也會促進腫瘤的復發和轉移[2]。因此，在圍手術期最大程度地保護患者的免疫功能具有重要的臨床意義。過繼免疫治療可以明顯提高機體免疫力、增強自身抗腫瘤能力[3]，但由于其治療費用高，對儀器設備及操作條件要求嚴格，臨床普及任重而道遠。因此，選擇經濟有效的腫瘤輔助治療措施以提高患者免疫功能顯得尤為重要。胸腺五肽在感染性疾病、腫瘤化療過程中對免疫功能具有很好的保護作用[4-7]，對手術創傷后免疫功能的保護尚少見報道，現將相關臨床研究總結如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2015年1月至2015年4月期間在解放軍總醫院普通外科接受腹腔鏡輔助腹會陰聯合直腸癌根治術患者42例，其中男29例，女13例；年齡46～74歲，平均57.3歲。所有患者入組前均行腸鏡檢查，病理活檢結果支持直腸癌診斷，且腫瘤低位，需行腹會陰聯合直腸癌根治術。術前評估一般情況良好，無嚴重心肺疾病，能耐受手術，未行放療、化療等造成免疫功能抑制的治療。根據圍手術期是否輔助應用胸腺五肽分為研究組（21例）和對照組（21例），2組患者在性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、分化程度、腫瘤分期等方面比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表 1。
表1
2組患者一般資料比較（例）
1.2 方法
所有患者術前第1 d進流食，術前夜口服聚乙二醇電解質散劑進行腸道準備，手術方式為腹腔鏡輔助腹會陰聯合直腸癌根治術，術者為同一主任醫師。對照組患者術后常規給予胃腸減壓、補液、營養支持等對癥治療，研究組在對照組對癥治療基礎上于術前第1 d至術后第5 d給予胸腺五肽注射液2 mg肌注，1次/d，7 d為1個療程。
1.3 觀察指標
監測2組患者術前第1 d及術后第1 d和第5 d時的靜脈血淋巴細胞計數、T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+）及免疫球蛋白（IgG、IgM及IgA）變化情況。
1.4 統計學方法
使用SPSS 16.0統計軟件對收集的數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 治療前后2組患者淋巴細胞計數變化情況比較
①術前第1 d和術后第1 d時，治療組和對照組間淋巴細胞計數比較差異無統計學意義（P > 0.05）；術后第5 d時，治療組淋巴細胞計數明顯高于對照組（P < 0.05）。②治療組和對照組淋巴細胞計數在術后第1 d時均較術前第1 d時明顯降低（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時與術前比較差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組在術后第5 d時仍明顯低于術前第1 d（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時明顯高于術后第1 d（P < 0.05），對照組在術后第5 d時與術后第1 d時比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表 2。
表2
2組患者淋巴細胞計數變化情況比較（×109 / L，2.2 治療前后2組患者T細胞亞群變化情況比較
①術前第1 d和術后第1 d時，治療組和對照組間T細胞各亞群表型變化比較差異無統計學意義（P > 0.05）；術后第5 d時，治療組CD3+、CD4+、CD8+值明顯高于對照組（P < 0.05），CD4+/CD8+值在2組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。②治療組和對照組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值在術后第1 d時均較術前第1 d時均明顯降低（P < 0.05），治療組上述指標在術后第5 d與術前第1 d時比較差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組上述指標在術后第5 d時仍明顯低于術前第1 d（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值均明顯高于術后第1 d（P < 0.05），對照組在術后第5 d時僅CD4+/CD8+值明顯高于術后第1 d，而CD3+、CD4+、CD8+與術后第1 d時比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 3。
表3
2組患者淋巴細胞亞群表型變化情況比較（2.3 治療前后2組患者免疫球蛋白變化情況
①術前第1 d和術后第1 d時，2組患者IgG、IgM及IgA比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；術后第5 d時，治療組IgG、IgM值明顯高于對照組（P < 0.05），IgA值在2組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。②治療組和對照組IgG、IgA、IgM值在術后第1 d時較術前第1 d時均明顯降低（P < 0.05）；術后第5 d，治療組IgG、IgA、IgM與術前第1 d時比較差異無統計學意義（P > 0.05），但對照組上述指標在術后第5 d時仍明顯低于術前第1 d（P < 0.05）；治療組在術后第5 d時IgG、IgM值均明顯高于術后第1 d（P < 0.05），對照組在術后第5 d時IgG、IgA、IgM與術后第1 d時比較差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 4
表4
2組患者血清免疫球蛋白變化情況比較（g/L，3 討論
腫瘤病因及發病機制復雜，至今尚未完全闡明。目前主要認為腫瘤的發生與各種致癌因素作用下導致的癌基因激活和抑癌基因失活有關；同時，免疫功能低下及腫瘤免疫逃逸機制的存在，是腫瘤進一步發展及轉移的重要因素[2]。然而，作為直腸癌最主要的治療手段，手術雖然能夠切除腫瘤病灶，但同時手術帶來的創傷也會嚴重打擊機體的免疫能力[8]。因此，在手術治療的同時保護患者免疫功能對于提高腫瘤患者遠期預后就顯得非常重要。
腹腔鏡直腸癌切除術具有微創、操作靈活、最大限度保護患者生理功能的優勢[9]；同時有臨床研究[10-11]表明，腹腔鏡手術創傷小，較常規開腹手術對患者免疫功能的打擊小，可以延緩術后腫瘤的復發和轉移。但很多文獻[12-14]報道，微創手術也不能完全避免手術創傷對免疫功能的抑制，免疫球蛋白以及T細胞各亞群都會有不同程度地降低。T細胞是體內發揮抗腫瘤作用最主要的細胞，其不同亞群具有不同的作用，CD3+分子能夠識別抗原，CD4+分子輔助B細胞產生抗體，CD8+分子能負向調節免疫功能，T細胞各亞群共同維持細胞免疫的平衡[15]。CD4+與CD8+比例的平衡對于維持正常的免疫功能也有著重要意義。免疫球蛋白能夠識別并消滅抗原，預防術后感染的發生。手術及創傷能夠使免疫球蛋白消耗并抑制其合成，創傷嚴重程度與免疫球蛋白降低程度具有相關性[16]。
胸腺五肽在調節機體免疫功能中發揮著重要的作用，它是胸腺生成素Ⅱ的一部分肽鏈片段，具有后者的全部生理功能，因為其由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，所以被稱為胸腺五肽。在正常機體狀態下，胸腺五肽不僅可以誘導T細胞分化成熟，還可以增強B細胞的功能，促進IgG、IgA、IgM類型抗體的分泌。此外，胸腺五肽還能增強巨噬細胞的吞噬功能，延長T細胞壽命，促進各種炎性細胞因子的分泌。蘭志偉等[17]在動物研究中證實了胸腺五肽可以提高肝癌大鼠CD3+、CD4+ T細胞的比例，改善腫瘤免疫微環境，并認為這與胸腺五肽能夠促進T細胞分化成熟有關。同時，黃文華[18]、謝婧等[19]報道，臨床上應用胸腺五肽提高免疫力效果確切，毒副作用小，安全性好，可以放心應用。很多研究[20-22]證實了胸腺五肽在感染性疾病中的輔助治療作用。另外，胸腺五肽配合中晚期腫瘤的化療，可以保護患者免疫功能[23-27]。
本研究在對接受腹腔鏡輔助腹會陰聯合直腸癌根治術患者的圍手術期（術前第1 d至術后第5 d）應用胸腺五肽，初步結果發現，2組患者術后第1 d同術前第1 d相比，淋巴細胞計數、T細胞亞群及免疫球蛋白均顯著降低（P < 0.05），結果提示，手術創傷對機體免疫功能造成了明顯的打擊，同時治療組術后第5 d各項指標（除IgA、CD4+/CD8+以外）均高于對照組（P < 0.05），且各指標水平與術前相比差異無統計學意義（P > 0.05），而同時對照組各指標（除IgA以外）仍低于術前水平（P < 0.05），說明治療組應用胸腺五肽促進了患者術后免疫功能的恢復。對于IgA水平在2組間差異無統計學意義，分析其原因可能與樣本量過小有關。
以上結果初步提示，手術創傷可以明顯降低患者的免疫功能，圍手術期應用胸腺五肽可以促進術后患者免疫功能的恢復，可作為直腸癌患者圍手術期的一種輔助治療手段，具有較好的應用價值。
