引用本文： 陳晨, 高慶軍, 趙代偉. 原發性甲狀腺淋巴瘤4例臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(2): 240-242. doi: 10.7507/1007-9424.20160066 復制
淋巴結外惡性淋巴瘤可發生于胃腸道、唾液腺、乳腺、甲狀腺等部位，其中以胃腸道居多，而發生于甲狀腺的原發性甲狀腺淋巴瘤是一種少見疾病，占甲狀腺惡性腫瘤的5% [1]、結外惡性淋巴瘤的2% [2]。原發性甲狀腺淋巴瘤好發于中老年女性，平均發病年齡為66歲，男女比例為1:5 [3]。筆者所在單位于2015年收治4例，對其臨床理理特征、診斷、治療等進行分析，結合相關文獻進行復習以提高對本病的認識。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者，女，61歲。因“發現頸前包塊1個月”入院。查體：甲狀腺右葉可捫及一大小約1.5 cm×1.5 cm結節，質韌，邊界欠清，形態欠規則，甲狀腺左葉未捫及明顯結節，頸部淋巴結未捫及異常腫大。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸（T3） 0.81 nmol/L，甲狀腺激素（T4） 0.70 nmol/L，促甲狀腺激素（TSH） >150.000 mU/L。甲狀腺球蛋白抗體（TgAb） 2 507.00 U/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）>1 000.00 U/mL。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎。診斷：①甲狀腺右葉腫瘤? ②橋本甲狀腺炎；③甲狀腺功能減退。行甲狀腺右葉切除術，術中冰凍結果回示：甲狀腺右葉纖維組織內見大量中等大小淋巴細胞彌漫浸潤性生長，不除外淋巴造血系統腫瘤，需常規切片及免疫組織化學最終明確診斷。常規切片病理報告回示：甲狀腺右葉纖維組織內見大量中等大小淋巴細胞彌漫浸潤性生長，不能除外淋巴造血系統腫瘤，需免疫組織化學協助診斷。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺右葉黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
1.2 病例2
患者，女，50歲。因“發現甲狀腺右葉包塊8個月，進行性增大1個月”入院。查體：甲狀腺右葉可捫及一大小約2.0 cm×1.0 cm質韌結節，邊界清楚，形態規則，隨吞咽上下活動，甲狀腺左葉未捫及明顯結節及包塊。甲狀腺功能：T3 1.05 nmol/L，T4 80.90 nmol/L，TSH 31.985 mU/L。TGAb 95.40 U/mL，TPOAb>1 300.00 U/mL。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎。診斷：①右葉結節性甲狀腺腫? ②橋本甲狀腺炎；③甲狀腺功能減退。行甲狀腺右葉切除術，術中冰凍結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎，部分區域見中等或中等偏小的圓形淋巴樣細胞彌漫或結節狀增生，不能除外惡性，待常規切片檢查及免疫組織化學標記幫助明確。常規切片病理報告回示：甲狀腺右葉呈橋本甲狀腺炎，疑為非霍奇金淋巴瘤，待免疫組織化學明確。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺右葉黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
1.3 病例3
患者，女，64歲。因“發現左側頸部包塊并進行性增大4個月”入院。查體：氣管向右移位，甲狀腺左葉可捫及一約10 cm×6 cm大小包塊，質硬，邊界清楚，無明顯壓痛，活動度差。甲狀腺右葉未捫及明顯包塊，頸部雙側可捫及數枚腫大淋巴結，質較硬，活動可，無壓痛。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺左葉纖維組織增生，炎細胞浸潤，淋巴結細胞增生活躍。甲狀腺功能：T3 1.24 nmol/L，T4 138.30 nmol/L，TSH 3.062 mU/L。TGAb >500.00 U/mL，TPOAb >28.00 U/mL。診斷：①左側頸部包塊原因：甲狀腺未分化癌?淋巴瘤?②橋本甲狀腺炎。行甲狀腺左葉切除術。術中冰凍結果回示：甲狀腺左葉腫瘤，傾向于未分化癌?淋巴瘤?具體類型待常規切片及免疫組織化學明確。常規切片病理報告回示：甲狀腺左葉腫瘤，傾向于未分化癌?淋巴瘤?具體待免疫組織化學明確。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺左葉彌漫性大B細胞淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
1.4 病例4
患者，男，42歲。因“發現頸部包塊8年，進行性增大2個月”入院。查體：氣管明顯偏向左側。右側頸部可捫及一大小約10 cm×8 cm質韌包塊，邊界不清，甲狀腺左葉可捫及多發小結節，頸部淺表淋巴結未捫及明顯腫大。甲狀腺功能：T3 2.41 nmol/L，T4 128.40 nmol/L，TSH 15.565 mU/L。TGAb>3 000 U/mL、TPOAb >1 000 U/mL。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎。診斷：①甲狀腺右葉巨大包塊：甲狀腺腫瘤?②橋本甲狀腺炎；③亞臨床甲減。行甲狀腺右葉切除術。術中冰凍結果回示：甲狀腺右葉惡性腫瘤，傾向髓樣癌，待常規切片及免疫組織化學最終診斷。常規切片病理報告回示：甲狀腺右葉惡性腫瘤，傾向髓樣瘤，需免疫組織化學協助明確。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺右葉彌漫性大B細胞淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
2 討論
2.1 臨床病理特征
原發性甲狀腺淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤為高發，約占93%，霍奇金淋巴瘤相對少見[4]。絕大多數原發性甲狀腺淋巴瘤為成熟B細胞淋巴瘤，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤為最常見的兩種病理類型[3]，所占比例分別為70%和30% [5]，其他病理類型如套細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤均有報道[6-8],但相對少見。結外淋巴瘤中發生在胃腸道的發病機理研究相對較多，而在甲狀腺上的研究相對較少，我們所知正常甲狀腺幾乎不含淋巴組織，但可因炎癥、自身免疫等慢性抗原刺激而獲得淋巴組織，這種獲得的淋巴組織和原發性甲狀腺淋巴瘤組織類似，可為發展成原發性甲狀腺淋巴瘤提供基礎[9]。橋本甲狀腺炎為自身免疫性疾病，其甲狀腺淋巴瘤的發病率約為同年齡同性別正常人群的40～80倍[10]，因此有學者將橋本甲狀腺炎作為原發性甲狀腺淋巴瘤的前期病變，本組報道病例中4例均合并橋本甲狀腺炎，可能是由于報道病例較少緣故。原發性甲狀腺淋巴瘤通常表現為存在數年的頸部腫物短時間內迅速增大或無痛的甲狀腺腫塊彌散性增大[11]。本組病例中共有3例患者因頸部包塊進行性增大而就診，故在臨床中患者有頸部包塊近期增大比較明顯，同時合并橋本甲狀腺炎者需考慮該診斷。
2.2 診斷方法
甲狀腺疾病常需行甲狀腺功能、B超檢查，必要時為了明確包塊與周圍組織關系還需行頸部CT檢查，但這些檢查對原發性甲狀腺淋巴瘤特異性不高。有研究[12]表明，B超檢查常提示甲狀腺后方回聲增強是原發性甲狀腺淋巴瘤的特征性表現。對于細針穿刺吸取細胞學檢查，有學者[13]收集23例原發性甲狀腺淋巴瘤病例，其術前細針穿刺吸取細胞學檢查對該病的準確率為63%；與其相似更大樣本的研究顯示，細針穿刺吸取細胞學檢查診斷對該病的準確率也只有65% [14]。有研究[15]表明，細針穿刺吸取細胞學檢查對彌漫性大B細胞淋巴瘤的診斷準確明顯高于黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，歸咎于其兩種細胞表現的明顯差異。現階段對于原發性甲狀腺淋巴瘤的術前診斷準確度最高的依舊為細針穿刺吸取細胞學檢查，而術后最可靠的診斷為常規切片病理檢測及免疫組織化學檢測，且免疫組織化學檢測可進一步明確腫瘤的組織學類型，對于術后的綜合治療有一定指導作用[16]。
總之，原發性甲狀腺淋巴瘤術前診斷極為困難，明確診斷有賴于手術標本常規病理檢查聯合免疫組織化學標記。該4例患者術前穿刺檢查均未提示淋巴瘤，可能為包塊大未能取到病變組織。在今后細針穿刺吸取細胞學檢查懷疑淋巴瘤的患者中可否行粗針穿刺活檢及多點取材并完善免疫組織化學檢查，以提高術前診斷率，有待我們繼續研究。
2.3 治療方法
原發性甲狀腺淋巴瘤的治療方式有放化療、手術治療及靶向治療的綜合治療。目前臨床上爭論較多集中在什么情況下需要行手術治療以及采用何種手術方式，在放化療上基本達成一致。原發性甲狀腺淋巴瘤一般對放化療較敏感，外科手術治療是有限的。目前大多數學者認為只有當患者腫瘤體積較大且有明顯的壓迫癥狀時，才可手術切除以解除壓迫癥狀，以及進一步明確診斷[17]，沒有必要盲目擴大切除范圍[18]。本組患者4例均為術后得到確診，其中病例3和病例4診斷巨大包塊，有呼吸困難不適，需手術緩解癥狀。對于病例1和病例2選擇手術治療的原因均為術前及術中未能明確診斷，同時惡性可能性大，遂在行包塊切除術后加行風險更大的同側殘余腺葉切除術，術中注意保護好周圍組織，以防術后聲音嘶啞及低鈣抽搐發生。有學者[19]認為，如果不排除淋巴瘤，則應采用保全功能的手術，而不考慮行高風險的根治性手術，待術后病理診斷明確后再考慮進一步治療。也有學者的研究[3, 20]表明，黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是甲狀腺淋巴瘤中一個低度惡性的病理亞型，手術切除預后好，因此黏膜相關淋巴組織淋巴瘤應以手術治療為主并輔以放化療。Arrington等[21]分析了1936～1996年的91例甲狀腺非霍奇金淋巴瘤患者，總結出照射劑量是否超過40 Gy將顯著影響患者的預后，照射劑量超過40 Gy的5年生存率（56%）顯著高于劑量少于40 Gy的患者（26%）。而在化療方面采用比較多的是環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案，平均治療6個周期。而對于靶向治療的研究則在利妥昔單抗上，其主要運用在血液病中，在甲狀腺研究中甚少，具體作用如何還需更多研究。
總之，原發性甲狀腺淋巴瘤的治療以綜合治療為主，術前不能明確診斷而又有手術適應證者可先行手術治療，切莫盲目擴大手術范圍增加手術并發癥，術后確定其組織學分型后采用相應的放化療。
2.4 預后
國外經過32年的隨訪研究[3]表明，1 408例早期原發性甲狀腺淋巴瘤患者的中位生存期為9.3年，5年生存率為66%；但不同病理類型的預后差異很大：黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的5年無瘤生存率為96%，彌漫性大B細胞淋巴瘤為75%。患者的分期、組織學分型及采用合適的治療方式與預后都相關，為了提高原發性甲狀腺淋巴瘤的預后需要多學科間協同合作，最終提高患者生存率，改善生存質量。
淋巴結外惡性淋巴瘤可發生于胃腸道、唾液腺、乳腺、甲狀腺等部位，其中以胃腸道居多，而發生于甲狀腺的原發性甲狀腺淋巴瘤是一種少見疾病，占甲狀腺惡性腫瘤的5% [1]、結外惡性淋巴瘤的2% [2]。原發性甲狀腺淋巴瘤好發于中老年女性，平均發病年齡為66歲，男女比例為1:5 [3]。筆者所在單位于2015年收治4例，對其臨床理理特征、診斷、治療等進行分析，結合相關文獻進行復習以提高對本病的認識。
1 臨床資料
1.1 病例1
患者，女，61歲。因“發現頸前包塊1個月”入院。查體：甲狀腺右葉可捫及一大小約1.5 cm×1.5 cm結節，質韌，邊界欠清，形態欠規則，甲狀腺左葉未捫及明顯結節，頸部淋巴結未捫及異常腫大。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸（T3） 0.81 nmol/L，甲狀腺激素（T4） 0.70 nmol/L，促甲狀腺激素（TSH） >150.000 mU/L。甲狀腺球蛋白抗體（TgAb） 2 507.00 U/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）>1 000.00 U/mL。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎。診斷：①甲狀腺右葉腫瘤? ②橋本甲狀腺炎；③甲狀腺功能減退。行甲狀腺右葉切除術，術中冰凍結果回示：甲狀腺右葉纖維組織內見大量中等大小淋巴細胞彌漫浸潤性生長，不除外淋巴造血系統腫瘤，需常規切片及免疫組織化學最終明確診斷。常規切片病理報告回示：甲狀腺右葉纖維組織內見大量中等大小淋巴細胞彌漫浸潤性生長，不能除外淋巴造血系統腫瘤，需免疫組織化學協助診斷。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺右葉黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
1.2 病例2
患者，女，50歲。因“發現甲狀腺右葉包塊8個月，進行性增大1個月”入院。查體：甲狀腺右葉可捫及一大小約2.0 cm×1.0 cm質韌結節，邊界清楚，形態規則，隨吞咽上下活動，甲狀腺左葉未捫及明顯結節及包塊。甲狀腺功能：T3 1.05 nmol/L，T4 80.90 nmol/L，TSH 31.985 mU/L。TGAb 95.40 U/mL，TPOAb>1 300.00 U/mL。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎。診斷：①右葉結節性甲狀腺腫? ②橋本甲狀腺炎；③甲狀腺功能減退。行甲狀腺右葉切除術，術中冰凍結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎，部分區域見中等或中等偏小的圓形淋巴樣細胞彌漫或結節狀增生，不能除外惡性，待常規切片檢查及免疫組織化學標記幫助明確。常規切片病理報告回示：甲狀腺右葉呈橋本甲狀腺炎，疑為非霍奇金淋巴瘤，待免疫組織化學明確。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺右葉黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
1.3 病例3
患者，女，64歲。因“發現左側頸部包塊并進行性增大4個月”入院。查體：氣管向右移位，甲狀腺左葉可捫及一約10 cm×6 cm大小包塊，質硬，邊界清楚，無明顯壓痛，活動度差。甲狀腺右葉未捫及明顯包塊，頸部雙側可捫及數枚腫大淋巴結，質較硬，活動可，無壓痛。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺左葉纖維組織增生，炎細胞浸潤，淋巴結細胞增生活躍。甲狀腺功能：T3 1.24 nmol/L，T4 138.30 nmol/L，TSH 3.062 mU/L。TGAb >500.00 U/mL，TPOAb >28.00 U/mL。診斷：①左側頸部包塊原因：甲狀腺未分化癌?淋巴瘤?②橋本甲狀腺炎。行甲狀腺左葉切除術。術中冰凍結果回示：甲狀腺左葉腫瘤，傾向于未分化癌?淋巴瘤?具體類型待常規切片及免疫組織化學明確。常規切片病理報告回示：甲狀腺左葉腫瘤，傾向于未分化癌?淋巴瘤?具體待免疫組織化學明確。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺左葉彌漫性大B細胞淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
1.4 病例4
患者，男，42歲。因“發現頸部包塊8年，進行性增大2個月”入院。查體：氣管明顯偏向左側。右側頸部可捫及一大小約10 cm×8 cm質韌包塊，邊界不清，甲狀腺左葉可捫及多發小結節，頸部淺表淋巴結未捫及明顯腫大。甲狀腺功能：T3 2.41 nmol/L，T4 128.40 nmol/L，TSH 15.565 mU/L。TGAb>3 000 U/mL、TPOAb >1 000 U/mL。細針穿刺吸取細胞學檢查結果回示：甲狀腺右葉橋本甲狀腺炎。診斷：①甲狀腺右葉巨大包塊：甲狀腺腫瘤?②橋本甲狀腺炎；③亞臨床甲減。行甲狀腺右葉切除術。術中冰凍結果回示：甲狀腺右葉惡性腫瘤，傾向髓樣癌，待常規切片及免疫組織化學最終診斷。常規切片病理報告回示：甲狀腺右葉惡性腫瘤，傾向髓樣瘤，需免疫組織化學協助明確。免疫組織化學病理診斷示：甲狀腺右葉彌漫性大B細胞淋巴瘤。術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松1個療程化療。
2 討論
2.1 臨床病理特征
原發性甲狀腺淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤為高發，約占93%，霍奇金淋巴瘤相對少見[4]。絕大多數原發性甲狀腺淋巴瘤為成熟B細胞淋巴瘤，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤為最常見的兩種病理類型[3]，所占比例分別為70%和30% [5]，其他病理類型如套細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤均有報道[6-8],但相對少見。結外淋巴瘤中發生在胃腸道的發病機理研究相對較多，而在甲狀腺上的研究相對較少，我們所知正常甲狀腺幾乎不含淋巴組織，但可因炎癥、自身免疫等慢性抗原刺激而獲得淋巴組織，這種獲得的淋巴組織和原發性甲狀腺淋巴瘤組織類似，可為發展成原發性甲狀腺淋巴瘤提供基礎[9]。橋本甲狀腺炎為自身免疫性疾病，其甲狀腺淋巴瘤的發病率約為同年齡同性別正常人群的40～80倍[10]，因此有學者將橋本甲狀腺炎作為原發性甲狀腺淋巴瘤的前期病變，本組報道病例中4例均合并橋本甲狀腺炎，可能是由于報道病例較少緣故。原發性甲狀腺淋巴瘤通常表現為存在數年的頸部腫物短時間內迅速增大或無痛的甲狀腺腫塊彌散性增大[11]。本組病例中共有3例患者因頸部包塊進行性增大而就診，故在臨床中患者有頸部包塊近期增大比較明顯，同時合并橋本甲狀腺炎者需考慮該診斷。
2.2 診斷方法
甲狀腺疾病常需行甲狀腺功能、B超檢查，必要時為了明確包塊與周圍組織關系還需行頸部CT檢查，但這些檢查對原發性甲狀腺淋巴瘤特異性不高。有研究[12]表明，B超檢查常提示甲狀腺后方回聲增強是原發性甲狀腺淋巴瘤的特征性表現。對于細針穿刺吸取細胞學檢查，有學者[13]收集23例原發性甲狀腺淋巴瘤病例，其術前細針穿刺吸取細胞學檢查對該病的準確率為63%；與其相似更大樣本的研究顯示，細針穿刺吸取細胞學檢查診斷對該病的準確率也只有65% [14]。有研究[15]表明，細針穿刺吸取細胞學檢查對彌漫性大B細胞淋巴瘤的診斷準確明顯高于黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，歸咎于其兩種細胞表現的明顯差異。現階段對于原發性甲狀腺淋巴瘤的術前診斷準確度最高的依舊為細針穿刺吸取細胞學檢查，而術后最可靠的診斷為常規切片病理檢測及免疫組織化學檢測，且免疫組織化學檢測可進一步明確腫瘤的組織學類型，對于術后的綜合治療有一定指導作用[16]。
總之，原發性甲狀腺淋巴瘤術前診斷極為困難，明確診斷有賴于手術標本常規病理檢查聯合免疫組織化學標記。該4例患者術前穿刺檢查均未提示淋巴瘤，可能為包塊大未能取到病變組織。在今后細針穿刺吸取細胞學檢查懷疑淋巴瘤的患者中可否行粗針穿刺活檢及多點取材并完善免疫組織化學檢查，以提高術前診斷率，有待我們繼續研究。
2.3 治療方法
原發性甲狀腺淋巴瘤的治療方式有放化療、手術治療及靶向治療的綜合治療。目前臨床上爭論較多集中在什么情況下需要行手術治療以及采用何種手術方式，在放化療上基本達成一致。原發性甲狀腺淋巴瘤一般對放化療較敏感，外科手術治療是有限的。目前大多數學者認為只有當患者腫瘤體積較大且有明顯的壓迫癥狀時，才可手術切除以解除壓迫癥狀，以及進一步明確診斷[17]，沒有必要盲目擴大切除范圍[18]。本組患者4例均為術后得到確診，其中病例3和病例4診斷巨大包塊，有呼吸困難不適，需手術緩解癥狀。對于病例1和病例2選擇手術治療的原因均為術前及術中未能明確診斷，同時惡性可能性大，遂在行包塊切除術后加行風險更大的同側殘余腺葉切除術，術中注意保護好周圍組織，以防術后聲音嘶啞及低鈣抽搐發生。有學者[19]認為，如果不排除淋巴瘤，則應采用保全功能的手術，而不考慮行高風險的根治性手術，待術后病理診斷明確后再考慮進一步治療。也有學者的研究[3, 20]表明，黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是甲狀腺淋巴瘤中一個低度惡性的病理亞型，手術切除預后好，因此黏膜相關淋巴組織淋巴瘤應以手術治療為主并輔以放化療。Arrington等[21]分析了1936～1996年的91例甲狀腺非霍奇金淋巴瘤患者，總結出照射劑量是否超過40 Gy將顯著影響患者的預后，照射劑量超過40 Gy的5年生存率（56%）顯著高于劑量少于40 Gy的患者（26%）。而在化療方面采用比較多的是環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案，平均治療6個周期。而對于靶向治療的研究則在利妥昔單抗上，其主要運用在血液病中，在甲狀腺研究中甚少，具體作用如何還需更多研究。
總之，原發性甲狀腺淋巴瘤的治療以綜合治療為主，術前不能明確診斷而又有手術適應證者可先行手術治療，切莫盲目擴大手術范圍增加手術并發癥，術后確定其組織學分型后采用相應的放化療。
2.4 預后
國外經過32年的隨訪研究[3]表明，1 408例早期原發性甲狀腺淋巴瘤患者的中位生存期為9.3年，5年生存率為66%；但不同病理類型的預后差異很大：黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的5年無瘤生存率為96%，彌漫性大B細胞淋巴瘤為75%。患者的分期、組織學分型及采用合適的治療方式與預后都相關，為了提高原發性甲狀腺淋巴瘤的預后需要多學科間協同合作，最終提高患者生存率，改善生存質量。